Strålebehandling for tumorer i mave og gastro krydset - en gennemgang af sin rolle i multimodal therapy

Strålebehandling for tumorer i mave og gastro krydset - en gennemgang af sin rolle i multimodal terapi
Abstract
Der er bred enighed om kirurgisk resektion er rygraden i kurativ terapi af gastric- og gastroøsofageal junction carcinom. Ikke desto mindre er oplysninger om terapeutiske tilgange som supplement til kirurgi, såsom kemoterapi, strålebehandling eller radiochemotherapy diskuteret kontroversielt; især om strålebehandling ved ekstern bestråling bør anvendes som supplement til kemoterapi og kirurgi debatteres i begge enheder og varierer meget mellem regioner og centre. Tidlige skelsættende forsøg såsom Intergroup-0116 og MAGIC forsøget, skal fortolkes i sammenhæng med potentielt utilstrækkelig lymfeknude resektion. Trods mangler i begge forsøg, blev der fordele på total overlevelse efter radiochemotherapy og adjuverende kemoterapi bekræftet i populationer af D2-resektion mavecancerpatienter ved asiatiske forsøg. Nyt resultater på junktionel carcinompatienter stærkt foreslå en overlevelse fordel af neoadjuverende radiochemotherapy i kurativt resektabel patienter. En effekt af kemoterapi i den perioperative indstilling som angivet i MAGIC undersøgelse er blevet bekræftet af ACCORD07 retssag for forbindelsesepitoper carcinomer; dog begge undersøgelser af Stahl et al. og den fremragende resultat i CROSS forsøget i forhold til alle andre terapeutiske tilgange indikerer en overlegenhed neoadjuverende radiochemotherapy i forhold til perioperativ kemoterapi i forbindelsesepitoper carcinom patienter. Kirurgi alene uden neoadjuverende eller perioperativ behandling anses suboptimal i patienter med lokalt fremskreden sygdom.
I gastrisk karcinom patienter, perioperativ kemoterapi er ikke blevet sammenlignet med adjuverende radiochemotherapy i en randomiseret indstilling. Ikke desto mindre er resultaterne af den nyligt offentliggjorte ARTIST forsøg og de kinesiske data ved Zhu og kolleger, indikere en overlegenhed adjuverende radiochemotherapy sammenlignet med adjuverende kemoterapi i form af sygdomsfri overlevelse i asiatiske patienter med fremskreden gastrisk karcinom. Den igangværende kritikere forsøg formodes at give pålidelige konklusioner om, hvilke behandling bør foretrækkes i de vestlige patienter med gastrisk karcinom. Hvis strålebehandling udføres, bør anvendes moderne tilgange såsom intensitet-moduleret strålebehandling og image vejledning, da disse metoder reducerer dosis organskader i fare og give en mere homogen dækning af planlægning målområdet.
Nøgleord
Mave mavekræft gastroøsofageal krydset Strålebehandling Adjuverende behandling Neoadjuverende Radiochemotherapy Introduktion
Selvom dødeligheden i mavekræft er faldet hurtigt i det sidste århundrede, og fortsætter med at falde [1], er det stadig for 10.340 dødsfald [2] om året i USA og 8,1% af alle kræftdødsfald i Europa [3]. Worldwide, mavekræft er den fjerde og femte mest almindelige kræftform hos mænd og kvinder [4]. Mens den samlede mavekræft forekomsten er faldende, er forekomsten af ​​adenokarcinom i gastrisk Cardia og nedre spiserør stigende i de fleste udviklede vestlige befolkning [5-7]. I østlige populationer, hvor gastrisk karcinom generelt er mere almindeligt, adenocarcinomer i gastroøsofageal krydset (GEJ) er stadig sjældne [8, 9]. Det er uklart, om det skyldes et fravær af vestlige risikofaktorer, såsom fedme [10], rygning og drikkevaner [11] i Eastern patienter. Epidemiologiske studier i Japan foreslog selv, at de nævnte (vestlige) risikofaktorer ikke er relateret til forekomsten af ​​GEJ carcinoma in asiatiske patienter [8]. Skiftet af mavekræft beliggenhed mod mavemunden og GEJ, samt den histologiske tendens fra pladecellekræft (SCC) til adenocarcinom i vestlige befolkninger skaber i øjeblikket ændringer i grundlaget for terapeutiske anbefalinger.
