Frekvens av CDH1 nedärvda mutationer i magcancer kommer från hög- och lågriskområden: metanalysis och systematisk genomgång av litteraturen

Frekvens av CDH1
nedärvda mutationer i magcancer kommer från hög- och lågriskområden: metanalysis och systematisk genomgång av litteraturen Bild Sammanfattning
Bakgrund
Frekvensen av E-cadherin nedärvda mutationer i länder med olika incidens för magcancer har inte väletablerade. Målet med denna studie var att utvärdera den globala frekvensen av CDH1
nedärvda mutationer i magcancer kommer från låg- och högriskområden.
Metoder
engelska artiklar med MEDLINE tillgång (1998-2011). Söktermer ingår CDH1
, E-cadherin, nedärvda mutation, magcancer, ärftlig, familjär och diffus histotype
studien ingick alla E-cadherin nedärvda mutationer som identifierats i gastric cancerpatienter. somatiska mutationer och nedärvda mutationer som rapporterats i andra tumörer exkluderades.
metod för denna studie var planerad i enlighet med den "PRISMA uttalande för rapportering systematiska översikter och metaanalyser". Länder klassificerades som låg- eller medel /högriskområden för magcancer förekomst. . Statistisk analys utfördes för att korrelera CDH1
mutationsfrekvensen med magcancer infalls områden
Resultat
Totalt 122 E-cadherin nedärvda mutationer har identifierats; majoriteten (87,5%) inträffade i magcancer kommer från lågriskområden. I högriskområden, identifierade vi 16 mutationer i vilken missense mutationer dominerande. (68,8%). Vi kontrollerade ett signifikant samband mellan mutationsfrekvensen och gastric cancerrisken område (s Hotel < 0,001: övergripande identifierade mutationer i låg- kontra mitten /högriskområden) katalog slutsatser
E-cadherin. genetiska filmvisningar utförs i lågriskområden magcancer identifierat en högre frekvens av CDH1
nedärvda mutationer. Dessa data kan öppna nya metoder i mag förebyggande cancertestet; innan den föreslår en proband kandidat för CDH1
genetisk screening, geografisk variation, vid sidan av familjehistoria bör övervägas.
Nyckelord
Magcancer E-cadherin könsceller mutation Riskområde Bakgrund
CDH1
nedärvda mutationer är förknippade med utvecklingen av den autosomala cancersyndrom nämligen Ärftlig Diffus Gastric cancer (HDGC) [1, 2]; cirka 25-30% av familjer som uppfyller de kliniska kriterierna för HDGC fastställts av Internationella Gastric Cancer Linkage Consortium (IGCLC) har konstitutionella förändringar av CDH1
genen [3]. CDH1
nedärvda mutationer kan också identifieras i sporadisk tidig debut GC (EOGC) i mindre än 4% av patienterna 35 år vid tidpunkten för diagnos, yttrar sig som de novo
mutationer [4].
olika mönster av CDH1
nedärvda mutationer har beskrivits som att trunkera, deletion, insertion, splitsställe, icke känsla, tystnad, och till sist, missense förändringar [5] .; för CDH1
icke-missense mutationer är penetrans hög hastighet, med en uppskattad risk för > 80% [3]. I missense-mutation bärare, är det uppskattade cancer risk okänd. CDH1
missense mutationer ganska ofta upptäcks i HDGC och i EOGC, och de kan klassificeras som neutrala eller patogena varianter [6].
Världsomspännande förekomsten av magsäckscancer är mycket heterogen och orsakerna till dessa skillnader är fortfarande oklar; Det har rapporterats att GC presenterar olika egenskaper överväger tumörer som kommer från låg- och högriskområde [7]. I GC patienter som kommer från högriskområden miljöfaktorer, som särskilda livsmedel är mer sannolikt i samband med mag cancer [8, 9], där genetiska faktorer, som CDH1
eller TP53
nedärvda mutationer, är mycket sällan identifierats [10-15]. För att bedöma CDH1
könsceller mutationsfrekvensen i låg- och högriskområden för GC, vi granskat alla E-cadherin konstitutionella förändringar som identifierats från 1998 till dags dato, med tanke på den världsomfattande geografisk spridning. Vi fokuserade på låg- och högriskområden av magcancer i synnerhet.
