Useita primaarimaligniteetti mukana perusterveydenhuolto satunnaista kolorektaalisyöpä Japanissa: esiintyvyys mahasyövän kolorektaalisyöpään potilailla voi olla suurempi kuin aiemmin kirjattu
tiivistelmä
tausta
parantaminen ennustetta peräsuolen syöpä (CRC) potilasta on lisännyt esiintymät useita primaarimaligniteetti (MPM) ohella CRC mutta vähän tiedetään niiden ominaisuuksista. Tämä tutkimus tehtiin selvittämään kliinisiä ja patologisia piirteitä MPM, etenkin lisämaksua paksusuolen sivustoja, jos potilaalla on CRC. Tool Menetelmät
Tarkastelimme 1111 potilasta, joille tehtiin toimintojen ensisijainen satunnaista CRC Saitama Medical Center, Jichi Medical University huhtikuusta 2007 ja maaliskuussa 2012. kaksi potilasta familiaalinen adenomatoottisen polypoosin, yksi perinnöllinen ei-polypoosin peräsuolen syöpä, kahdessa colitic syöpä, ja kaikki potilaat metastasiaa CRC: tä ei otettu. Vertasimme kliinis-CRC potilaiden kanssa ja ilman MPM.
Kontrollina käytimme tietokanta käännetty potilaiden mahalaukun syöpä (GC) havaitsee massaseulontaohjelmien suoritetaan Saitama prefektuurissa Japanissa 2010 ja verrannut niitä CRC potilaalla on synkronoitu GC.
tulokset
Multiple primaarimaligniteetti at extracolonic sivustoja tunnistettiin 117 1111 CRC potilasta (10,5%). Mediaani-ikä oli 68 (vaihteluväli 29-96) verrattuna 71 (50-92) (P
< 0,001). Ilmaantuvuus GC (44,4% (52 117)) oli korkein kaikista MPM. Kaikki CRC potilaat GC olivat vanhempia kuin 57 vuotta. Synkroninen GC havaittiin 26 potilaalla.
Sijaan ulos 200007 seulotaan ihmisiä, 225 ihmistä, joilla on diagnosoitu GC on Saitama prefektuurissa. Ikävakioitu ilmaantuvuus synkroninen GC CRC potilailla oli merkitsevästi suurempi (0,53%) kuin kontrolliryhmässä (0,03%) (riskisuhde, 18,8; 95%: n luottamusväli, 18,6-19,0; P
< 0,001) .
Päätelmä
Potilaat, joilla on CRC, jotka olivat yli 50-vuotiaita ensisijaisesti kehitetty GC synkronoidusti ja metachronously. Siten tässä potilasryhmässä tulee tutkia huolellisesti leikkaussalin seulonta GC.
Avainsanat
peräsuolen syöpä Mahasyöpä Useita primaarimaligniteetti Background
peräsuolen syöpä (CRC) on yleinen muoto syöpä kehittyneissä maissa, on toiseksi ja kolmas johtava syy syövän kuoleman miehillä ja naisilla, vastaavasti [1], ja siitä on tullut tärkeä kysymys Aasian maissa [2,3]. Raportit Maailman terveysjärjestön osoittavat, että esiintyvyys CRC kasvaa nopeasti Aasian maissa [2,4,5], jotka ovat kokeneet kahdesta neljään kertaa suurempi ilmaantuvuuden CRC viime vuosikymmeninä [6] . Potilaat, joilla on CRC myös usein kehittää useita primaarimaligniteetti (MPM) [7,8]. Ennuste CRC potilaille on jatkuvasti parantunut, mikä johtuu sekä lisääntynyt varhaisten CRC ja uusien kemoterapeuttisten aineiden. Paraneminen ennustetta CRC potilaille on johtanut lisääntyneeseen esiintyvyys MPM [9]. On tärkeää ymmärtää ominaisuudet MPM, jotta hallinnoida asianmukaista hoitoa ja määritellä riittävän seurannan suunnitelmia CRC potilailla. Tämä tutkimus sitoutunut tarkistamaan kliinisiä ja patologisia piirteitä MPM, erityisesti extracolonic sivustoja, CRC potilailla. Tool Menetelmät
Huhtikuun 2007 ja maaliskuussa 2012 1111 potilaista leikattiin ensisijaisesti satunnaista CRC Saitama Medical Center , Jichi Medical University. Meidän tietokanta CRC potilaita, poimimamme yksityiskohdat potilaalla oli kehittynyt vähintään yksi MPM käytettäessä extracolonic päällä samalla kun synkroninen tai metachronous CRC. Synkroninen MPM määriteltiin pahanlaatuisten kasvainten havaitaan 6 kuukauden välein ennen ja jälkeen havaita CRC [9,10].
