Frekvens av CDH1 germline mutasjoner i magekreft kommer fra høy- og lav-risikoområder: metanalysis og systematisk gjennomgang av literature

hyppigheten av CDH1
germline mutasjoner i magekreft kommer fra høy- og lav-risikoområder: metanalysis og systematisk gjennomgang av litteraturen
Abstract
Bakgrunn
hyppigheten av E-cadherin germline mutasjoner i land med forskjellige forekomsten av magekreft har ikke blitt godt etablert. Målet med denne studien var å vurdere den verdensomspennende hyppigheten av CDH1
germline mutasjoner i mage kreft kommer fra lav- og høyrisikoområder.
Metoder
engelske artikler ved hjelp av MEDLINE tilgang (1998-2011). Søkeord inkludert CDH1
, E-cadherin, germline mutasjon, magekreft, arvelige, familiære og diffuse histotype
Studien inkluderte alle E-cadherin germline mutasjoner er identifisert i mage kreftpasienter.; somatiske mutasjoner og germline mutasjoner rapportert i andre svulster ble ekskludert.
metoden med denne studien var planlagt i samsvar med "PRISMA statement for rapportering av systematiske oversikter og metaanalyser". Land ble klassifisert som lav- eller middel /høyrisiko-områder for magekreft forekomst. . Statistisk analyse ble utført for å korrelere CDH1
mutasjonsfrekvens med magekreftforekomst områder
resultater, En totalt 122 E-cadherin germline mutasjoner har blitt identifisert; de fleste (87,5%) oppstod i mage kreft kommer fra lav-risiko områder. I områder med høy risiko, identifiserte vi 16 mutasjoner som missense mutasjoner var dominerende. (68,8%). Vi bekreftet en signifikant sammenheng mellom mutasjonsfrekvens og magekreft risikoområde (p
< 0,001: samlede identifiserte mutasjoner i lav- vs. middel /høyrisikoområder)
Konklusjoner
E-cadherin. genetiske screenings utført i lav-risiko områder for magekreft identifisert en høyere frekvens av CDH1
germline mutasjoner. Denne informasjonen kan åpne nye tilnærminger i mage kreft forebygging test; før den foreslår en proband kandidat til CDH1
genetisk screening, geografisk variasjon, sammen med familiens historie bør vurderes.
nøkkelord
Magekreft E-cadherin germline mutasjon Risk området Bakgrunn
CDH1
kimcellelinje mutasjoner er knyttet til utvikling av autosomal kreft syndrom nemlig Arvelig Diffuse magekreft (HDGC) [1, 2]; ca 25-30% av familiene som oppfyller de kliniske kriteriene for HDGC fastsatt av Den internasjonale Gastric Cancer Heis Consortium (IGCLC) har konstitusjonelle endringer av CDH1
genet [3]. CDH1
germline mutasjoner kan også bli identifisert i sporadisk tidlig debut GC (EOGC) på mindre enn 4% av pasientene 35 år ved diagnosetidspunktet, presentere som de novo
mutasjoner [4].
ulike mønstre av CDH1
germline mutasjoner er blitt beskrevet som avkorting, sletting, innsetting, spleisesete, ikke fornuft, stillhet, og til sist, missense endringer [5] .; for CDH1
ikke-missense mutasjoner er pene hastigheten høy, med en estimert risiko for > 80% [3]., I missense mutasjonsbærere, er estimert kreftrisiko ukjent. CDH1
missense mutasjoner er ganske ofte påvises i HDGC og i EOGC, og de kan klassifiseres som nøytrale eller patogene varianter [6].
Verdensomspennende forekomst av magekreft er svært heterogen og årsakene til disse forskjellene er fortsatt uklar; Det har blitt rapportert at GC presenterer ulike egenskaper vurderer svulster som kommer fra lav- og høy-risiko området [7]. I GC pasienter som kommer fra høyrisikoområder miljøfaktorer, som bestemte matvarer, er mer sannsynlig forbundet med magekreft [8, 9] hvor genetiske faktorer, som CDH1
eller TP53
germline mutasjoner, er svært sjelden identifisert [10-15]. For å vurdere CDH1
germline mutasjonsfrekvensen i lav- og høyrisikoområder for GC, vi gjennomgått alle E-cadherin konstitusjonelle endringer som er identifisert fra 1998 til dags dato, med tanke på den verdensomspennende geografisk fordeling. Vi har fokusert på lav- og høyrisikoområder magekarsinom spesielt.