Denne anmeldelse opsummerer de seneste data i det østlige og vestlige forsøg med gastrisk og junktionel kræftbehandling som supplement til kirurgi. Vi leverer i detaljer en sammenligning af de nyere resultater med tidlige skelsættende forsøg og diskutere tekniske metoder, når strålebehandling udføres i tillæg til kemoterapi (CT) og kirurgi
Klassifikation af GEJ karcinom -. Gastrisk, esophageal, eller som en egen enhed
om GEJ adenokarcinomer bør klassificeres som gastriske eller esophageal carcinomer eller som en egen enhed er et emne, der er blevet diskuteret i årevis [12-14]. Den af ​​Siewert et al klassificering. [13] sondres mellem tre typer GEJ carcinom, type I betragtes som adenocarcinom af den distale esophagus, infiltrere GEJ fra oven, type II er den sande carcinom i mavemunden opstår umiddelbart ved GEJ, og type III, den subcardial gastrisk karcinom, der infiltrerer GEJ nedefra. Selv om denne klassificering var baseret udelukkende på anatomiske /topografiske parametre, blev det accepteret af de fleste kirurger [15, 16]. I 7 <sup>th amerikanske fælles udvalg om kræft (AJCC) iscenesættelse manual [17, 18] GEJ kræft er nu klassificeret som kræft i spiserøret, selv inden for de første 5 cm i maven, hvis det invaderer krydset, hvilket betyder, at der ud over Siewert i, den tidligere Siewert II og endda Siewert III læsioner er nu begge klassificeret som esophageal carcinoma [17]. Denne nye klassifikation som i øjeblikket ikke er accepteret af alle forfattere [16] gør en passende fortolkning af resultater fra terapeutiske forsøg vanskelige, som GEJ carcinomer, der tidligere er klassificeret som gastrisk karcinom er nu iscenesat som esophageal carcinoma.
Tilsammen er der en løbende diskussion om klassificering af GEJ karcinomer som gastrisk eller kræft i spiserøret. De blev inkluderet i kliniske forsøg med begge kræftformer. Derfor detaljeret kendskab til respektive befolkning i hvert forsøg er nødvendigt, når resultaterne af esophageal eller mavekræft forsøg anvendes på GEJ adenocarcinom patienter.
Tvisten om lymfeknude dissektion
Med hensyn til den høje forekomst af gastrisk og den stigende forekomst af GEJ karcinom, det kommer som en overraskelse, at terapeutiske metoder er meget forskellige med hensyn til kirurgisk tilgang, især vedrørende udvidet vs. begrænset lymfeknude dissektion [19-22], og (neo-) adjuverende terapi. Dybest set, ifølge klassificeringen af ​​den japanske Gastric Cancer Association (JGCA), er de fleste perigastric lymfeknuder defineret som gruppe 1, mens de fjerne perigastric noder, noder langs den fælles hepatisk arterie, milt arterie, cøliaki akse og ordentlig hepatisk arterie er defineret som gruppe 2 [23]. I diskussionen om lymfeknude resektion, de fleste kirurger i den vestlige verden gik ind for en begrænset en bloc resektion af gruppe 1 knuder med maven (D1) på grund af øget perioperativ mortalitet associeret med yderligere resektion af gruppe 2 knuder (D2) [19, 21].
i modsætning til forsøg i Vesten, i østlige forsøg udvidet resektion (D2) tilgange til gastrisk karcinom blev anvendt med gode resultater siden 1960'erne [23]. Aktuelle data fra vestlige befolkninger indikerer en spirende enighed om, at D2 resektion med sparsomt af bugspytkirtel og milt (også kaldet D1 +) ikke er forbundet med øget perioperativ mortalitet [20, 22]. Selv om en nylig opdatering af den hollandske D1D2 retssagen [20] viste en signifikant nedsat gastrisk kræft-relaterede dødelighed i D2-gruppen i forhold til D1, er det fortsat skal bevises, om D2 /D1 + vs. D1 resektion i vestlige befolkninger øger generelt overlevelse (OS) [24].
