Frequenza di CDH1 mutazioni germinali nel carcinoma gastrico provenienti da ad alto e basso rischio aree: metanalisi e revisione sistematica della letteratura

Frequenza di CDH1
mutazioni germinali nel carcinoma gastrico provenienti da ad alto e basso rischio aree: metanalisi e revisione sistematica della letteratura
Abstract
sfondo
La frequenza di E-caderina mutazioni germinali nei paesi con diversi tassi di incidenza di carcinoma gastrico non sono state ben definite. L'obiettivo di questo studio era di valutare la frequenza a livello mondiale di CDH1
mutazioni germinali nei tumori gastrici provenienti da aree a basso e ad alto rischio.
Metodi
articoli in inglese che utilizzano l'accesso MEDLINE (dal 1998 al 2011). I termini di ricerca inclusi CDH1
, E-caderina, mutazione germinale, cancro gastrico, ereditario, familiare e istotipo diffuso
Lo studio ha incluso tutte le mutazioni germinali E-caderina identificate in pazienti affetti da cancro gastrico.; Sono stati esclusi mutazioni somatiche e mutazioni della linea germinale riportati in altri tumori.
Il metodo di questo studio è stato programmato in accordo con la "dichiarazione PRISMA per la segnalazione di revisioni sistematiche e meta-analisi". I paesi sono stati classificati come rischio-aree ad alto /basso o medio per gastrica incidenza del carcinoma. . L'analisi statistica è stata effettuata per correlare la CDH1
frequenza di mutazione con gastrici aree di incidenza del cancro
Risultati
un totale di 122 E-caderina sono stati identificati mutazioni germinali; la maggior parte (87,5%) si sono verificati nei tumori gastrici provenienti da aree a basso rischio. In aree ad alto rischio, abbiamo identificato 16 mutazioni in cui mutazioni missense erano predominanti. (68,8%). Abbiamo verificato una significativa associazione tra la frequenza di mutazione e la zona gastrica rischio di cancro (p
< 0,001: mutazioni identificate nel complesso in basso vs aree medio /alto rischio)
Conclusioni Per l'E-caderina. screening genetici eseguiti in aree a basso rischio per il cancro gastrico hanno identificato una maggiore frequenza di CDH1
mutazioni della linea germinale. Questi dati potrebbero aprire nuovi approcci nella prova di prevenzione del cancro gastrico; prima di proporre un candidato per il probando CDH1
screening genetico, variabilità geografica, accanto alla storia della famiglia deve essere considerata.
Parole
cancro gastrico E-caderina Germline Risk mutazione Sfondo
CDH1
linea germinale mutazioni sono associate con lo sviluppo del cancro sindrome autosomica cioè ereditario Diffuse cancro gastrico (HDGC) [1, 2]; circa il 25-30% delle famiglie che soddisfano i criteri clinici per HDGC stabiliti dal Consorzio Linkage cancro gastrico International (IGCLC) hanno alterazioni costituzionali del CDH1
gene [3]. CDH1
mutazioni germinali possono essere identificati in sporadici esordio precoce GC (EOGC) in meno di 4% dei pazienti 35 anni di età al momento della diagnosi, si presenta come de novo
mutazioni [4].
diversi modelli di CDH1
mutazioni germinali sono stati descritti come il troncamento, cancellazione, inserimento, sito di splice, non senso, il silenzio, e alla fine, alterazioni missense [5] .; per CDH1
mutazioni non missenso, il tasso di penetranza è alta, con un rischio stimato di > 80% [3]., In portatori della mutazione missense, il cancro-rischio stimato è sconosciuto. CDH1
mutazioni missense sono piuttosto frequentemente rilevati nel HDGC e in EOGC, e possono essere classificati come varianti neutri o patogeni [6].
L'incidenza mondiale di carcinoma gastrico è estremamente eterogenea e le cause di queste differenze sono ancora poco chiaro; è stato riferito che il GC presenta caratteristiche diverse in considerazione i tumori provenienti da basso e ad alto rischio zona [7]. Nei pazienti GC provenienti da aree ad alto rischio i fattori ambientali, come alimenti specifici, sono più probabilmente associate con la carcinogenesi gastrica [8, 9] in cui i fattori genetici, come CDH1
o TP53
mutazioni germinali, sono molto raramente identificato [10-15]. Per valutare l'CDH1
frequenza di mutazione germinale nelle aree a basso e ad alto rischio per GC, abbiamo esaminato tutte le modifiche costituzionali E-caderina identificati dal 1998 ad oggi, considerando la distribuzione geografica a livello mondiale. Ci siamo concentrati sulle aree a basso e ad alto rischio di carcinoma gastrico in particolare.
