Taajuus CDH1 ituradan mutaatioiden mahakarsinoo- lähtöisin korkean ja matalan riskin alueilla: metanalysis ja järjestelmällinen kirjallisuuskatsaus

Taajuus CDH1
ituradan mutaatioita mahakarsinoo- lähtöisin korkean ja matalan riskin alueilla: metanalysis ja systemaattinen tarkastelu kirjallisuudessa
tiivistelmä
tausta
taajuus E-kadheriinin ituradan mutaatioita maissa eri esiintymistiheys mahakarsinoo- ei ole vakiintunut. Tavoitteena Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli arvioida maailmanlaajuista taajuus CDH1
ituradan mutaatioita mahasyövistä tulevat matalan ja korkean riskin alueilla. Tool Menetelmät
Englanti artikkeleita käyttäen MEDLINE yhteys (1998-2011). Hakuehdot mukana CDH1
, E-kadheriinin, ituradan mutaatio, mahasyöpä, perinnöllinen, familiaalinen ja hajanainen histotype.
Tutkimuksessa oli mukana kaikki E-kadheriinin ituradan mutaatioita tunnistettiin mahasyöpäpotilaista; somaattiset mutaatiot ja ituradan mutaatioita raportoitu muissa kasvaimissa jätettiin pois.
menetelmä Tämän tutkimuksen oli määrä mukaisesti "PRISMA lausuman raportointia järjestelmällisiä arvioita ja meta-analyysit". Maat luokiteltiin matala- tai keski /suuri riski-alueita mahakarsinoo- esiintymistä. Tilastollinen analyysi suoritettiin korreloida CDH1
Mutaatiofrekvenssi mahalaukun syövän esiintyvyys alueilla.
Results
yhteensä 122 E-kadheriinin ituradan mutaatioita on tunnistettu; suurin osa (87,5%) esiintyi mahasyövistä lähtöisin alhaisen riskin alueilla. Korkean riskin alueilla, tunnistimme 16 mutaatioita, jotka missensemutaatioita oli hallitseva. (68,8%). Varmistimme Merkitsevä yhteys mutaation taajuuden ja mahalaukun syövän riskin alueeksi (p
< 0,001: yleinen tunnistettu mutaatioita matala- vs. keski /korkean riskin alueet).
Johtopäätökset
E-kadheriinin geneettinen seulontoja suoritetaan matalan riskin alueilla mahasyövän tunnistettu korkeampaa taajuutta CDH1
ituradan mutaatioita. Tämä tieto voisi avata uusia lähestymistapoja mahasyövän ehkäisyä testi; ennen kuin ehdotetaan proband ehdokas CDH1
geeniseulonta maantieteellinen vaihtelevuus ohella suvussa tulisi harkita.
avainsanat
Mahasyöpää E-kadheriinin ituradan mutaatio Riskialue Background
CDH1
ituradan mutaatiot liittyvät kehittämiseen autosomaalisen syövän oireyhtymä eli Perinnöllinen Diffuusi mahasyövän (HDGC) [1, 2]; noin 25-30% perheistä täyttävät kliiniset kriteerit HDGC jota koskeva mahasyövän Linkage Consortium (IGCLC) on perustuslaillinen korjauksilla CDH1
geeni [3]. CDH1
ituradan mutaatioita voidaan myös tunnistaa satunnaisissa iällä GC (EOGC) alle 4%: lla potilaista 35-vuotias aikaan diagnoosi, joka ilmenee de novo
mutaatioita [4].
eri mallien CDH1
ituradan mutaatioita on kuvattu lyhennetty, deleetio, insertio, silmukointikohtaemäsasemasta, ei tunne, hiljaisuus, ja viimein, missense muutokset [5] .; for CDH1
kuin missensemutaatioita, penetranssi on korkea, arviolta riski > 80% [3]., Vuonna missensemutaatio harjoittajien arvioitu syövän riskin ei tunneta. CDH1
missensemutaatioita varsin usein havaitaan HDGC ja EOGC, ja ne voidaan luokitella neutraali tai patogeenisten varianttien [6].