Når det kommer til lymphadenectomy i esophageal carcinomer i nederste tredjedel og i GEJ adenokarcinomer, to-field lymphadenectomy med dissektion af lymfeknuder i den nederste halvdel af brystet og i øvre abdominal rum er blevet bredt accepteret som et kompromis mellem fordelene ved udvidet kirurgi og postoperativ morbiditet [25].
i gastric- og GEJ karcinom derfor den bedste kirurgiske tilgang stadig diskuteres, især med hensyn til udvidelse af lymfeknude dissektion. Skønt kirurgiske teknikker er blevet forbedret betydeligt i de seneste år, er der stadig en høj grad af svigt i lokal kontrol [26] samt en høj grad af fjernmetastaser, understreger vigtigheden af ​​systemiske og lokale terapeutiske tilgange i tillæg til kirurgi. Hotel (neo) adjuverende tilgange vs kirurgi alene - første beviser på GEJ- og gastrisk karcinom patienternes
Diskussioner om terapeutiske tilgange som supplement til kirurgi i gastrisk og GEJ carcinom patienter er dukket siden den første retssag i et randomiseret indstilling , US Intergroup studie (INT) -0116 [27] viste en signifikant forbedring i OS og sygdomsfri overlevelse (DFS) i patienter med fremskreden gastrisk og forbindelsesepitop (20%) kræft med adjuvans radiochemotherapy (CRT) vs. kirurgi alene. Denne undersøgelse blev stærkt kritiseret på grund af den høje D0 dissektioner (se tabel 1 for detaljer); blev imidlertid fordele på OS af den eksperimentelle del af behandlingsprotokollen INT-0116 snart bekræftet i en ikke-randomiseret forsøg på en population af D2-resekteret Eastern patienter af Kim et al. [28], og udvides til andre CRT protokoller ved yderligere randomiserede forsøg som beskrevet nedenfor. For nylig, en opdatering af INT-0116 forsøg viste, at resultaterne forblev stabil på længere sigt [29]. Forfatterne desuden givet oplysninger om risikoen for sekundær malignitet i behandlingen arm. Selvom de observeret en højere incidens af sekundære tumorer i CRT arm, Smalley et al. overveje dette fordrejes af: 1. forbedret overlevelse i CRT arm, og: 2. fuldstændighed rapportering anden primærvalg i behandlingen arm. Derfor synes det rimeligt at konkludere, at fordelene ved CRT opvejes risikoen for sekundære maligniteter i denne indstilling [29, 30] .table 1 Patient egenskaber, bivirkninger og overlevelse i forskellige gastrisk forsøg kræft
Clinical Trial

INT-0116
MAGIC
ACTS-GC
CLASSIC
ARTIST
Zhu 2012
Antal patienter
556
503
1059
1035
458
380
Tumor placering
mave: 80% GEJ: 20%
mave: 74%; esophagus: 14,5%; GEJ: 11,5% mave
100%
97,7% maven; 2,3% GEJ
100% mave
80,5% maven; 19,5% GEJ
Behandling i CT /CRT arm
Resektion (D2: 10%), adjuverende FU /FA med 45 /1.8Gy *
Perioperative 6 serier af FU /epirubicin /cisplatin; D2 resektion i 42,5% †
D2 (94,7%) eller D3 (5,3%) kirurgi; adjuverende S-1
D2 kirurgi; Adjuverende capecitabin og oxaliplatin
D2 resektion, adjuvanten XP, 45 /1.8Gy /capecitabin; 2 cykler XP§
D2 resektion; 1 cyklus adjuvans FU /FA; 45 /1.8Gy IMRT /FU /FA; efterfulgt af 2 cykler FU /FA
Behandling i kontrol arm ‡
Resektion alene (D2: 10%) *
D2 resektion i 40,4% af tilfældene †