Metodi
studiare la precisione e l'approccio
L'accuratezza di questa revisione sistematica ed una meta-analisi è stata valutata utilizzando l'elenco di controllo di elementi in conformità . la "rilevazione di elementi preferiti per revisioni sistematiche e meta-analisi (PRISMA) economico" [16]
In particolare, abbiamo in programma questa revisione sistematica ed una meta-analisi come segue: a) identificazione: per valutare il
CDH1 frequenza di mutazione germinale in diverse aree di rischio per GC; b) Presentazione: per cercare tutti identificati CDH1
mutazioni germinali, così come nei pazienti con DGC come in portatori asintomatici; c) Idoneità: per includere tutti i dati riportati in una banca fonte accessibile (Biblioteca Nazionale di banca dati MEDLINE di Medicina); d) incluso Per analizzare i risultati ottenuti con analisi statistica (Figura 1). Figura 1 Diagramma di flusso di selezione degli studi e delle informazioni attraverso diverse fasi della revisione sistematica e una meta-analisi. (Il diagramma è stato strutturato in accordo con la Digestive Disease Week, Settimana United European Gastroenterology e con la dichiarazione PRISMA)
studio di popolazione
In questo studio abbiamo considerato tutti i paesi in cui un CDH1 indipendente
lo screening genetico è stato . eseguita, con l'obiettivo per la ricerca mutazione germinale
Abbiamo suddiviso il aree del mondo in due gruppi: bassa (gruppo a) e l'incidenza medio-alta (gruppo B) aree, considerando i dati di incidenza riportati da GC Ferlay J. e colleghi [17 ]. Tra gruppo A, abbiamo identificato questi paesi: USA, Spagna, Francia, Irlanda, Canada, Regno Unito, Nuova Zelanda, Germania, Finlandia, Pakistan, Svezia, Paesi Bassi, l'Austria e l'Iran. Questo gruppo comprendeva anche alcuni casi definiti solo come "europea" e senza una specifica ascendenza. Abbiamo escluso che questa parte è proviene dalla zona europea con il rischio GC medio-alto (come il Nord del Portogallo, Italia Centrale, ed Europa dell'Est). Gruppo B comprende queste zone:. Italia (Toscana), Portogallo (Nord), Giappone, Cina, Corea, Sud America, Lituania e Polonia
CDH1 mutazione germinale di ricerca e selezionati articoli
Abbiamo rivisto tutti CDH1
linea germinale mutazioni riportate in MEDLINE dal marzo 1998 al novembre del 2010, attraverso l'analisi dei rapporti originali e recensioni di letteratura edito in lingua inglese. Inoltre, abbiamo incluso anche i dati provenienti da due workshop internazionali del IGCLC (nel 1999 e nel 2010) [2, 3]. Ogni volta che sufficienti, abbiamo anche informazioni ritenute ottenute da abstract in lingua inglese con il testo principale edito in altre lingue; un totale di 156 documenti sono stati selezionati per questo studio. Il CDH1 riportato
modifiche costituzionali sono definiti come il troncamento, cancellazione, inserimento, sito di splice, non-sense, e le mutazioni missense (Tabella 1); abbiamo raggruppato queste mutazioni come non missense
(troncando, cancellazione, inserimento, sito di splice e non senso) o missenso
mutazioni. Questo studio ha escluso tutte le CDH1
mutazioni somatiche identificate nel carcinoma gastrico, e le alterazioni germinali presenti nel carcinoma mammario lobulare primario così come nel cancro del colon mucinoso. Abbiamo preso in considerazione anche le mutazioni in particolare nei documenti di revisione come "risultati non pubblicati" [5, 18] .table 1 CDH1