Metoder
studere nøyaktighet og tilnærming
nøyaktigheten av denne systematiske gjennomgang og meta-analyse ble vurdert ved hjelp av sjekkliste over elementer i samsvar med . "Foretrukket Reporting Varer til systematiske oversikter og meta-analyser (PRISMA) uttalelse" [16] Hotell spesielt vi planlagt dette systematisk oversikt og meta-analyse som følger: a) Identifikasjon: å vurdere CDH1
germline mutasjon frekvens i ulike risikoområder for GC; b) resirkulering: å søke alle identifiserte CDH1
germline mutasjoner, samt hos pasienter med DGC som i asymptomatiske bærere; c) Kvalifisering: å inkludere alle data som er rapportert i en tilgjengelig kilde bank (National Library of Medicine MEDLINE databasen); d) Inkludert: å analysere de oppnådde resultater med statistisk analyse (figur 1). Figur 1 Flytskjema studievalg og informasjon gjennom ulike faser av systematisk oversikt og meta-analyse. (Diagrammet ble strukturert i samsvar med Digestive Disease Week; forente europeiske Gastroenterology Week og med PRISMA setning)
studiepopulasjonen
I denne studien har vi vurdert alle land der en uavhengig CDH1
genetisk screening har vært . utført, sikter for germline mutasjon søk
Vi delt verden områdene i to grupper: lav (gruppe A) og middels høy forekomst (gruppe B) områder, med tanke på GC insidensdata rapportert av Ferlay J. og kolleger [17 ]. Blant gruppe A, identifiserte vi disse landene: USA, Spania, Frankrike, Irland, Canada, Storbritannia, New Zealand, Tyskland, Finland, Pakistan, Sverige, Nederland, Østerrike og Iran. Denne gruppen har også tatt noen tilfeller definert bare som "europeisk" og uten spesifikk herkomst. Vi utelukkes at denne delen er kommer fra det europeiske området med middels høy GC risiko (som Nord-Portugal, Sentral-Italia, og Øst-Europa). Gruppe B omfatter disse sonene:. Italia (Toscana), Portugal (North), Japan, Kina, Korea, Sør-Amerika, Litauen og Polen
CDH1 germline mutasjon søke og utvalgte artikler
Vi reviderte alle CDH1
kimcellelinje mutasjoner rapportert i MEDLINE fra mars 1998 til november 2010, gjennom analyse av originale rapporter og vurderinger av litteraturen redigeres i det engelske språket. Videre har vi også tatt med data fra to internasjonale workshops av IGCLC (i 1999 og i 2010) [2, 3]. Når tilstrekkelig, vi også regnet informasjon innhentet fra abstrakte i det engelske språket med hovedteksten redigert på andre språk; totalt 156 papirer ble valgt for dette studiet. Den rapporterte CDH1
konstitusjonelle endringer er definert som avkorting, sletting, innsetting, spleisesete, ikke-følelse, og missense mutasjoner (tabell 1); vi gruppert disse mutasjonene som ikke-missense plakater (avkorting, sletting, innsetting, spleisesete og non forstand) eller missense
mutasjoner. Denne studien utelukkes alle CDH1
somatiske mutasjoner identifisert i gastrisk karsinom, og kimlinje-endringer som finnes i primær lobulær brystkreft samt i mucinous tykktarmskreft. Vi vurderte også mutasjoner nemlig i gjennomgang papirer som "upubliserte resultater" [5, 18] .table en CDH1
germline mutasjoner oppdaget hittil
Referanse <.no> CDH1
mutasjon
Exon /Intron
Mutation Type
Slekts product: [19]
5'UTR ( -117) G > En
Promotor
5'UTR substitusjon
USA (1) product: [19]
5'UTR (-71) C > G
Promotor
5'UTR substitusjon
USA (1) product: [4]
-63 C > En
Promotor
5'UTR substitusjon Italia (1) product: [20]
Del 5'UTR-ex 1
Promotor