Kaikki MPM olivat patologisesti tai sytologisesti vahvistettu syöpäsairauksia. Jokainen etäpesäke extracolonic sivustoja CRC suljettiin pois.
Kaksi potilasta tuttuja adenomatoottisen polypoosin, yksi perinnöllinen ei-polypoosin peräsuolen syöpä, ja kaksi haavainen paksusuolen tulehdus liittyy peräsuolen syövän myös ulkopuolelle. Kasvain sijainnit CRC jaettiin kahteen ryhmään: paksusuolen ja peräsuolen (osuudet alle tason oka niemeke) [11]. Tarkastelimme kliinis parametrejä, kuten ikä, sukupuoli, sijainti kasvain, erilaistumisen kasvain, vaiheen mukaan kasvain, solmu, ja etäpesäkkeiden (TNM) luokitus, Amerikan sekakomitean Cancer (kuudes painos) [12], ja esiintymistä MPM on extracolonic sivustoja.
ei tiedetä, onko esiintyvyys mahasyövän (GC) on suurempi tai CRC potilailla. Suoritimme gastroskopia CRC potilailla seulonta esiintyy nimittäin GC on korkea Japanissa [13]; jos GC löydettiin CRC potilailla ennen leikkausta, voisimme hoitaa niitä samanaikaista toimintaa. 1111 potilasta, 832 gastroskopoidun. Nämä ominaisuudet potilailla, joiden CRC kätkeminen samanaikaisesti GC verrattiin potilailla, joilla on GC joka havaittiin massa- seulontaan. Seulonta GC on laajalti levinnyt Japanissa, kansa kärsii korkea GC kuolleisuutta [14]. Vuonna 1983, kansallinen laki annettiin joka määrättiin, että jokaisen kunnan olisi toimitettava vuosittain GC seulonta asukkaiden 40-vuotiaita tai vanhempia, joko gastroskopia tai barium ateriaa. Vuonna 2010 200007 asukkaat (6,0% tavoitteesta väestöstä) osallistuivat tähän massan seulonnan Saitama prefektuurissa ja GC havaittiin 225 potilaalla (0,01%).
Tilastollinen analyysi
kliiniset ja patologiset tekijät liittyy todettu of MPM vertailtiin Mann-Whitneyn U
testi ja χ
2 testiä. Jotta ilmaantuvuus synkroninen GC potilailla, joilla on CRC verrattava, mikä mahdollistaa erot ikäjakauma sairastavien potilaiden välillä CRC ja ihmisiä, jotka tehtiin seulonta vatsan poikkeavuuksia, kuten on kuvattu, ikään odotusarvo laskettiin vertaamalla korko potilailla, joilla on synkronoitu GC kanssa potilailla, joiden GC diagnosoitiin seulonnan jälkeen. Tilastollinen merkittävyys tarkoitettu P
< 0.05.
Ristitulosuhde esitettiin 95%: n luottamusväli. SPSS version 17 (IBM, Tokio, Japani) käytettiin tilastollisiin analyyseihin.
Tässä tutkimuksessa takautuvan nimettömiksi kliiniset tiedot potilaita Saitama Medical Center, Jichi Medical University käytettiin. Tutkimus on hyväksynyt tutkimuseettiseltä komitean Jichi Medical University.