mutazioni germinali rilevati fino ad oggi
Riferimento
CDH1
mutazione
Exon /Intron
mutazione Tipo
Ancestry
[19]
5'UTR ( -117) G > Un
Promotor
5'UTR sostituzione
USA (1)
[19]
5'UTR (-71) C > G
Promotor
5'UTR sostituzione
USA (1)
[4]
-63 C > Un
Promotor
5'UTR sostituzione a Italia (1)
[20]
Del 5'UTR-ex 1
Promotor
Soppressione
Spagna (1)
[20]
del ex 1-2
Exon 1-2
Soppressione
Irlanda (1), Canada (1) Lituania (1)
[5]
2 T > C
Exon 1
Missenso
Unknow (1)
[21] Pagina 3 G > C
Exon 1
Nonsense in Canada (1)
[19]
41delT
esone 1
Soppressione
USA (1)
[22]
45insT
esone 1
inserimento
Regno Unito (1)
[5]
46insTGC
esone 1
inserimento
Unknow (1)
[19 ]
48 + 5 G > C
Intron 1
Splice sito
USA (1)
[19]
48 + 15 C > G
Intron 1
Splice sito
USA (1)
[18, 23, 24]
49-2A > G
Intron 1
Splice sito
Europa (1), Regno Unito (1), Irlanda (1)
[25]
53delC
Exon 2
Cancellazione
Europa (1)
[23]
59 G > Un
Exon 2
non senso
Regno Unito (1)
[26]
70 G > T
Exon 2
non senso
USA (1)
[27]
185 G > T
esone 3
Missenso
Giappone (1)
[28]
187 C > T
esone 3
non senso
USA (1)
[1]
190 C > T
esone 3
non senso
Nuova Zelanda (1)
[29]
283 C > T
esone 3
non senso
Francia (1)
[18]
353 C > G
esone 3
Missenso
Europa (1)
[30]
372delC
esone 3
Soppressione
Germania (1)
[31]
377delC
esone 3
Soppressione
Unknow (1)
[32]
382delC
esone 3
Soppressione
Europa (1)
[19 ]
388 + 26 C > T
introni 3
Splice sito
USA (1)
[31]
515 C > G
esone 4
Missenso
Unknown (1)
[33]
525 C > G
esone 4
Missenso
Finlandia (1)
[6]
532-18 C > T
Intron sito 4
Splice
Regno Unito (1), Portogallo (1)
[26]
586 G > T
Exon 5
non senso
Europa (1)
[32]
531 + 1 G > Un
Intron 5 portale Splice
Europa (1)
[34]
531 + 2 T > Un
Intron 5 portale Splice
Francia (1)
[35]
641 T > C
Exon 5
Missenso
Europa (1)
[4]
670 C > T
Exon 5
Missenso a Italia (1)
[18]
715 G > Un
Exon 6
Missenso
Europa (1)
[36]
731A > G
Exon 6
Missenso
Corea (1)
[5]
753insG
Exon 6
inserimento
Unknown (1)
[31]
808 T > G
Exon 6
Missenso
Unknown (1)
[22]
832 G > Un
Exon 6 portale Splice
Pakistan (1)
[37]
833-2A > G
Inton 6 portale Splice
USA (1)
[32]
892 G > Un
Exon 7
Missenso
Europa (1)
[21, 38]
1003 C > T
Exon 7
non senso
Svezia (1), Canada (2)
[1]
1008 G > T
Exon 7 siti
Splice
Nuova Zelanda (1)
[22, 39]
1018A > G
Exon 8
Missenso
Europa (1), Cina (1)
[5]
1023 T > G
Exon 8
Nonsense
Unknown (1)
[21]
1063delT
Exon 8
Soppressione in Canada (1)
[32]
1064insT
Exon 8
inserimento
Regno Unito (1)
[18]
1107delC
Exon 8
Soppressione
Spagna (1)
[40 ]
1118 C > T
Exon 8
Missenso a Italia (1)
[32, 41]
1134del8ins5
Exon 8
delezione /inserzione
Paesi Bassi (1)
[18, 34]
1137 G > Un
Exon 8 portale Splice
Europa (2)
[26]
1137 + 1 G > Un
Intron 8 portale Splice
USA (1)
[32, 42]
1212delC
Exon 9
Soppressione
Europa (1), Stati Uniti d'America (1 )
[32]
1226 T > C
Exon 9
Missenso
Europa (1)
[43]
1243A > C
Exon 9
Missenso
Giappone (1)
[21]
1285 C > T
Exon 9
Missenso in Canada (1)
[32]
1226 T > C
Exon 9
Missenso
Europa (1)
[44]
1306_1303insA, 1306_1307delTT
Exon 9
Del /Ins in Austria (1)
[18]
1391-1392delTC
Exon 10
Soppressione
Europa (1)
[36]
1460 T > C
Exon 10
Missenso
Corea (1)
[45]
1466insC
Exon 10
inserimento
Regno Unito (1)
[22]
1472insA
Exon 10
inserimento
Regno Unito (1)
[32]
1476delAG
Exon 10
Soppressione
Europa (1)
[26 ]
1487del7
Exon 10
Soppressione
Nuova Zelanda (1)
[46]