sletting
Spania (1) product: [20]
del ex 1-2
Exon 1-2
sletting
Irland (1), Canada (1) Litauen (1) product: [5]
2 T > C
Exon en
missense
Ukjent (1) product: [21]
3 G > C
Exon en
Nonsense
Canada (1) product: [19]
41delT
Exon en
sletting
USA (1) product: [22]
45insT
Exon en
Insertion
UK (1) product: [5]
46insTGC
Exon en
Insertion
Ukjent (1) product: [19 ]
48 + 5 G > C
Intron en
Splice Side
USA (1) product: [19]
48 + 15 C > G
Intron en
Splice Side
USA (1) product: [18, 23, 24]
49-2A > G
Intron en
Splice Side
Europa (1), UK (1), Irland (1) product: [25]
53delC
Exon 2
sletting
Europa (1) product: [23]
59 G > En
Exon 2
Non forstand
UK (1) product: [26]
70 G > T
Exon 2
Non forstand
USA (1) product: [27]
185 G > T
Exon 3
missense
Japan (1) product: [28]
187 C > T
Exon 3
Non forstand
USA (1) product: [1]
190 C > T
Exon 3
Non forstand
New Zealand (1) product: [29]
283 C > T
Exon 3
Non forstand
Frankrike (1) product: [18]
353 C > G
Exon 3
missense
Europa (1) product: [30]
372delC
Exon 3
sletting
Tyskland (1) product: [31]
377delC
Exon 3
sletting
Ukjent (1) product: [32]
382delC
Exon 3
sletting
Europa (1) product: [19 ]
388 + 26 C > T
Intron 3
Splice Side
USA (1) product: [31]
515 C > G
Exon 4
missense
Ukjent (1) product: [33]
525 C > G
Exon 4
missense
Finland (1) product: [6]
532-18 C > T
Intron 4
Splice nettstedet
UK (1), Portugal (1) product: [26]
586 G > T
Exon 5
Non forstand
Europa (1) product: [32]
531 + en G > En
Intron 5
Splice nettstedet
Europa (1) product: [34]
531 + 2 T > En
Intron 5
Splice nettstedet
Frankrike (1) product: [35]
641 T > C
Exon 5
missense
Europa (1) product: [4]
670 C > T
Exon 5
missense Italia (1) product: [18]
715 G > En
Exon 6
missense
Europa (1) product: [36]
731A > G
Exon 6
missense
Korea (1) product: [5]
753insG
Exon 6
Insertion
Ukjent (1) product: [31]
808 T > G
Exon 6
missense
Ukjent (1) product: [22]
832 G > En
Exon 6
Splice nettstedet
Pakistan (1) product: [37]
833-2A > G
Inton 6
Splice nettstedet
USA (1) product: [32]
892 G > En
Exon 7
missense
Europa (1) product: [21, 38]
1003 C > T Exon 7
Non forstand
Sverige (1), Canada (2) product: [1]
1008 G > T
Exon 7
Splice nettstedet
New Zealand (1) product: [22, 39]
1018A > G
Exon 8
missense
Europa (1), Kina (1) product: [5]
1023 T > G
Exon 8
Nonsense
Ukjent (1) product: [21]
1063delT
Exon 8
sletting
Canada (1) product: [32]
1064insT
Exon 8
Insertion
UK (1) product: [18]
1107delC
Exon 8
sletting
Spania (1) product: [40 ]
1118 C > T
Exon 8
missense Italia (1) product: [32, 41]
1134del8ins5
Exon 8
Sletting /Insertion
Nederland (1)
[18, 34]
1137 G > En
Exon 8
Splice nettstedet
Europa (2) product: [26]
1137 + en G > En
Intron 8
Splice nettstedet
USA (1) product: [32, 42]
1212delC
Exon 9
sletting
Europa (1), USA (1 ) product: [32]
1226 T > C
Exon 9
missense
Europa (1) product: [43]
1243A > C
Exon 9
missense
Japan (1) product: [21]
1285 C > T
Exon 9
missense
Canada (1) product: [32]
1226 T > C
Exon 9
missense
Europa (1) product: [44]
1306_1303insA, 1306_1307delTT
Exon 9
Del /Ins
Østerrike (1)
[18]
1391-1392delTC
Exon 10
sletting
Europa (1) product: [36]
1460 T > C
Exon 10
missense
Korea (1) product: [45]
1466insC
Exon 10
Insertion
UK (1) product: [22]
1472insA
Exon 10
Insertion
UK (1) product: [32]
1476delAG
Exon 10
sletting
Europa (1) product: [26 ]
1487del7
Exon 10
Sletting
New Zealand (1) product: [46]
1507 C > T Exon 10
Non forstand