Tulokset ja pohdinta
Niistä 1111 primaarisessa CRC oli 117 potilasta (10,5%) kanssa MPM. Taulukossa 1 on esitetty kliinis suhde CRC potilailla, joilla on ilman MPM. Potilaat, joilla on CRC ja MPM olivat vanhempia kuin potilailla, joilla ei MPM (P
< 0,001). Kaikki potilaat, joilla CRC ja MPM oli 50 vuotias tai older.Table 1 vertailu kliiniset ja patologiset ominaisuudet välillä peräsuolen syövän potilaiden kanssa ja ilman useiden primaarimaligniteetti
Paksusuolisyöpä ilman useita primaarimaligniteetti
peräsuolen syöpä useita primaarimaligniteetti
Pa
(n = 994: 89,5%)
(n = 117: 10,5%)
Ikä (vuosia): b
68 (29-96)
71 (50-92) b < 0.001c
< 50
79 (100) b 0 (0 )
0,002
≥50
915 (88,7) B 117 (11,3)
Sukupuoli:
0,26
Mies
627 (88,7)
80 (11,3 ) B Nainen
367 (90,8)
37 (9,2) B kasvain sijainti:
0,345
Colon
778 (89,0)
96 (11,0) B peräsuoli
216 (91,1)
21 (8,9) B erilaistuminen:
0,678
No tai kohtalainen
981 (89,4) B 116 (10,6) B Huono
13 (92,9) B 1 (7,1)
TNM:
0,036
I
247 (87,0)
37 (13,0) B II
333 (87,6 )
47 (12,4) B III
295 (91,9)
26 (8,1) B IV
119 (94,4) B 7 (5,6)
χ
2 testi, paitsi merkitty; bmedian arvo (); cMann-Whitneyn U
testi.
Arvot suluissa ovat prosentteja ellei toisin mainita.
ei ollut tilastollisia eroja sukupuolten välillä, kasvaimen sijainti, tai erilaistumista kasvain. Varhainen CRC oli taipumus liittyy enemmän MPM kuin pitkälle CRC (P
= 0,034) (taulukko 1 ja kuvio 1). Yhdeksällä potilaalla oli kolminkertainen ensisijainen syöpäsairauksia. Kuvio 1 toistuvien primaarimaligniteetti mukaan peräsuolen syövän vaiheessa. 37 284 potilasta, joilla peräsuolen syöpä (13%), joilla on vaiheen I oli useita primaarimaligniteetti, 47 330 potilasta, joilla peräsuolen syöpä (12,4%) oli vaiheen II, 26 321 potilasta, joilla peräsuolen syöpä (8,1%) oli vaiheen III ja 7 126 potilasta, joilla peräsuolen syöpä (5,6%) oli vaiheen IV. Toistuvien primaarimaligniteetti väheni peräsuolen syövän vaiheessa. MPM, useita ensisijainen maligniteetti.
Taulukossa 2 esitetään sivustoja MPM. 18 elimiä todettu olevan MPM tässä tutkimuksessa, maligniteetit mahalaukussa olivat useimmiten liittyy CRC, sekä synkronoidusti ja metachronously, jonka jälkeen keuhko- tai rinnan cancer.Table 2 Extracolonic työmaakeskuksen useiden primaarimaligniteetti potilailla, joilla peräsuolen syöpä
Organ
Yhteensä
Prosenttiosuus
lukumäärä synkroninen multippelia primaarimaligniteetti
lukumäärä metachronous multippelia primaarimaligniteetti
Stomach
52
39.4
26
26
Lung
17
12.9
7
10
Breast
10
7.58
0
10
Kidney
8
6.06
2
6
Esophagus
7
5.3
5
2
Prostate
7
5.3
2
5
Bladder
5
3.79
1
4
Thyroid
4
3.03
0
4
Hematologic
4
3.03
1
3
Uterus
3
2.27
1
2
Liver
2
1.52
1
1
Bile duct
2
1.52
1
1
Ovary
2
1.52
0
2
Tongue
1
0.76
0
1
Laryngeal
1
0.76
1
0
Anal fistula
1
0.76
1
0
Penis
1
0.76
0
1
Skin
1
0.76
0
1
Total
128
100
49
79
Potilaat, joilla on CRC ja synkronoitu GC verrattiin GC potilailla havaittiin massa- seulonta toteutetaan Saitama prefektuurissa vuonna 2010 (taulukot 3 ja 4). Ilmaantuvuus synkroninen GC potilailla, joilla on CRC oli merkittävästi korkeampi kuin GC massaan-seulotaan ryhmä: 2,34% vs. 0,11% (taulukko 3 ja kuva 2). Ikävakioitu riskisuhde ilmaantuvuus GC massaan-seulotaan ryhmässä oli 18,8 (95%: n luottamusväli, 18,6-19; P
< 0,001) (taulukot 3 ja 4 ja kuvio 2). Kaikki potilaat, joilla CRC synkronimoottori GC oli 55-vuotias tai vanhempi. Ikäjakauma kaikista CRC potilaista oli huipussaan 70-luvulla. Kääntäen, että CRC potilaalla on synkronoitu GC muodostettu kaksi piikkiä; yksi yksilöiden heidän 60s ja yksi henkilöille, jotka olivat 80-vuotiaita tai vanhempia (kuvio 3) .table 3 vertailu kliinisiä piirteitä välillä synkroninen mahasyövän kolorektaalisyöpään potilaiden ja mahalaukun syöpä seulotaan ryhmä
peräsuolen syöpä potilaalla on synkronoitu mahalaukun syövän
mahalaukun syöpä seulotaan ryhmä
Pa
(n = 26/1111)
(n = 225/200007)
Ikä (vuosia)
69 (58-87)
71 (42-95) B 0.600b
Sukupuoli:
0,66
Male
20 (76,9) B 164 (72,9) B Nainen
6 (23,1)
61 (27,1) B ilmaantuvuus
2,34
0,11
< 0.001c
χ
2 testi, paitsi merkitty; bMann-Whitneyn U
testi; häkki korjattu.