D2 (93,8%) eller D3 (6 %) resektion (D1 i 0,2%)
D2 kirurgi
D2 kirurgi; adjuverende XP
D2 resektion; adjuverende FU /FA alene
AJCC /UICC stadium (eller TNM) i CT /CRT arm
T1-2: 31%; T3-4: 69%; N0: 16%; N +: 84% ‡‡
T1-2: 51,7%; T3-4: 48,3%; N0: 31,1%; N +: 68,9% ‡‡
II: 44,6%; IIIA: 38,2%; IIIB: 17,0%; IV: 0,2%
IB: < 1%; II: 49%; IIIA: 37%; IIIB: 14%; IV: 0%
IB: 21,3%; II: 36,5%; IIIA: 23%; IIIB: 7,8% IV: 11,3%
IB: 10,8%; II: 19,4%; III: 55,4%; IV: 14,5%
AJCC /UICC stadium (eller TNM) i kontrol ‡ arm
T1-2: 31%; T3-4: 68%; N0: 14%; N +: 85% ‡‡
T1-2: 36,8%; T3-4: 63,2%; N0: 26,9%; N +: 73,1% ‡‡
II: 44,9%; IIIA: 39,1%; IIIB: 16,0%; IV: 0%
I: 0%; II: 51%; IIIA 36%; IIIB 13%; IV: < 1%
IB: 21,9%; II: 37,7%; IIIA: 21,1%; IIIB: 7,5%; IV: 11,8%
IB: 9,1%; II: 18,2%; III: 58,2%; IV: 14,5%
OS i CT /CRT arm #
3-yr: 50% (p = 0,005) 5-års: ~ 42%
3-yr: ~ 42% 5-års: 36,3 % (p = 0,008)
3-yr: 80,1% (p = 0,003) 5-års: 71,7%
3-yr: 83% (p = 0,0493)
Uspecificeret
5-års : 48,4% (p = 0,122) 3-yr: ~ 62%
OS i kontrol ‡ arm #
3-yr: 41% (p = 0,005)
3-yr: ~ 31% 5- yr: 23,0% (p = 0,008)
3-års: 70.1% (p = 0,003) 5-års: 61,1%
3-yr: 78% (p = 0,0493)
Uspecificeret
5-yr: 41,8% (p = 0,122) 3-yr: ~ 53%
DFS i CT /CRT arm #
3-yr: 48% (p < 0,001) 5-yr: ~ 40%
3-yr: ~ 40% (p < 0,001)
3-yr: 72,2% (p < 0,001) 5-års: 65,4%
3-yr: 74% (p < 0,0001)
3-års: 78,2% (p = 0,0862) §§
3-yr: ~ 59% 5-års: 45,2% (p = 0,029)
DFS i kontrol ‡ arm #
3-yr : 31% (p < 0,001)
3-yr: ~ 24% (p < 0,001)
3-yr: 59,6% (p < 0,001) 5-års: 53,1%
3-yr: 59% (p < 0,0001)
3-års: 74,2% (p = 0,0862) §§
3-yr: ~ 47% 5-års: 35,8% (p = 0,029) Turklasse 3- 4 hæmatologiske begivenheder i CRT /CT arm
hæmatologiske begivenheder: 54%; mest almindelige: leukopeni; Ingen yderligere detaljer er angivet
Leukopeni: 11,5% Neutropeni: 27,8% Lymfopeni: 19,9% trombopeni: 3%
Leukopeni: 1,2% Neutropeni og Lymfopeni uspecificeret trombopeni: 0,2%
Leukopeni: uspecificeret Neutropeni: 22% Lymfopeni: uspecificeret trombopeni: 8%
Leukopeni: uspecificeret Neutropeni: 48,5% Lymfopeni: uspecificeret trombopeni: 0,9%
Leukopeni: 7,5% Neutropeni og Lymfopeni uspecificeret trombopeni: 0% Turklasse 3-4 hæmatologiske begivenheder i kontrol ‡ arm
uspecificeret
uspecificeret
Leukopeni: 0,4% trombopeni: 0,4%
Leukopeni: uspecificeret Neutropeni: < 1% trombopeni: 0%
Leukopeni: uspecificeret Neutropeni: 40,7% trombopeni: 0%
Leukopeni: 7,3% Neutropeni: uspecificeret trombopeni: 0%
mest almindelige klasse 3-4 ikke-hæmatologiske begivenheder i CRT /CT arm
Gastrointestinal: 33% Influenza-lignende: 9% Infektion: 6%
Kvalme: 12,3% Opkastning: 10,1% Stomatitis: 4,3%
Anoreksi: 6% Kvalme: 3,7% Diarré: 3,1%
Kvalme: 8% Opkastning: 7% Nedsat appetit: 5%
Kvalme: 12,3 % Opkastning: 3,1% Hand-foot syndrom: 3,1%
Kvalme: 2,7% Opkastning: 1,6% Diarré: 1,6%
mest almindelige klasse 3-4 ikke-hæmatologiske begivenheder i kontrol ‡ arm
Uspecificeret
Uspecificeret
Anoreksi: 2,1% Opkastning: 1,9% Kvalme: 1,1%
Hver enkelt begivenhed < 1%
Kvalme: 12,4% Opkastning: 3,5% Hand-foot syndrom: 2,2%
Ingen klasse 3-4 ikke-hæmatologiske toksiciteter i CT gruppe