Kina (1) product: [25]
1565 + en G > T
Intron 10
Splice nettstedet
New Zealand (1) product: [25]
1565 + 2insT
Intron 10
Insertion
USA (1)
[26]
1588insC
Exon 11
Insertion
USA (1) product: [47]
1610delC
Exon 11
sletting
Spania (1)
[48]
1619insG
Exon 11
Insertion
Tyskland (1) product: [31]
1682insA
Exon 11
Insertion
Irland (1 ) product: [25]
1710delT
Exon 11
sletting
USA (1) product: [28]
1711insG
Exon 11
Innsetting
USA (1) product: [32]
1711 + 5 G > En
Intron 11
Splice nettstedet
Europa (1) product: [49]
1774 G > En
Exon 12
missense
Sverige (1) product: [32]
1779insC
Exon 12
Insertion
Europa (1) product: [21, 25 , 28]
1792 C > T Exon 12
Non forstand
UK (1) product: [31]
1795A > T
Exon 12
missense
Ukjent (1) product: [32]
1779insC
Exon 12
Insertion
Europa (1) product: [6]
1849 G > En
Exon 12
missense
USA (2) product: [31]
1876 T > En
Exon 12
missense
Ukjent (1) product: [6, 18, 41]
1901 C > T
Exon 12
missense /spleisesete
UK (1), New Zealand (1), Portugal (1) product: [31]
1913 G > En
Exon 12
Nonsense
Spania (1) product: [19]
1937-1913 T > C
Intron 12
Splice Side
USA (1) product: [32]
2061delTG
Exon 13
sletting
Europa (1) product: [37]
2064delTG
Exon 13
sletting
USA (1) product: [1, 18]
2095 C > T Exon 13
Non forstand
New Zealand (1), Kina (1) product: [21]
2161 C > G
Exon 13
Splice nettstedet
Canada (1) product: [31]
2164 + 5 G > En
Exon 14
Splice nettstedet
Unknwon (1) product: [20]
del 14-16
Ex 14-16
sletting
Europa (1)
[32]
2195 G > En
Exon 14
missense
Europa (1) product: [31]
2245 C > T
Exon 14
missense
Colombia (1) product: [50]
2269 G > En
Exon 14
missense hoteller, Portugal (1) product: [51]
2275 G > T
Exon 14
Nonsense
Iran (1) product: [21]
2276delG
Exon 14
sletting
Canada (1) product: [5]
2287 G > T
Exon 14
Nonsense
Ukjent (1) product: [25]
2295 + 5 G > En
Intron 14
Splice nettstedet
Europa (1) product: [32]
2310delC
Exon 15
sletting
Europa (1) product: [31]
2343A > T
Exon 15
missense
UK (1) product: [1]
2381insC
Exon 15
Insertion
New Zealand (1) product: [31]
2392 G > En
Exon 15
missense
Ukjent (1) product: [37]
2395delC
Exon 15
sletting
USA (1) product: [48]
2396 C > G
Exon 15
missense
Tyskland (1) product: [31]
2398delC
Exon 15
sletting
Irland (2) product: [19]
2439 + 31 G > En
Intron 15
Splice nettstedet
USA (1) product: [52]
2399delG
Exon15
sletting
USA (1) product: [18]
2440-6 C > G
Intron 15
Splice nettstedet
Europa (1) product: [53]
2494 G > En
Exon 16
missense
Japan (1) product: [20]
Del ex 16
Exon 16
sletting
Europa (1)
Vi brukte følgende søkeord for å søke i alle rapporter, anmeldelser og databaser: E-cadherin; CDH1
genet; germline mutasjon og genetisk screening; HDGC, og IGCLC; familiær GC; diffuse histotype; Maori slekt, profylaktisk gastrektomi
Vurdering av risiko skjevhet
Vi vurderte også muligheten for at tilgjengelige data er partisk.; spesielt, vurderte vi to typer mulige skjevhet: a) i tilfelle utvalg, spesielt av litteraturen anmelder og b) fra litteraturdata. Punkt a) ble angrepet med tanke på to lesere som utføres kvalifisert vurdering uavhengig og uenigheter mellom de ble løst ved konsensus; alle deltakerne bekreftet prosessen for data oppkjøp. For punkt b), undersøkte vi resultatene fra de tilgjengelige studiene etter ledetråder som tyder på det kan være mangler studier (nemlig publikasjonsskjevhet) eller mangler data fra de inkluderte studiene (nemlig selektiv rapportering skjevhet).