1507 C > T
Exon 10
non senso Porcellana (1)
[25]
1565 + 1 G > T
Intron 10
Splice sito
Nuova Zelanda (1)
[25]
1565 + 2insT
Intron 10
inserimento
USA (1)
[26]
1588insC
Exon 11
inserimento
USA (1)
[47]
1610delC
Exon 11
Soppressione
Spagna (1)
[48]
1619insG
Exon 11
inserimento
Germania (1)
[31]
1682insA
Exon 11
inserimento
Irlanda (1 )
[25]
1710delT
Exon 11
Soppressione
USA (1)
[28]
1711insG
Exon 11
inserimento
Stati Uniti d'America (1)
[32]
1711 + 5 G > Un
Intron 11 siti
Splice
Europa (1)
[49]
1774 G > Un
Exon 12
Missenso
Svezia (1)
[32]
1779insC
Exon 12
inserimento
Europa (1)
[21, 25 , 28]
1792 C > T
Exon 12
non senso
Regno Unito (1)
[31]
1795A > T
Exon 12
Missenso
Unknown (1)
[32]
1779insC
Exon 12
inserimento
Europa (1)
[6]
1849 G > Un
Exon 12
Missenso
Stati Uniti d'America (2)
[31]
1876 T > Un
Exon 12
Missenso
Unknown (1)
[6, 18, 41]
1901 C > T
Exon 12 portale /giunzione Missenso
Regno Unito (1), Nuova Zelanda (1), Portogallo (1)
[31]
1913 G > Un
Exon 12
Nonsense
Spagna (1)
[19]
1937-1913 T > C
Intron 12
Splice sito
USA (1)
[32]
2061delTG
Exon 13
Soppressione
Europa (1)
[37]
2064delTG
Exon 13
Soppressione
USA (1)
[1, 18]
2095 C > T
Exon 13
non senso
Nuova Zelanda (1), Cina (1)
[21]
2161 C > G
Exon 13 portale Splice in Canada (1)
[31]
2164 + 5 G > Un
Exon 14 siti
Splice
unknwon (1)
[20]
del 14-16
Es 14-16
Soppressione
Europa (1)
[32]
2195 G > Un
Exon 14
Missenso
Europa (1)
[31]
2245 C > T
Exon 14
Missenso
Colombia (1)
[50]
2269 G > Un
Exon 14
Missenso
Portogallo (1)
[51]
2275 G > T
Exon 14
Nonsense
Iran (1)
[21]
2276delG
Exon 14
Soppressione in Canada (1)
[5]
2287 G > T
Exon 14
Nonsense
Unknown (1)
[25]
2295 + 5 G > Un
Intron 14 siti
Splice
Europa (1)
[32]
2310delC
Exon 15
Soppressione
Europa (1)
[31]
2343A > T
Exon 15
Missenso
Regno Unito (1)
[1]
2381insC
Exon 15
inserimento
Nuova Zelanda (1)
[31]
2392 G > Un
Exon 15
Missenso
Unknown (1)
[37]
2395delC
Exon 15
Soppressione
USA (1)
[48]
2396 C > G
Exon 15
Missenso
Germania (1)
[31]
2398delC
Exon 15
Soppressione
Irlanda (2)
[19]
2439 + 31 G > Un
Intron 15 siti
Splice
USA (1)
[52]
2399delG
Exon15
Soppressione
USA (1)
[18]
2440-6 C > G
Intron 15 siti
Splice
Europa (1)
[53]
2494 G > Un
Exon 16
Missenso
Giappone (1)
[20]
Del ex 16
Exon 16
Soppressione
Europa (1)
Abbiamo usato le seguenti parole chiavi per cercare tutte le relazioni, le recensioni e le banche dati: e-caderina; CDH1
gene; mutazione germinale, e lo screening genetico; HDGC, e IGCLC; GC familiare; istotipo diffuso; Maori tribù, gastrectomia profilattica
valutazione del pregiudizio rischio
Abbiamo anche valutato la possibilità che i dati disponibili è distorto.; in particolare, abbiamo considerato due tipi di possibili ingerenze: a) in caso di selezione, in particolare da parte del revisore letteratura e b) dai dati di letteratura. La lettera a) è stato attaccato in considerazione due revisori che si sono esibiti la valutazione di ammissibilità in modo indipendente e disaccordi tra quelli sono stati risolti per consenso; tutti i partecipanti hanno confermato il processo per le acquisizioni di dati. Per il punto b), abbiamo esaminato i risultati degli studi disponibili per indizi che suggeriscono che ci potrebbero essere gli studi mancanti (vale a dire la pubblicazione bias) o dati mancanti dagli studi inclusi (vale a dire di polarizzazione segnalazione selettiva).