* D2 resektion i 10% af patienterne, D1 i 36%, og D0 i 54% af patienterne; helbredende resektion var kriteriet integration; strålebehandling var konventionel 2d terapi
† Patienter, der ikke modtog D2 resektion var D1, D0 eller ikke-kurativt resekteres.; R0 resektion blev opnået i 69,3% af patienterne i CT arm og i 66,4% i kirurgi kun arm
§ XP: capecitabin og cisplatin;. i CRT-gruppen, blev 2 cykler XP administreres, efterfulgt af CRT:. 45Gy i 1.8Gy fraktioner, samtidig capecitabin, efterfulgt af yderligere 2 cyklusser af XP
§§ I en undergruppe analyse af 396 N + patienter, var der en signifikant forlængelse i DFS i adjuverende CRT armen sammenlignet med adjuverende CT arm: 3-års DFS 77.5% vs. 72,3%; . P = 0,0365
‡ I INT-0116, MAGIC, ACTS-GC, og CLASSIC kontrol arm var kirurgi kun; i ARTIST forsøg og Zhu 2012 forsøg blev adjuverende CT uden strålebehandling betragtes som kontrol arm og adjuverende CRT som CT /CRT arm
‡‡ patientpopulationer mellem INT-0116 og MAGIC skal sammenlignes på kun kontrolgrupper.; behandlingsgruppen i MAGIC refererer til patienter, der fik CT før operation og derfor iscenesat ned.
#Survival data er markeret med "~" er skøn fra de offentliggjorte overlevelseskurver.
patientkarakteristika, outcome og bivirkninger i forskellige mavekræft forsøg samlet. I MAGIC forsøg blev randomisering udført inden operationen; patienter i de andre forsøg blev randomiseret efter kurativ kirurgi var blevet udført. Metoden til randomisering efter operation i INT-0116 forsøg og den lave helbredende resektioner i MAGIC forsøget fordrejer nogen direkte sammenligning af resultater mellem disse skelsættende forsøg. Den ARTIST forsøg og den kinesiske retssag af Zhu et al. sammenligne CT at CRT i en adjuvans opsætning af gastrisk kræftpatienter. I kunstnerens forsøg blev en forbedret DFS af CRT i forhold til CT påvist i trend i hele befolkningen; denne observation var signifikant i undergruppen af ​​N + patienter. Zhu et al. rapporteret i en kinesisk befolkning en væsentligt forbedret DFS (ved CRT vs. CT) hos alle patienter, denne uoverensstemmelse sandsynligvis være på grund af de mere avancerede patienter i den kinesiske retssag. En direkte sammenligning i form af AJCC etape mellem ARTIST og retssagen ved Zhu et al. Det er ikke muligt som i ARTIST forsøg blev patienterne iscenesat i henhold til den 6. AJCC iscenesættelse system Zhu og kolleger rapporterede patient klassificering i henhold til det 7. AJCC iscenesættelse system.
I modsætning til INT-0116 undersøgelse, tre randomiserede forsøg på vestlige patienter randomiserede til adjuverende CT med forskellige terapeutiske regimer (men uden stråling) vs. kirurgi alene undladt at øge overlevelsen i mavekræft [31-33]. På trods af de skuffende resultater på adjuverende CT, Cunningham et al. demonstrerede overlegenhed perioperative CT vs. kirurgi alene. Forfatterne indskrevet en blandet population af gastrisk (74%), GEJ (15%) og esophageal (11%) kræftpatienter i Medical Research Council Adjuverende Gastric Cancer infusion kemoterapi (MAGIC) undersøgelse [34].