Taulukko 4 Vertailu esiintyvyys mahasyövän välillä peräsuolen syövän potilaiden ja seulotaan potilaiden
Synchronous mahasyöpäpotilaista
Mahalaukun syöpäpotilaiden keskuudessa seulotaan ryhmä
Ristitulosuhde mahasyövän keskuudessa seulotaan ryhmä
Ikä (vuosia)
mahasyöpää
Kaikki peräsuolen syövän
mahasyöpä
kaikki seulotaan ihmiset
< 40
0
22
0
4138
Virheellinen arvo
40-44
0
28
1
12659
Virheellinen arvo
45-49
0
29
3
11515
Virheellinen arvo
50-54
0
52
3
11729
Virheellinen arvo
55-59
1
110
9
16087
16,37 (2,06, 130,48)
60-64
7
152
26
34902
64,76 (27,67, 151,57)
65-69
6
198
56
42917
23.92 (10.18, 56.17)
70-74
3
211
62
35615
8,41 (2,62, 2701)
75-79
3
152
80
20515
10,31 (3,15, 33,68) B ≥80
6
157
26
9930
15,14 (6,14, 37.31) B Kaikenikäiset
26
1111
225
200007
18,8 (18,6-19,0)
aage korjattu.
Arvot sulkeissa ovat 95%: n luottamusväli välein.
Kuvio 2 vertailu ilmaantuvuuden välillä synkronisen mahasyövän potilailla, joilla peräsuolen syöpä ja mahasyöpä kesken seulotaan potilaiden iän alaryhmiin. Näissä yli 54 vuotta, esiintyvyyden synkroninen mahasyövän potilailla, joilla on kolorektaalisyöpä oli merkittävästi korkeampi kuin mahalaukun syöpä massa seulotaan ryhmä. GC, mahasyöpä.
Kuvio 3 vertailu ikäjakaumien kaikkien potilaiden kanssa peräsuolen syöpä (yläpaneeli) ja potilailla, joilla on kolorektaalisyöpä synkronoitu mahasyövän (alapaneeli). Ikäjakauma kaikilla potilailla, joilla peräsuolen syöpä oli korkeimmillaan 70-74 vuotta ikäryhmä (211 1111 potilasta). Sen sijaan, että potilaita, joilla on kolorektaalisyöpä synkronimoottori mahasyövän muodostettu kaksi piikkiä; yksilöiden välillä 60-64 vuotta vanha (7 152 potilasta) ja joukossa 80 vuotta tai vanhempi (6 157 potilasta). CRC, peräsuolen syöpä; GC, mahasyöpä.
Tämä tutkimus osoittaa, että potilailla, joilla CRC todennäköisesti kehittyä MPM vuonna extracolonic sivustoja, joiden esiintymisestä oli 10,5% (117/1111) meidän analyyseissä. Tämä tulos on yhtenevä aikaisempien raporttien osoittavat esiintyminen MPM vuonna extracolonic sivustoja keskuudessa CRC potilaita, jotka vaihtelivat 2,4%: sta 17% [14-17]. Lisäksi meidän tiedot viittaavat siihen, että potilailla, joilla on varhaisen vaiheen CRC todennäköisemmin näytteille MPM kuin ne, joilla on pitkälle edennyt CRC; Tämä saattaa johtua siitä, että ennuste alussa CRC potilailla on suotuisa, ja siten seuranta-ajan jälkeen tulee pitempi kuin pitkälle CRC potilaille. Siksi MPM saattaa esiintyä useammin potilailla, joilla on varhaisen vaiheen CRC kuin ne, joilla on kehittynyt CRC.