Metoder
Studera noggrannhet och förhållningssätt
riktigheten i denna systematisk genomgång och meta-analys bedömdes med hjälp av checklista med punkter i enlighet med . "preferred Reporting Produkter till systematiska översikter och metaanalyser (PRISMA) uttalande" [16] sälja Framför allt vi planerat detta systematisk genomgång och meta-analys på följande sätt: a) Identifiering: att bedöma CDH1
nedärvda mutationsfrekvens i olika riskområden för GC; b) Screening: att söka alla identifierade CDH1
nedärvda mutationer, liksom hos patienter med DGC som i asymptomatiska bärare; c) Behörighet: att omfatta alla uppgifter som rapporterats i en tillgänglig källa bank (National Library of Medicines MEDLINE databas); d) Ingår: att analysera de erhållna resultaten med statistisk analys (Figur 1). Figur 1 Flödesschema studie val och information genom olika faser av systematisk genomgång och meta-analys. (Diagrammet strukturerades i enlighet med den Digestive Disease Week, United European Gastroenterology Week och med PRISMA uttalande) katalog studiepopulationen
I denna studie ansåg vi alla länder där en oberoende CDH1
genetisk screening har varit . utförs siktar på könsceller mutation Ökning
Vi delas världen områden i två grupper: låg (grupp A) och mellan hög förekomst (grupp B) områden, med tanke på GC incidensdata som rapporterats av Ferlay J. och medarbetare [17 ]. Bland grupp A, identifierade vi dessa länder: USA, Spanien, Frankrike, Irland, Kanada, Storbritannien, Nya Zeeland, Tyskland, Finland, Pakistan, Sverige, Nederländerna, Österrike och Iran. Denna grupp ingår också en del fall definieras endast som "europeiska" och utan specifik anor. Vi uteslutas att denna del är kommer från det europeiska området med medel hög GC risk (som norra Portugal, mellersta Italien och Östeuropa). Grupp B omfattar följande områden:. Italien (Toscana), Portugal (North), Japan, Kina, Sydkorea, Sydamerika, Litauen och Polen
CDH1 nedärvda mutation sök- och valda artiklar
Vi reviderade alla CDH1
nedärvda mutationer som rapporterats i Medline från mars 1998 till november 2010, genom analys av original rapporter och granskningar av litteraturen redigeras i det engelska språket. Dessutom ingår vi också data från två internationella seminarier i IGCLC (1999 och 2010) [2, 3]. När tillräckligt, vi också vara information som erhållits från abstrakt på engelska med huvudtexten redigeras på andra språk; totalt 156 papper valdes ut för denna studie. Den rapporterade CDH1
konstitutionella förändringar definieras som trunkera, deletion, insertion, splitsställe, icke-känsla, och missense-mutationer (tabell 1); vi grupperat dessa mutationer som icke-missense
(trunkera, deletion, insertion, splitsstället och icke sens) eller missense
mutationer. Denna studie utesluts alla CDH1
somatiska mutationer som identifierats i gastrisk carcinom, och de nedärvda förändringar funna i primära lobulär bröstkarcinom liksom i mucinous koloncancer. Vi ansåg också mutationer nämligen i översiktsartiklar som "opublicerade resultat" [5, 18] .table en CDH1
nedärvda mutationer upptäckts hittills
Referens
vid CDH1
mutation
Exon /intron
mutation typ
Ancestry
[19]
5'UTR ( -117) G > En
Promotor
5'UTR substitution
USA (1) Review [19]
5'UTR (-71) C > G
Promotor
5'UTR substitution
USA (1) Review [4]
-63 C > En
Promotor
5'UTR substitution
Italien (1) Review [20]
Del 5'UTR-ex en
Promotor
Strykning
Spanien (1)
[20]
del ex 1-2
Exon 1-2
Deletion