Analisi statistica
Tutti CDH1
mutazioni germinali sono stati memorizzati in un database, considerando le rispettive origini geografiche. I dati qualitativi nei 2 gruppi sono stati espressi come frequenze, organizzati in tabelle di contingenza, e valutati con il [chi] 2 di prova (Pearson [chi] 2 test o test esatto di Fisher) per indagare le differenze di potenziale. I risultati sono stati considerati statisticamente significativi per p
< 0.05. . L'analisi statistica è stata condotta utilizzando il pacchetto statistico SPSS (versione 15.0) (SPSS, Chicago, IL): Risultati
La maggior parte degli studi selezionati sono state segnalazioni originali
Abbiamo analizzato un totale di 212 studi; in dettaglio 156 sono stati esclusi perché composti mutazioni somatiche, mutazioni germinali in seno o del colon, analisi molecolari, descrizioni gastrectomia profilattici e recensioni obsoleti. Invece, gli altri 56 studi sono stati inclusi e classificati come mostrato nel diagramma di flusso (Figura 1). La maggior parte degli studi sono stati rapporti originali (71,4%), e solo i tre (5,4%) Ultime recensioni aggiornati sono stati considerati per questo studio [4, 5, 54]. Due studi (3,6%) sono stati i risultati delle Conferenze Workshop internazionale di consenso (cioè IGCLC), che ha delineato i criteri clinici selezionando probando per la CDH1
screening genetico [2, 3]. Compra di ogni inclusi studio, abbiamo preso in considerazione il numero e il modello del identificata CDH1
mutazioni germinali; Inoltre, abbiamo attentamente valutato l'ascendenza di portatori della mutazione.
Selezione di paesi con diverse aree di rischio per il carcinoma gastrico
Medio ed Estremo occidentale, paesi europei e americani eseguito quasi uno screening genetico indipendente, puntando CDH1
mutazione germinale di ricerca (Figura 2). I paesi che hanno identificato almeno una linea germinale CDH1
alterazione sono stati i seguenti: a) Far East: Cina, Corea, Giappone e Nuova Zelanda; b) Medio Oriente: Iran e Pakistan; c) l'Europa: Italia, Spagna, Irlanda, Regno Unito, Lituania, Germania, Finlandia, Paesi Bassi, Svezia, Portogallo e Austria; d) l'America: Stati Uniti, Canada e Colombia. Figura 2 mappa del mondo con le complessive mutazioni germilne CDH1 identificate nei diversi paesi. Rosso e giallo indicano area di rischio rispettivamente medio /alta e bassa per lo sviluppo del cancro gastrico
Abbiamo messo insieme questi paesi che considerano i tassi di incidenza di carcinoma gastrico diffusione e sono stati classificati come:. A) a bassa (gruppo A) e B) ad alto rischio medio /(gruppo B) Area (i dettagli sono descritti nella sezione metodo).