Statistisk analyse
All CDH1
germline mutasjoner ble lagret i en database, med tanke på de respektive geografiske opprinnelse. Kvalitative data i de 2 gruppene ble uttrykt som frekvenser, organisert i krysstabeller, og evaluert med [chi] 2 test (Pearson [chi] 2 test eller Fisher eksakt test) for å undersøke mulige forskjeller. Resultatene ble vurdert som statistisk signifikant for p
< 0,05. . Statistisk analyse ble utført ved hjelp av SPSS statistikkpakke (versjon 15.0) (SPSS, Chicago, IL)
Resultater
Flertallet av utvalgte studiene var originale rapporter
Vi analyserte totalt 212 studier; i detalj 156 ble ekskludert fordi de består somatiske mutasjoner, germline mutasjoner i bryst eller tykktarm kreft, molekylære analyser, profylaktiske gastrektomi beskrivelser og utdaterte vurderinger. I stedet, de andre 56 studier ble inkludert og klassifisert som vist i flytdiagrammet (figur 1). De fleste av studiene var originale rapporter (71,4%), og bare de tre (5,4%) sist oppdaterte vurderinger ble vurdert for denne studien [4, 5, 54]. To studier (3,6%) var resultatene av International Workshop konsensuskonferanser (nemlig IGCLC), som avgrenset de kliniske kriteriene velger proband for CDH1
genetisk screening [2, 3].
For hver inkluderte studien, vurderte vi antallet og mønsteret av de identifiserte CDH1
germline mutasjoner; Videre vurderte vi nøye herkomst av mutasjonsbærere.
Valg av land med ulik risikoområde for magekreft
Far og Midt-vestlige, europeiske og amerikanske land utført nesten en uavhengig genetisk screening sikter til CDH1
germline mutasjon søk (figur 2). De landene som er identifisert minst én kimlinje CDH1
endring var det følgende a) Far East: Kina, Korea, Japan og New Zealand; b) Midt-Østen: Iran og Pakistan; c) Europa: Italia, Spania, Irland, Storbritannia, Litauen, Tyskland, Finland, Nederland, Sverige, Portugal og Østerrike; d) Amerika: USA, Canada og Colombia. Figur 2 Worldwide kart med de overordnede CDH1 germilne identifiserte mutasjoner i de ulike landene. Røde og gule indikerer henholdsvis midten /høy og lav risikoområde for magekreft utvikling
Vi satt sammen disse landene vurderer forekomst av magekreft spredning og ble klassifisert som: a.) Lav (gruppe A) og b) midten /høy-risiko (gruppe B) område (detaljer er beskrevet i metode delen).