Patienterne blev randomiseret til kirurgi alene vs. perioperativ CT med ECF, en kombination af fluoruracil (FU), cisplatin og epirubicin, indgives som beskrevet i Tabel 1. Den MAGIC forsøget var den første til overbevisende en overlevelse ved hjælp CT i de vestlige gastrisk karcinom patienter. Ikke desto mindre er det blevet kritiseret for samme grunde som INT-0116 retssag: de fleste af patienterne fik potentielt utilstrækkelig lymphadenectomy (se tabel 1). Derfor nogle forfattere hævdede, at CRT eller perioperativ CT kun kompenseret for utilstrækkelig kirurgi [35]. Desuden har mange forfattere kritiseret MAGIC retssag for den fortsatte eksistens af metodiske bias relateret til dårlig iscenesættelse nøjagtighed [36], heterogenitet af tumorer inkluderet, samt den manglende kvalitetskontrol i de kirurgiske tilgange [35, 37]. Baseret på resultaterne af MAGIC undersøgelse er perioperative CT blevet udbredt og medtaget i retningslinjerne [38] i Europa, mens CRT som udføres i INT-0116 retssag repræsenterer terapi standard i de fleste centre i USA [39].
En detaljeret sammenligning af INT-0116 undersøgelsen og MAGIC forsøget findes i Tabel 1; denne sammenligning viser, at OS i INT-0116 var omkring 42% efter fem år i CRT armen, mens 36,3% af patienterne var i live efter tre år i MAGIC undersøgelsen. Overlevelsen fordel af INT-0116 vs. MAGIC var sammenhængende i form af DFS, og var på trods af, at: 1. patienter havde mere avancerede karcinomer i INT-0116 forsøg (se tabel 1), og: 2. patienter i MAGIC retssagen modtaget D2 resektion i > 40% af tilfældene vs. 10% i INT-0116. På den anden side, ved studium design, patienter inkluderet i INT-0116 forsøg havde allerede gennemgået helbredende resektion ved randomisering. Patienterne i MAGIC forsøget blev randomiseret, før en behandling. Cunningham et al. rapporterede, at kirurgi "betragtes kurativ af kirurgen" blev udført i 69,3% af patienterne i CT armen, og 66,4% i kontrol arm [34]. Til vores bedste viden, har den nøjagtige sats af R0, R1 og R2 resektioner aldrig blevet rapporteret af forfatterne, ikke desto mindre en sats på 69,3% blev anerkendt af nogle forfattere som R0 resektion sats i MAGIC forsøg [29, 40, 41]. Ifølge en erklæring taget fra personlig kommunikation publiceret af Smalley et al. i deres opdatering på INT-0116 retssag, D. Cunningham erklærede, at R1 resektion var særlig almindelig i GEJ karcinomer [29].
Forskellene i studiedesign mellem begge forsøg skal fremhæves, da de hæmmer enhver rimelig sammenligning og forklare værre OS i kontrolgruppen af ​​MAGIC forsøg (sammenlignet med INT-0116) på trods af den højere D2 resektioner udføres i studiepopulationen.
Derfor er en direkte sammenligning mellem MAGIC og INT-0116 er ikke mulig. Dette forklarer de mange forskellige fortolkninger i litteraturen og de forskellige terapeutiske metoder efter offentliggørelsen af ​​MAGIC retssag i USA og i Europa.
Bekræftelse af overlevelse fordele ved adjuverende CT vs. kirurgi alene i D2-dissekerede mavecancerpatienter
Mens overlegenhed CRT /CT vs. kirurgi alene i de vestlige forsøg kan skyldes utilstrækkelig kirurgi, det er bestemt ikke tilfældet i undersøgelser af østlige populationer. Som allerede nævnt, Kim et al. [28] bekræftede overlevelsesfordel af adjuvans CRT i en ikke-randomiseret population af D2-dissekerede patienter.