Frequenza di CDH1 mutazione è associata con specifiche aree di rischio di cancro gastrico
Tutte le proiezioni genetiche identificate almeno 122 CDH1
mutazioni germinali (Tabella 1); 72,1% di questi erano non-missense e 27,9% alterazioni missense (Tabella 2). mutazioni non missenso verificati con una frequenza di 87,5% e 5,7%, rispettivamente, nei gruppi A e B missenso modifiche erano 50% nel gruppo A e 32,4% nel gruppo B (figura 3). Dodici CDH1
mutazioni, sei non missense e sei missense, sono stati segnalati, senza discendenza. 93 CDH1
mutazioni germinali sono state identificate nel gruppo A; 17 (18,3%) erano missenso e 77 (82,7%) non missenso. Nel gruppo B, sono stati segnalati un totale di 16 mutazioni germinali, da cui 11 (68,7%) erano missenso e 5 (31,3%) non missenso. Il CDH1 complessiva
frequenza di mutazione germinale era significativamente più alta nel gruppo A, così come il tasso di alterazioni non missense (gruppo A vs gruppo B: test esatto di Fisher χ 2 15.872; p
< 0,001 ) .table 2 frequenze di missenso e non missenso CDH1
mutazioni germinali nel gruppo a e B; analisi statistica rivela una forte associazione tra alto CDH1
frequenza di mutazione con un'area a basso rischio per il cancro gastrico

mutazioni missense (%)

mutazioni non-missense (%)
bassa incidenza (gruppo A)
17 (50)
77 (87,5)
alta incidenza (gruppo B)
11 (32,4)
5 (5.7)
Unknown
6 (17,6)
6 (6.8)
totale
34 (27,9)
88 (72,1)
figura 3 La figura mostra la distribuzione di missenso e non missenso mutazioni della linea germinale CDH1 in un'area a basso rischio (gruppo a) e la zona ad alto rischio (gruppo B). Informazioni Antenati del gruppo C è sconosciuta
Minimizzazione del rischio di polarizzazione
punto a) Due revisori indipendenti hanno confermato i risultati incrociato tutti i dati, così come il numero e l'etnia di CDH1
mutazioni della linea germinale.; risultati sono stati regolarmente discussi in incontri scientifici e seminari. Per facilitare la consultazione comuni, tutti identificati CDH1
alterazioni sono state registrate nella tabella 1. punto b) L'eterogeneità delle pubblicazioni potrebbe essere una distorsione del rischio; abbiamo considerato solo i rapporti originali che erano la grande maggioranza della carta analizzato (71,4%), e recensioni di altri documenti sono stati presi in considerazione solo per confermare i risultati di tali relazioni originali. In particolare, l'ultima revisione [5] e una carta originale [18] hanno riportato un po 'di CDH1
mutazioni germinali e cioè come "risultati non pubblicati", questo potrebbe ridurre il bias rischio connesso con gli "studi mancanti". Considerando la "polarizzazione segnalazione selettivo", come i dati mancanti dagli studi inclusi, abbiamo valutato che il CDH1
mutazioni sovrapposte con l'ultima revisione [5] e con i documenti originali selezionati.
Discussione
incidenza di gastrica il carcinoma
Fino a poco tempo, il carcinoma gastrico è stato il secondo più comune di cancro in tutto il mondo, ma ora, con una stima di 934.000 nuovi casi all'anno nel 2002 (8,6% dei nuovi casi), è al quarto posto dietro i tumori del polmone, della mammella e colon e del retto. E 'la seconda causa più comune di morte per cancro (700.000 morti ogni anno). Quasi due terzi dei casi si verificano in paesi in via di sviluppo e il 42% nella sola Cina. La distribuzione geografica del GC è caratterizzata da ampie variazioni internazionali; aree ad alto rischio: East Asia (Cina, Giappone e Corea), Europa orientale, e parte del Centro e Sud America. I tassi di incidenza sono bassi (< 10 per 100.000 negli uomini). in Asia meridionale, del Nord e Africa orientale, Nord America, Australia, Nuova Zelanda e Africa [17, 55]
In Europa, GC rappresenta il quinto tumore più comune , dopo colon e del retto, della mammella, del polmone e della prostata, con un'incidenza di 149.000 all'anno e il tasso di mortalità di 116.000. La zona più alta di rischio europeo per GC è la zona orientale con un'incidenza di 70.000 all'anno (zona Bielorussia). Portogallo e Italia rappresentano una delle maggior parte delle aree europee ad alto rischio per il cancro allo stomaco, in particolare, rispettivamente, con l'incidenza nel 2008 di 41.100 e in Italia con un'incidenza di 33.400 euro all'anno [17]. In Italia, la Toscana e le regioni centrali presentano un tasso di mortalità GC di 4,2 /10.000 abitanti (2002 ISTAT-Istituto Nazionale Italiano di Statistica
).