Hyppighet CDH1 mutasjon er forbundet med spesifikke magekreft risikoområde
Alle genetiske screenings identifisert minst 122 CDH1
germline mutasjoner (Tabell 1); 72,1% av disse var ikke-missense og 27,9% missense endringer (tabell 2). Ikke-missense mutasjoner forekom med en frekvens på 87,5% og 5,7% henholdsvis i grupper A og B og missense forandringer var 50% i gruppe A og 32.4% i gruppe B (figur 3). Tolv CDH1
mutasjoner, seks ikke-missense og seks missense, ble rapportert uten opphav. 93 CDH1
germline mutasjoner ble identifisert i gruppe A; 17 (18,3%) var missense og 77 (82,7%) ikke-missense. I gruppe B, har totalt 16 germline mutasjoner er rapportert, hvor 11 (68,7%) var missense og fem (31,3%) ikke-missense. Den samlede CDH1
kimcellelinje mutasjonsfrekvensen var betydelig høyere i gruppe A, samt frekvensen av ikke-missense endringer (gruppe A vs gruppe B: Fisher eksakt test χ 2 15872; p
< 0,001 ) .table 2 Frekvenser av missense og ikke-missense CDH1
germline mutasjoner i gruppe A og B; statistisk analyse avslører en sterk sammenheng mellom høy CDH1
mutasjonsfrekvens med lav risikoområde for magekreft

missense mutasjoner (%)

ikke missense mutasjoner (%)
lav forekomst (gruppe A)
17 (50)
77 (87,5)
høy forekomst (gruppe B)
11 (32,4)
5 (5,7)
Unknown
6 (17,6)
6 (6,8)
Total
34 (27,9)
88 (72,1)
Figur 3 figuren viser fordelingen av missense og ikke-missense CDH1 germline mutasjoner i lav-risikoområde (gruppe A) og høy risikoområde (gruppe B). Slekts informasjon fra gruppe C er ukjent
minimering av risiko skjevhet
Point a) To uavhengige lesere bekreftet resultatene crosschecking alle data, samt antall og etnisitet CDH1
germline mutasjoner.; Resultatene ble rutinemessig diskutert i faglige møter og seminarer. For å lette vanlig konsultasjon, ble alle identifisert CDH1
endringer registreres i Tabell 1. Point b) heterogenitet publikasjoner kan være en risiko skjevhet; vi vurderte kun originale rapportene som var det store flertallet av de analyserte papir (71,4%) og vurderinger som andre papirer ble vurdert kun å bekrefte resultatene fra de originale rapportene. Spesielt den siste gjennomgangen [5] og en original artikkel [18] rapporterte noen CDH1
germline mutasjoner nemlig som "upubliserte resultater", kan dette redusere risikoen skjevhet relatert med "manglende studier". Tatt i betraktning den "selektiv rapportering skjevhet" som mangler data fra de inkluderte studiene vurderte vi at CDH1
mutasjoner overlappet med den siste anmeldelsen [5] og med de valgte originale papirer.
Diskusjon
forekomst av mage carcinoma
Inntil nylig gastrisk karsinom var den nest vanligste kreftformen i verden, men nå, med anslagsvis 934,000 nye tilfeller per år i 2002 (8,6% av nye tilfeller), er det i fjerde plass bak kreft i lunge, bryst og tykktarm og endetarm. Det er den nest vanligste årsaken til kreftdød (700.000 dødsfall årlig). Nesten to tredjedeler av tilfellene oppstår i utviklingsland og 42% i Kina alene. Den geografiske fordelingen av GC er preget av brede internasjonale varianter; høyrisikoområder er Øst-Asia (Kina, Japan og Korea), Øst-Europa, og deler av Sentral- og Sør-Amerika. Forekomsten er lav (< 10 per 100 000 hos menn). I Sør-Asia, Nord- og Øst-Afrika, Nord-Amerika, Australia, New Zealand og Afrika [17, 55] Hotell I Europa, GC representerer den femte vanligste kreft etter tykktarm og endetarm, bryst, lunge og prostata, med en forekomst av 149000 per år og dødelighet på 116 000. Den høyeste europeiske risikoområde for GC er den østlige sonen med en forekomst på 70 000 per år (Hviterussland område). Portugal og Italia representerer en av de mest høyrisiko-europeiske områder for magekreft, særlig henholdsvis med forekomst i 2008 på 41 100 og i Italia med forekomst av 33400 per år [17]. I Italia, Toscana og sentrale regioner presentere en GC dødelighet på 4,2 /10.000 innbyggere (2002 ISTAT-Den italienske National Institute of Statistics
).