Tuloksemme osoittivat, että GC oli useimmin liittyvät syöpään, jos potilaalla on CRC sekä synkronisesti ja metachronously, yhdenmukaisia aiempien raporttien [ ,,,0],9,10,15-19].
Huomaa, että lisääntynyt valvonta GC saattaa näyttää lisätä sen esiintymistä seurauksena lisääntynyt tunnistus. Potilaat, joilla on CRC näyttävät tehdään paljon enemmän testausta kuin väestössä, kuten gastroskopia ja tietokonetomografia, osuus korkea havaitsemismäärä GC potilailla, joilla on CRC [20]. Kuten olemme aiemmin mainittiin, vuotuinen GC seulonta asukkaille tehtiin paitsi gastroskopialla vaan myös barium ateriaa. Joillakin alueilla Saitama prefektuurissa, yksilöt voivat valita barium aterian ja gastroskopia- seulontaan GC. Out of 200007 seulotaan ihmiset, 56036 henkilöä (28,0%) gastroskopoidun vuonna 2010. Meidän pitäisi sopia vaikeudesta välisen vertailun esiintyvyys synkroninen GC ja että näytön tunnistettavasta GC. Lisäksi 2 52 potilasta GC oli diagnosoitu mahasyöpä ensin. Sen jälkeen kaksi potilailla diagnosoitiin CRC seulomalla kolonoskopia. Joten, tässä tutkimuksessa on joitakin valinta bias, lisäämällä esiintyvyys GC CRC. Näin ollen on vaikea määritellä tarkasti, todellinen suuruus korrelaatio CRC ja GC. On olemassa muutamia raportteja MPM CRC potilailla vertailutietoa [10,17], ja silloinkin, olemassa olevat tiedot laskettiin populaatiosta, joka sisälsi suojaamaton ihmiset; siten, se on kaukana tarkka. Sen jälkeen kun laskeminen yleisyys populaatioissa, jotka koostuvat seulottu aiheista, meidän pitäisi käyttää tätä vertailutiedot. Entistä Tässä vaiheessa käytimme tietokanta potilaiden GC joka havaittiin seulomalla toteutetaan Saitama prefektuurissa Japanissa vuonna 2010 vertailutietoja, korostamaan ominaisuutta synkroninen GC CRC. Jotkut tutkijat raportoivat, että screend ryhmät olivat todennäköisesti eroavat suojaamaton ryhmien tietyt ominaisuudet, kuten suvussa, ruokavalio tai tupakointi [21]. Vaikka emme voi kiistä tätä harhaa, suhtauduimme GC tietoja seulotaan yksityisille parempi vertailun koska väestö oli useita suojaamaton ihmiset. Näistä tuloksista esiintyvyys synkroninen GC potilailla, joilla on CRC (2,6%) havaittiin olevan erittäin korkea, mikä tarkoittaa, että potilaalla on CRC on suurentunut riski synkroninen GC. Lisäksi kaikilla potilailla, joilla CRC oli synkronoitu GC olivat yli 50-vuotiaita. Näiden tietojen perusteella, huolellinen perioperatiivinen seulonta on välttämätöntä havaitsemiseksi GC potilailla, joilla on satunnaisesti CRC jotka ovat vanhempia kuin 50 vuotta.