Desuden fordelen af ​​adjuvans terapeutiske regimener vs. kirurgi alene blev bekræftet ved Eastern randomiserede forsøg. Først Sakuramoto og medarbejdere rapporterede om S-1 (TS-1), en oralt aktiv kombination af tegafur, gimeracil og oteracil. Forfatterne rapporteret i adjuverende kemoterapi Trial of TS-1 for mavekræft (ACTS-GC) på 1059 randomiseret patienter med gastrisk karcinom, som gennemgik D2 kirurgi med eller uden adjuvans S-1 [42]. I overensstemmelse med de andre forsøg fandt de en betydelig stigning i OS og DFS [43] (se tabel 1 for detaljer). Nakajima et al. rapporteret på 190 trin gastrisk karcinom patienter tidligt (T2N1-2) randomiseret til adjuverende uracil-tegafur eller kirurgi alene [44]. Alle patienter fik udvidet lymfeknude resektion og både OS og DFS var signifikant bedre i CT-gruppen (HR 0,46, 13% forskel i overlevelse ved 4 år).
De seneste østlige resultater blev leveret af capecitabin og oxaliplatin adjuverende studie i mavekræft (CLASSIC), blev 1035 patienter i Sydkorea, Kina og Taiwan randomiseret til adjuverende CT vs. kirurgi kun [45]. Forskellen i 3-års OS var mindre i forhold til andre undersøgelser (83% vs. 78%, p = 0,0493), ikke desto mindre var der en signifikant og betydelig forskel i DFS; oplysninger findes i Tabel 1
Terapeutiske tilgange i GEJ carcinom patienter -. ændringer i behandlingen tilgange i de seneste år
I de sidste år, blev der terapeutiske tilgange til GEJ carcinompatienter hovedsageligt baseret på resultater afledt af INT-0116 [ ,,,0],27] og MAGIC [34] retssag. Standard for pleje i USA var hovedsageligt adjuverende CRT, som beskrevet i den tværpolitiske gruppe-protokollen, mens de europæiske onkologer og kirurger foretrak perioperative CT som beskrevet i MAGIC-protokollen [46]. I betragtning af de mangler både, den lave andel af GEJ carcinoma patienter inkluderet, og den aktuelle diskussion om en tættere relation GEJ til esophageal carcinoma [17], er det nu tid til at genoverveje terapeutiske strategier for GEJ tumorer. Dette gælder i endnu højere som beviser for, at adjuvans-terapeutiske strategier (CT og CRT) i esophageal carcinoma patienter har ført til skuffende resultater [47-50].
I modsætning til resultaterne i gastrisk karcinom, neoadjuverende regimer synes at overgå adjuvans-strategier i esophageal carcinoma patienter [51]. For nylig blev flere beviser for neoadjuverende behandlinger leveres af OEO2 retssagen [52], som viste en signifikant overlevelse (5-års OS 23% vs. 17,1%; p = 0,003) med neoadjuverende CT og kirurgi vs. kirurgi alene, ikke desto mindre en lignende forsøg i USA (RTOG forsøg 8911, US tværpolitiske-113) kunne ikke påvise en overlevelse fordel [53].
trods for disse modstridende resultater i enkelte forsøg, metaanalyser [51, 54, 55] klart angive overlevelse fordele af neoadjuverende CRT og CT regimer sammenlignet med kirurgi alene i lokalt fremskreden esophageal og GEJ karcinom. Ved fortolkning af disse resultater, må det antages, at de nævnte analyser omfatter et flertal af esophageal SCC [47-51, 54, 55], derfor er der stadig en løbende diskussion, som resulterer og terapeutiske metoder kan ekstrapoleres på GEJ adenocarcinom [41] . En afprøvning rapporteret af Walsh et al. i 1996 stærkt foreslået en overlegenhed neoadjuverende CRT og kirurgi vs. kirurgi alene hos patienter med (kun) adenocarcinom i GEJ, spiserøret eller Cardia. Forfatterne randomiseret 113 patienter med adenocarcinom i GEJ, spiserøret, eller Cardia til neoadjuverende CRT (40Gy + FU + cisplatin) og kirurgi vs. kirurgi alene [56]. Multimodal terapi resulterede i signifikant forbedret OS vs. kirurgi alene (median overlevelse i CRT og kirurgi arm var 16 måneder, sammenlignet med 11 måneder i operationen kun arm; p = 0,01)
I det væsentlige, terapeutiske tilgange GEJ carcinom. patienter har for nylig været domineret af protokollerne for de to skelsættende forsøg (INT-0116 og MAGIC). Selv om der var beviser til fordel for neoadjuverende regimer, der ligner esophageal terapeutiske strategier, blev patienter med GEJ adenocarcinom behandlet enten perioperativt eller med et adjuvans tilgang. Det grundlæggende spørgsmål, hvis strålebehandling som supplement til kirurgi og kemoterapi bør anvendes i GEJ- og mavekræft terapi har derfor igen blevet rejst af de seneste resultater.