E-cadherin og diffuse magekreft
CDH1
genet er kartlagt til kromosom 16q22.1 og består av 16 eksoner som koder for et 120 kDa-protein kalt E-cadherin, som er et medlem av transmembran-glykoproteiner familien. E-cadherin uttrykkes på epitelvev, og er ansvarlig for kalsium-avhengig celle-celle adhesjon. Funksjonsmessig er det avgjørende for å etablere og opprettholde polarisert og differensiert epitel gjennom intercellulære adhesjons komplekser. Menneskelig E-cadherin er ansett som en invasjon Lyddemper, og under-uttrykk for E-cadherin er korrelert med infiltrerende og metastatisk evne svulsten [6].
I 1998 i New Zealand, et land som representerer en lav GC risiko -området, Guilford og kolleger identifiserte først i maori slekter den første CDH1
germline avkorting mutasjon i tilfeller med familiens historie for diffuse magekreft [1]. Deretter flere internasjonale land rapporterte annet CDH1
germline mutasjoner i HDGC eller sporadisk EODGC med ulike etnisiteter [4, 54].
Definisjon av HDGC syndrom ble etablert i 1999 av IGCLC at også avgrenset kriteriene for den CDH1
genetisk screening, som følger: 1) to eller flere dokumenterte tilfeller av diffuse magekreft i 1. /2. gradsslektninger, med minst én diagnostisert før fylte 50, eller 2) tre eller flere tilfeller av dokumentert diffuse magekreft i 1st /2nd graders slektninger, uavhengig av alder av utbruddet [2]. Deretter den siste konsensuskonferansen i Cambridge i 2010 [3], endret kriteriene som: a) to GC tilfeller i familien, en bekreftet DGC < 50; b) tre bekreftet DGC tilfeller i 1. eller 2. gradsslektninger uavhengig av alder; c) alder < 40; Corso og kolleger nylig foreslått cut-off debutalder på ≤ 35 i sporadisk EODGC [4]; d) personlig eller familiehistorie med DGC og lobular brystkreft, en < 50.
I denne studien, rapporterte vi totalt 122 CDH1
germline mutasjoner, henholdsvis 94 (77%) i gruppe A (lav-risikoområde) og 16 (13,1%) i gruppe B (midten /høy . -risk område) (12-9.9% mutasjoner var uten etnisitet informasjon)
revidere disse 122 CDH1
mutasjoner, observerte vi noen hovedfunn: 1) den samlede mutasjonsraten er lavere i gruppe B i stedet for i gruppe A (13,1% vs. 77%, p
< 0,001); 2) gruppe A viser en høyere frekvens av ikke-missense mutasjoner; Videre CDH1
ikke-missense mutasjoner er ekstremt lavere i gruppe B (5,7%), hvor missense varianter er dominerende (32,4%) (figur 2).
betraktning det første punktet, vi uttalt at CDH1
germline mutasjoner i GC midten /høy risikoområde er heller sjelden identifisert respekt til lav-risikoområde; som rapportert, i midten /høy risikoområde sannsynligheten for å utføre en CDH1
genetisk screening med negativt resultat er høyt nok [10-12], der kanskje driver miljøfaktorer
Oppsummering av bevis. CDH1 mutasjoner og geografisk variasjon Bedrifter den ovennevnte kliniske kriterier representerer en viktig tilnærming i valg probands for CDH1
genetisk screening. Foreløpig har forskjellige modifikasjoner er ansatt på disse kriteriene [2, 4, 32], evaluere kliniske og molekylær resultater langs de internasjonale konsensuskonferanser; så langt har risikoområde vs. forekomst av magekreft aldri vært diskutert i disse vitenskapelige møter. Vi uttalte at "GC risikoområde og forekomst" kan representere en viktig vekstfaktor som relaterer sterkt til prognosen og andre viktige atferd av GC pasienter; etnisitet av GC pasienter som kommer fra lav- eller høy-risiko områder kan bli vurdert i disse kriteriene for å identifisere tilfeller med høy eller lav risiko mutasjonsbærere i arvelige syndromer. Informasjon om herkomst, kan forbedre nøyaktigheten av proband utvalg for CDH1
genetisk screening; spesielt, kan vi vurdere GC pasienter som høy eller lav risiko mutasjonsbærere henholdsvis i lav eller høy risiko GC områder når de ovennevnte kriterier er oppfylt. Disse dataene bekrefter at i områder med høy risiko, bør kliniske kriterier brukes strengt til tilfeller med en sterk familie historie for GC spesielt når det har identifisert svært unge medlemmer.