Lisäksi siihen toteamukseen, että yleisin paikalle metachronous MPM CRC potilailla on vatsa [22], joka on yksi yleisimmistä MPM potilailla, joilla on GC on CRC [23,24]. Nämä seikat näyttävät viittaavan siihen, että GC ja CRC samaa riskitekijät. Aiemmassa tutkimuksessa, mikrosatelliittien epävakaus [19], translokaatiota TP53 [25,26] ja ikääntyvän [22,27,28] pidettiin jaettu riskitekijöitä välillä GC ja CRC. Kannalta ikääntymisen, mediaani-ikä CRC sairastavien potilaiden MPM oli merkittävästi korkeampi kuin CRC potilailla, joilla ei MPM, joka yhtyy nämä raportit. Kiehtovan, ikäjakauma CRC potilaalla on synkronoitu GC muodostettu kaksi tunnusomaisia huippuja; ei vain ollut siellä huipussaan 80-vuotias tai vanhempi, mutta oli myös huippu ihmisille heidän 60s. Tutut adenomatoottisen polypoosin tai perinnöllinen ei-polypoosin peräsuolen syöpä on annettu perinnölliset sairaudet olla monimutkaista GC ja CRC. Me poissuljettu potilaat, joilla näitä tauteja meidän kohortin potilaista CRC tarkastamalla potilaiden familiaalinen historia. Lisäksi, perinnöllinen ei-polypoosin peräsuolen syövän, keskimääräinen ikä diagnoosin CRC on 42-+50,4vuosi [29,30]. Tutuissa adenomatoottisen polypoosin ilman kirurgisia toimenpiteitä, potilaat lähes väistämättä kehittyy CRC jonka keski-ikä oli 40 tai 50 vuotta [31]. Olemme päätellä, että nämä perinnölliset sairaudet olivat vähemmän todennäköisesti sisältyvät. Uskotaan, että on olemassa joitakin tekijöitä, jotka eivät johdu ikääntymisestä tai perinnöllinen sairaus.
18 elimiä, jotka oli MPM, keuhkon oli toiseksi liittyy usein CRC, jonka jälkeen mahan, ja sitten rintojen . Japanissa, elimen, jolla on korkein esiintyvyys MPM Japanissa on mahassa, jonka jälkeen paksusuolen ja peräsuolen, ja sitten keuhko- ja rinta- [13]. Tämä sekvenssi vastaa täsmälleen kanssa, MPM meidän kohortin potilaista, joilla on CRC.
Joitakin rajoituksia tämän tutkimuksen. Ensinnäkin, tämä tutkimus suoritettiin takautuvasti. Toiseksi, meidän tiedot eivät sisältäneet tietoja Helicobacter pylori
infektion tila. Uskotaan, että 70-80% yli 40-vuotiaita Japanissa ovat sairastuneet helikobakteeri
[32]. Helikobakteeri
infektio on tärkeä tekijä, joka on liittynyt kehittämiseen GC [33]. Ilmaantuvuus H. pylori
infektio vatsassa Euroopan maissa on pienempi kuin Japanissa [34]. Eurooppalaisessa tutkimuksessa MPM kanssa CRC, syöpä vatsassa on kaukana usein [35]. Tässä tutkimuksessa helikobakteeri
voisi edistää yleisyydestä GC kanssa CRC.
Lopuksi meidän tiedot eivät sisällä mitään tietoja atrofinen gastriitti; aikaisemmassa tutkimuksessa kävi ilmi, että atrofinen gastriitti voi olla merkittävä syy GC [36]. Näistä syistä lisätutkimuksia tarvitaan lisäarviointia.
Johtopäätökset
Mahasyöpää oli yleisin synkroninen tai metachronous MPM potilailla, joilla on CRC. Huolellinen leikkaussalin seulonta on välttämätöntä havaitsemiseksi MPM potilailla, joilla on CRC. Kuitenkin seulonta GC ei aina tarpeen satunnaista CRC potilailla alle 50 vuotta.
Lyhenteet
CRC:
peräsuolen syöpä
GC:
mahasyövän
MPM:
useita ensisijainen pahanlaatuisen
TNM:
kasvain, solmu, ja etäpesäke
julistukset
kuittaus
kirjoittajat kiittää Saitama prefektuurissa datan tarjoamiseksi seulontaan mahasyövän.
kilpailevat edut
kirjoittajat ilmoittavat, että heillä ei ole kilpailevia intressejä.
Tekijät rahoitusosuudet
TK osallistui suunnittelussa tutkimuksessa, joka tehtiin tilastollinen analyysi ja kirjoitti käsikirjoituksen. KS osallistui suunnitteluun tutkimukseen. YM, JS, ST, Yjk, HN, ja HH osallistui tietojen hankinnan. FK ja TR raskaaksi tutkimuksen ja osallistuivat sen suunnitteluun ja koordinointiin. Kaikki kirjoittajat luettu ja hyväksytty lopullinen käsikirjoitus.