Irland (1), Kanada (1) Litauen (1) Review [5]
2 T > C
Exon 1
missense
Okänd (1) Review [21]
3 G > C
Exon 1
Nonsense
Kanada (1) Review [19]
41delT
Exon 1
Strykning
USA (1) Review [22]
45insT
Exon 1
Insättning
Storbritannien (1) Review [5]
46insTGC
Exon 1
Insättning
Unknow (1) Review [19 ]
48 + 5 G > C
Intron 1
Splice Site
USA (1) Review [19]
48 + 15 C > G
Intron 1
Splice Site
USA (1) Review [18, 23, 24]
49-2A > G
Intron 1
Splice Site
Europa (1), Storbritannien (1), Irland (1) Review [25]
53delC
Exon 2
Deletion
Europa (1) Review [23]
59 G > En
Exon 2 Review Non känsla
Storbritannien (1) Review [26]
70 G > T
Exon 2 Review icke känsla
USA (1) Review [27]
185 G > T
Exon 3
missense
Japan (1) Review [28]
187 C > T
Exon 3
Non känsla
USA (1) Review [1]
190 C > T
Exon 3
Non känsla
Nya Zeeland (1) Review [29]
283 C > T
Exon 3
Non känsla
Frankrike (1) Review [18]
353 C > G
Exon 3
missense
Europa (1) Review [30]
372delC
Exon 3
radering
Tyskland (1) Review [31]
377delC
Exon 3
radering
Unknow (1) Review [32]
382delC
Exon 3
radering
Europa (1) Review [19 ]
388 + 26 C > T
Intron 3
Splice Site
USA (1) Review [31]
515 C > G
Exon 4
missense
Okänd
(1) [33]
525 C > G
Exon 4
missense
Finland (1) Review [6]
532-18 C > T
Intron 4
splitsstället
Storbritannien (1), Portugal (1) Review [26]
586 G > T
Exon 5
Non känsla
Europa (1) Review [32]
531 + 1 G > En
Intron 5
Skarv webbplats
Europa (1) Review [34]
531 + 2 T > En
Intron 5
Skarv webbplats
Frankrike (1) Review [35]
641 T > C
Exon 5
missense
Europa (1) Review [4]
670 C > T
Exon 5
missense
Italien (1) Review [18]
715 G > En
Exon 6
missense
Europa (1) Review [36]
731A > G
exon 6
missense
Korea (1) Review [5]
753insG
exon 6
Insättning
Okänd (1) Review [31]
808 T > G
exon 6
missense
Okänd
(1) [22]
832 G > En
Exon 6
Skarv webbplats
Pakistan (1) Review [37]
833-2A > G
Inton 6
Skarv webbplats
USA (1) Review [32]
892 G > En
Exon 7
missense
Europa (1) Review [21, 38]
1003 C > T
Exon 7
Non känsla
Sverige (1), Kanada (2) Review [1]
1008 G > T
Exon 7
splitsstället
Nya Zeeland (1) Review [22, 39]
1018A > G
Exon 8
missense
Europa (1), Kina (1) Review [5]
1023 T > G
Exon 8
Nonsense
Okänd (1) Review [21]
1063delT
Exon 8
Deletion
Canada (1) Review [32]
1064insT
Exon 8
Insättning
Storbritannien (1) Review [18]
1107delC
Exon 8
radering
Spanien (1) Review [40 ]
1118 C > T
Exon 8
missense
Italien (1) Review [32, 41]
1134del8ins5
Exon 8
Radering /Inser
Nederländerna (1) Review [18, 34]
1137 G > En
Exon 8
Skarv webbplats
Europa (2) Review [26]
1137 + 1 G > A
Intron 8
splitsningsställe
USA (1) Review [32, 42]
1212delC
Exon 9
Deletion
Europa (1), USA (en
) [32]
1226 T > C
Exon 9
missense
Europa (1) Review [43]
1243A > C
Exon 9
missense
Japan (1) Review [21]
1285 C > T
Exon 9
missense
Kanada (1) Review [32]
1226 T > C
Exon 9
missense
Europa (1) Review [44]
1306_1303insA, 1306_1307delTT
Exon 9
Del /Ins
Österrike (1) Review [18]
1391-1392delTC
Exon 10
Strykning
Europa (1) Review [36]
1460 T > C
Exon 10
missense
Korea (1) Review [45]
1466insC
Exon 10
Insättning
Storbritannien (1) Review [22]
1472insA
Exon 10
Insättning
Storbritannien (1) Review [32]
1476delAG
Exon 10
Strykning
Europa (1) Review [26 ]
1487del7
Exon 10
radering
Nya Zeeland (1) Review [46]
1507 C > T
Exon 10
Non känsla
Kina (1) Review [25]
1565 + 1 G > T
Intron 10
splitsstället
Nya Zeeland (1) Review [25]
1565 + 2insT
Intron 10
Insättning
USA (1) Review [26]
1588insC
Exon 11
Insättning
USA (1) Review [47]
1610delC