E-caderina e diffondere il cancro gastrico
Il CDH1
gene mappa al cromosoma 16q22.1 e composto da 16 esoni che codificano una proteina di 120 kDa chiamato e-caderina, che è un membro delle glicoproteine ​​transmembrana della famiglia. E-caderina è espresso sui tessuti epiteliali ed è responsabile di adesione cellula-cellula calcio-dipendente. Funzionalmente, è fondamentale per stabilire e mantenere epiteli polarizzati e differenziato attraverso complessi di adesione intercellulare. Umano E-caderina è considerato un soppressore di invasione, e sotto-espressione di E-caderina è correlato con il infiltrativa e metastatica la capacità del tumore [6].
Nel 1998, in Nuova Zelanda, un paese che rappresenta un rischio basso GC -area, Guilford e colleghi hanno identificato in primo luogo nel Maori gemelle primo CDH1
linea germinale troncando mutazione in casi con storia familiare di carcinoma gastrico diffuso [1]. In seguito, diversi paesi internazionali hanno riferito altri CDH1
mutazioni della linea germinale in HDGC o in EODGC sporadici con diverse etnie [4, 54].
La definizione della sindrome HDGC è stato istituito nel 1999 dal IGCLC che anche delineato i criteri per il CDH1
screening genetico, come segue: 1) due o più casi documentati di cancro gastrico diffuso nel 1 ° /2 ° parenti di primo grado, con almeno una diagnosi prima dell'età di 50, o 2) tre o più casi di diffusa documentata cancro gastrico nel 1 ° /2 ° parenti di primo grado, indipendentemente dalla età di insorgenza [2]. Successivamente, l'ultima conferenza di consenso di Cambridge nel 2010 [3], ha modificato i criteri: a) due casi GC in famiglia, uno confermato DGC < 50; b) tre casi confermati DGC in 1 ° o 2 ° grado parenti indipendente di età; c) età < 40; Corso e colleghi hanno recentemente proposto il periodo di cut-off di insorgenza a ≤ 35 in sporadici EODGC [4]; d) storia personale o familiare di DGC e il cancro al seno lobulare, una < 50.
In questo studio, abbiamo riportato un totale di 122 CDH1
mutazioni germinali, rispettivamente 94 (77%) nel gruppo A (zona a basso rischio) e 16 (13,1%) nel gruppo B (medio /alto . zona -risk) (12-9.9% mutazioni erano senza informazioni etnia)
revisione di tali 122 CDH1
mutazioni, abbiamo osservato alcuni risultati principali: 1) il tasso di mutazione complessiva è inferiore nel gruppo B, piuttosto che nel gruppo a (13,1% vs 77%; p
< 0,001); 2) Gruppo A mostra una maggiore frequenza di mutazioni non missenso; Inoltre, CDH1
mutazioni missense non sono estremamente più basso nel gruppo B (5,7%), in cui le varianti missense sono predominanti (32,4%) (Figura 2).
Considerando il primo punto, abbiamo affermato che CDH1
mutazioni germinali in GC mezzo /zona ad alto rischio sono piuttosto raramente identificati rispetto alla zona a basso rischio; come riportato, nella zona centrale /alto rischio la probabilità di effettuare un CDH1
screening genetico con esito negativo, è abbastanza alto [10-12], in cui forse opera fattori ambientali
Riassunto delle prove:. mutazioni CDH1 e variabilità geografica
I criteri clinici di cui sopra rappresenta un approccio importante nella scelta probandi per la CDH1
screening genetico. Attualmente, diverse modifiche sono stati nominati a questi criteri [2, 4, 32], la valutazione dei risultati clinici e molecolari lungo le conferenze di consenso internazionale; finora, la zona a rischio contro incidenza del carcinoma gastrico non è mai stato discusso in questi incontri scientifici. Abbiamo detto che "zona a rischio GC e l'incidenza" possono rappresentare un importante fattore emergente che si riferisce fortemente la prognosi e di altri importanti comportamenti dei pazienti GC; etnia dei pazienti GC provenienti da aree a basso o ad alto rischio potrebbe essere considerato in tali criteri al fine di identificare i casi con portatori della mutazione alto o basso rischio di sindromi ereditarie. Informazioni sulla discendenza, può migliorare la precisione di selezione probando per la CDH1
screening genetico; in particolare, possiamo considerare i pazienti GC come portatori della mutazione alto o basso rischio, rispettivamente in aree GC basso o ad alto rischio ogni volta che i criteri di cui sopra è soddisfatta. Questi dati verifica che nelle zone ad alto rischio, criteri clinici devono essere applicati rigorosamente i casi con una forte storia familiare per GC in particolare quando si ha identificato molto giovani membri.