Det er viktig å understreke at den geografiske variasjonen representerer en ny risiko faktor for magekreft, klinisk-patologiske funksjoner og noen molekylære resultatene kan bekrefte det. Disse bekreftelser, som GC risikoområde, gi viktig informasjon og kan foreslå ulike tilnærminger i klinisk praksis for GC forebygging og behandling.
Molekylære egenskaper og patogenitet av E-cadherin missense mutasjoner
andre vurdering av denne studien er at GC høyrisiko-område viser en høyere frekvens av CDH1
missense mutasjoner; identifikasjon av en CDH1
missense endring også innblandet sin funksjonell vurdering, fordi in vitro
og i silico
analyse med studiet av kontroll befolkningen viser at denne mutasjonen kan være en roman polymorfe variant uten sykdomsfremkallende effekt. Vi har også revidert frekvensene av CDH1
germline missense mutasjoner med en patogen rolle som ble undersøkt i 21 CDH1
missense endringer [4, 56]; 17 av disse viste en skadelig effekt og henholdsvis fem (29,4%) kom fra middel /høyrisiko-områder og 12 (70,6%) fra lav risiko-områder. Patogenitet av de resterende 13 mutasjoner er ukjent. Som rapportert, sannsynligheten for å finne en ny patogen CDH1
missense mutasjon (herunder også ikke-missense mutasjoner) er høyere i GC lav-risikoområder. Veldig nylig revidert vi rollen som CDH1
germline mutasjon i patogenesen av sporadisk EODGC; totalt 19 mutasjoner er rapportert hittil i denne GC-gruppen, men bare seks (2,3%) av dem gjorde faktisk representerer varianter med en bevist potensielt skadelig effekt. Denne forutsagte patogenitet var basert på den type av mutasjon (rammeskifte) eller på resultatene oppnådd fra in vitro funksjonell analyse. Fem av de seks germline patogene CDH1
mutasjoner ble oppdaget i EOGC pasienter fra lave eller moderate insidensen GC områder, mens bare én oppsto hos en pasient fra Portugal, en høy forekomst GC området. Selv CDH1
germline mutasjoner er blitt søkt etter i EOGC pasienter fra andre områder der høye forekomst av GC er verifisert, nemlig i land som Kina, Korea, Japan, og selv Italia, har ingen skadelig CDH1
germline varianter vært identifisert [4].
resultatene viste at funksjonell vurdering av CDH1
germline missense mutasjoner er obligatorisk, særlig i GC høyrisiko saker som viser en høyere frekvens av unpathogenic missense mutasjoner
. Begrensninger av dagens studere
Riktignok denne studien viser noen begrensninger som bør diskuteres, også for videre behandling. Først kunne CDH1
germline mutasjonsfrekvens påvirkes av forskningsaktiviteten, som publikasjonsskjevhet eller tilgang til medisinsk behandling, med tanke på at noen CDH1
varianter kan være upublisert i MEDLINE; denne faktoren er trolig på grunn av mangel på en CDH1
registrert mutasjon database. Imidlertid er MEDLINE den unike søkemotor der vi kan få tilgang til lett og fritt; dessverre vi ikke har tilgang på konfidensiell og i upubliserte data. Imidlertid bør denne skjevheten være svært liten, fordi vi omhyggelig samlet alle CDH1
mutasjoner registrert i MEDLINE; Vi diskuterte også dette punktet i "resultatet" delen.

• Diagnostisk nøyaktighet av sirkulerende tumorceller deteksjon i magekreft: systematisk oversikt og meta-analyse
• Klinisk betydning av palliativ gastrektomi på overlevelse av pasienter med uhelbredelig avansert magekreft: en systematisk oversikt og meta-analyse