Seneste resultater og nye beviser tyder en fordel for strålebehandling i tillæg til neoadjuverende , adjuvans eller perioperativ kemoterapi i GEJ patienter
Som nævnt ovenfor, viste meta-analyser neoadjuvansterapi at forbedre OS sammenlignet med kirurgi alene for esophageal cancer, herunder GEJ. En fordel for neoadjuverende CRT vs CT alene er blevet foreslået, men var ikke klart påvist [51].
I diskussionen om CRT vs CT som neoadjuverende terapi, har beviser til fordel for CRT opstået i løbet af de seneste år. Et fase III studie udført af Stahl et al. der sammenlignet i alt 126 patienter, der fik enten neoadjuverende CT efterfulgt af kirurgi eller neoadjuverende CRT efterfulgt af kirurgi [57]. Selv om undersøgelsen blev lukket tidligt og forskelle var ikke statistisk signifikant, viste resultaterne en statistisk tendens til en overlevelse fordel for CRT i forhold til CT i GEJ adenocarcinom (3-års OS 27,7% vs. 47,4%, for detaljer se Tabel2). En anden nylig offentliggjort undersøgelse er den ACCORD07 fase III forsøg [58]; forfatterne rapporteret på en signifikant forbedret overlevelse ved CT uden bestråling i forhold til kirurgi alene, blev deres regime er forbundet med markant generel toksicitet (se tabel 3 til sammenligning) deres overlevelse satser også være værre end rapporteret af andre for nylig rapporteret CRT forsøg i sammenlignelige populationer ( se Table2). Stærke beviser til fordel for neoadjuverende CRT blev leveret af van Hagen og kolleger. Forfatterne nylig rapporteret om 368 patienter med spiserøret og junktionel karcinom i CROSS forsøg [59]. Patienter med T1N + eller T2-T3N0-1 tumorer blev inkluderet, flertallet præsentere med adenocarcinom af den distale eller forbindelsesepitop spiserøret. Patienterne blev randomiseret til CRT efterfulgt af kirurgi, og til kirurgi alene. CRT bestod af carboplatin og paclitaxel samt en total strålingsdosis på 41.4Gy givet i 23 fraktioner 1.8Gy hver. Planlægningen målvolumenet (PTV) omfattede den primære tumor med radiale marginer på 1,5 cm og proximale og distale marginer 4 cm. Derudover blev eventuelle forstørrede lymfeknuder inkluderet. Hvis tumor forlænget ind i maven, blev en distal margen på 3 cm valgt; yderligere detaljer er sammenfattet i Tabel2. Patienterne blev opereret efter CRT så hurtigt som muligt (median tid: 6,6 uger), og patienterne i kirurgi gruppe blev behandlet så hurtigt som muligt efter randomisering. Interessant, forfatterne fandt ingen signifikant forskel i kirurgiske komplikationer eller postoperative mortalitet mellem CRT og kirurgi eneste grupper. Kirurger opnået signifikant flere R0 resektioner i CRT-gruppen sammenlignet med kirurgi alene gruppen (92% vs. 69%, p < 0,001). Efter afslutningen af ​​en median follow-up tid på 45,4 måneder for overlevende patienter, en intention to treat analyse viste en median OS på 49,4 måneder i CRT armen vs. 24,0 måneder i operationen eneste gruppe (for detaljer se Tabel2). Disse resultater er markant bedre end dem, der opnås ved andre behandlingsmetoder. Forfatterne rapporterede, at overlevelsen forskel var signifikant for alle histologiske undergrupper og fordelen ved CRT var ensartet blandt undergrupperne uden nogen signifikant interaktion identificeret. Toksicitet af CRT var meget lav i forhold til hæmatologiske og ikke-hæmatologiske bivirkninger (se tabel 3 for detaljer) .table 2 Patient karakteristika og overlevelse i GEJ carcinoma forsøg
Clinical Trial
ACCORD07</sup>