Exon 11
Strykning
Spanien (1)
[48]
1619insG
Exon 11
Insättning
Tyskland (1) Review [31]
1682insA
Exon 11
Insättning
Irland (1 ) Review [25]
1710delT
Exon 11
Strykning
USA (1) Review [28]
1711insG
Exon 11
Införande
USA (1) Review [32]
1711 + 5 G > En
Intron 11
Skarv webbplats
Europa (1) Review [49]
1774 G > En
Exon 12
missense
Sverige (1) Review [32]
1779insC
Exon 12
Insättning
Europa (1) Review [21, 25 28]
1792 C > T
Exon 12
Non känsla
Storbritannien (1) Review [31]
1795A > T
Exon 12
missense
Okänd (1) Review [32]
1779insC
Exon 12
Insättning
Europa (1) Review [6]
1849 G > En
Exon 12
missense
USA (2) Review [31]
1876 T > En
Exon 12
missense
Okänd (1) Review [6, 18, 41]
1901 C > T
Exon 12
missense /splitsstället
Storbritannien (1), Nya Zeeland (1), Portugal (1) Review [31]
1913 G > En
Exon 12
Nonsense
Spanien (1) Review [19]
1937-1913 T > C
Intron 12
Splice Site
USA (1) Review [32]
2061delTG
Exon 13
Strykning
Europa (1) Review [37]
2064delTG
Exon 13
Strykning
USA (1) Review [1, 18]
2095 C > T
Exon 13
Non känsla
Nya Zeeland (1), Kina (1) Review [21]
2161 C > G
Exon 13
Skarv webbplats
Kanada (1) Review [31]
2164 + 5 G > A
Exon 14
splitsstället
Unknwon (1) Review [20]
del 14-16
Ex 14-16
Deletion
Europa (1)
[32]
2195 G > En
Exon 14
missense
Europa (1) Review [31]
2245 C > T
Exon 14
missense
Colombia (1) Review [50]
2269 G > En
Exon 14
missense
Portugal (1) Review [51]
2275 G > T
Exon 14
Nonsense
Iran (1) Review [21]
2276delG
Exon 14
Strykning
Canada (1) Review [5]
2287 G > T
Exon 14
Nonsense
Okänd (1) Review [25]
2295 + 5 G > En
Intron 14
Skarv webbplats
Europa (1) Review [32]
2310delC
Exon 15
Strykning
Europa (1) Review [31]
2343A > T
Exon 15
missense
Storbritannien (1) Review [1]
2381insC
Exon 15
Insättning
Nya Zeeland (1) Review [31]
2392 G > En
Exon 15
missense
Okänd (1) Review [37]
2395delC
Exon 15
Strykning
USA (1) Review [48]
2396 C > G
Exon 15
missense
Tyskland (1) Review [31]
2398delC
Exon 15
Strykning
Irland (2) Review [19]
2439 + 31 G > En
Intron 15
Skarv webbplats
USA (1) Review [52]
2399delG
Exon15
Strykning
USA (1) Review [18]
2440-6 C > G
Intron 15
Skarv webbplats
Europa (1) Review [53]
2494 G > En
Exon 16
missense
Japan (1) Review [20]
Del ex 16
Exon 16
Strykning
Europa (1) Review Vi använde följande söktermer för att söka alla rapporter, översikter och databaser: E-cadherin; CDH1
genen; nedärvda mutation och genetisk screening, HDGC och IGCLC; familial GC; diffus histotype; Maori släktingar, profylaktisk gastrektomi
Riskbedömning partiskhet
Vi utvärderade också möjligheten att tillgängliga data är partisk. i synnerhet, ansåg vi två typer av möjlig partiskhet: a) i fall val, särskilt i litteraturen granskare och b) från litteraturdata. Punkt a) attackerades med tanke på två granskare som utförde bedömningen berättigande oberoende och meningsskiljaktigheter mellan de löstes med konsensus; alla deltagare bekräftade processen för uppgifts förvärv. För led b), undersökte vi resultat från tillgängliga studier efter ledtrådar som tyder på att det kan saknas studier (nämligen publicering bias) eller saknas uppgifter från de inkluderade studierna (dvs. selektiv rapportering bias).
Statistisk analys

• Diagnostisk noggrannhet av cirkulerande tumörceller upptäckt i magcancer: systematisk genomgång och meta-analysis
• Kliniska betydelsen av palliativ gastrektomi på överlevnaden hos patienter med obotlig avancerad magsäckscancer: en systematisk genomgång och meta-analysis