E 'importante sottolineare che la variabilità geografica rappresenta un romanzo rischio fattore di carcinoma gastrico, caratteristiche clinico-patologiche e alcuni risultati molecolari in grado di confermarlo. Questi riconoscimenti, come il rischio-zona GC, forniscono informazioni importanti e può proporre approcci diversi nella pratica clinica per la prevenzione e il trattamento GC.
Caratteristiche molecolari e patogenicità di E-caderina mutazioni missense
La seconda considerazione di questo studio è quella zona GC-alto rischio mostra una maggiore frequenza di CDH1
mutazioni missense; identificazione di un CDH1
alterazione missense anche implicato la sua valutazione funzionale, perché in vitro
e in silico
analisi con lo studio della popolazione di controllo dimostra che questa mutazione può essere una variante polimorfica romanzo senza impatto patogeno. Abbiamo anche rivisto le frequenze di CDH1
mutazioni missense germinali con un ruolo patogenetico che è stato valutato in 21 CDH1
alterazioni missense [4, 56]; 17 di questi hanno mostrato un impatto deleterio e, rispettivamente, 5 (29,4%) provenivano da rischio-aree media /alta e 12 (70,6%) dal basso rischio-aree. La patogenicità dei rimanenti 13 mutazioni è sconosciuta. Come riportato, la probabilità di trovare un nuovo patogeno CDH1
mutazione missenso (tra cui anche le mutazioni non-missenso) è più alta nelle GC aree a basso rischio. Molto recentemente, abbiamo rivisto il ruolo del CDH1
mutazione germinale nella patogenesi di EODGC sporadica; un totale di 19 mutazioni sono stati segnalati fino ad oggi in questo gruppo GC, ma solo sei (2,3%) di loro ha infatti rappresentare varianti con una comprovata effetto potenzialmente deleterio. Questo patogenicità predetto si è basata sul tipo di mutazione (frameshift) oppure sui risultati ottenuti dall'analisi funzionale in vitro. Cinque dei sei germinali patogeni CDH1
mutazioni sono stati rilevati in pazienti provenienti da zone EOGC GC bassi o moderati di incidenza, mentre solo uno sorto in un paziente dal Portogallo, una zona GC alta incidenza. Anche se CDH1
mutazioni germinali sono stati cercati nei pazienti EOGC provenienti da altre aree in cui sono verificati alti tassi di incidenza di GC, cioè in paesi come la Cina, la Corea, il Giappone, e anche l'Italia, senza deleteri CDH1
varianti germinali sono stati identificato [4].
Questi risultati hanno dimostrato che la valutazione funzionale delle CDH1
mutazioni missense germinali è obbligatoria, in particolare nei casi ad alto rischio GC che mostrano una maggiore frequenza di mutazioni missense unpathogenic
. Limitazioni della corrente studiare
Certo, questo studio presenta alcuni limiti che dovrebbero essere discussi, anche per un ulteriore esame. In primo luogo, il CDH1
frequenza di mutazione germinale potrebbe essere influenzata da attività di ricerca, come bias di pubblicazione o l'accesso alle cure mediche, se si considera che alcuni CDH1
varianti potrebbero essere inediti in MEDLINE; questo fattore probabilmente è dovuto alla mancanza di un CDH1
registrata del database mutazione. Tuttavia, MEDLINE è il motore di ricerca unico in cui possiamo accedere facilmente e liberamente; purtroppo non abbiamo accesso a riservate e in dati non pubblicati. Tuttavia, questa tendenza dovrebbe essere molto piccolo, perché abbiamo accuratamente raccolti tutti CDH1
mutazioni registrate in MEDLINE; abbiamo anche discusso questo punto nella sezione "risultato".

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