Maailmanlaajuinen esiintyvyys mahakarsinooman on äärimmäisen heterogeeninen ja mistä nämä erot ovat yhä epäselvä; se on raportoitu, että GC esittelee erilaisia ​​ominaisuuksia harkitsee kasvaimet tulevat matalan ja korkean riskin alue [7]. Vuonna GC potilaat tulevat suuren riskin alueilla ympäristötekijät, kuten tietyissä elintarvikkeissa, jotka todennäköisemmin liittyy mahasyövän [8, 9], jossa geneettiset tekijät, kuten CDH1
tai TP53
ituradan mutaatioita, ovat hyvin harvoin tunnistettu [10-15]. Arvioimaan CDH1
ituradan mutaatio taajuus matalan ja korkean riskin alueilla GC, me tarkistetaan kaikki E-kadheriinin perustuslaillisia muutoksia tunnistettu vuodesta 1998 tähän päivään mennessä, kun otetaan huomioon maailmanlaajuinen maantieteellinen jakauma. Keskityimme matalan ja korkean riskin aloilla mahakarsinooman erityisesti. Tool Menetelmät
Tutkimus tarkkuutta ja lähestymistapa
tarkkuus Tämän järjestelmällinen katsaus ja meta-analyysi arvioitiin käyttäen tarkistuslistan kohteita mukaisesti "Ensisijainen Reporting Kohteiden systemaattisella ja Meta-analyysit (PRISMA) lausunto" [16].
erityisesti olemme ajoitettu tämä systemaattinen tarkastelu ja meta-analyysi seuraavasti: a) Identification: arvioimaan CDH1
ituradan mutaatio taajuus eri riskialueet GC; b) Seulonta: etsiä kaikki tunnistetut CDH1
ituradan mutaatioita, sekä potilailla, joilla DGC kuin oireettomat kantajat; c) Kelpoisuus: sisältämään kaikki tiedot raportoidaan esteetön lähde pankin (Kansalliskirjaston of Medicine n MEDLINE tietokantaan); d) Mukana: analysoida saatuja tuloksia tilastollinen analyysi (kuva 1). Kuva 1 Vuokaavio tutkimuksen valinta ja tiedon avulla eri vaiheet järjestelmällinen katsaus ja meta-analyysi. (Kaaviossa rakentui sopusoinnussa Digestive Disease Week; United European Gastroenterology Week ja Prisma lausuman) B tutkimuspopulaatiosta
Tässä tutkimuksessa katsotaan kaikissa maissa, joissa itsenäinen CDH1
geeniseulonnan on ollut suoritettu, tavoitteena ituradan mutaation hakuun.
Me jakaa maailman alueilla kahteen ryhmään: alhainen (ryhmä A) ja keski-korkea esiintyvyys (ryhmä B) alueilla, kun otetaan huomioon GC esiintyvyys ilmoittamat tiedot Ferlay J. ja Kollegat [17 ]. Joukossa ryhmä A tunnistimme nämä maat: USA, Espanja, Ranska, Irlanti, Kanada, Iso-Britannia, Uusi-Seelanti, Saksa, Suomi, Pakistan, Ruotsi, Alankomaat, Itävalta ja Iran. Tämä ryhmä myös joissakin tapauksissa määritelty vain "eurooppalainen" ja ilman erityistä syntyperä. Me mahdottomana, että tämä osa on peräisin Euroopan alueella keski-korkea GC riskin (kuten Pohjois-Portugalissa, Keski-Italiassa, ja Itä-Eurooppa). Ryhmä B sisältää nämä alueet: Italia (Toscana), Portugali (North), Japani, Kiina, Korea, Etelä-Amerikassa, Liettua ja Puola.
CDH1 ituradan mutaatio etsintä ja valitut artikkelit
Uudistimme kaikki CDH1
ituradan mutaatiot raportoitu MEDLINE- maaliskuusta 1998 marraskuuhun 2010 analysoimalla alkuperäisen raportteja ja arvioita kirjallisuuden muokattu Englanti kielellä. Lisäksi olemme myös tietoja kahdesta kansainvälistä työpajoissa IGCLC (vuonna 1999 ja vuonna 2010) [2, 3]. Aina riittää, me katsotaan myös saatuja tietoja tiivistelmä Englanti kielellä kanssa päätekstin muokattu muilla kielillä; yhteensä 156 papereita valittiin tähän tutkimukseen. Raportoitiin CDH1
perustuslaillisia muutoksia määritellään lyhennetty, deleetio, insertio, silmukointikohta, ei-sense, ja joiden mutaatiot (taulukko 1); me ryhmitelty nämä mutaatiot ei-missense
(lyhennetty, deleetio, insertio, silmukointikohta ja ei sense) tai missense-
mutaatioita. Tutkimus ulkopuolelle kaikki CDH1
somaattiset mutaatiot tunnistettiin mahasyöpä ja ituradan muutokset löytyy ensisijainen lobulaarinen Rintasyövän sekä mucinous paksusuolen syöpä. Mietimme myös mutaatioita nimittäin katsaus paperit "julkaisemattomat tulokset" [5, 18] .table 1 CDH1
ituradan mutaatioita havaittu tähän mennessä
Reference

CDH1
mutaatio
eksoni /introni
mutaatio Type
Esipolviluettelo
[19]
5'UTR- ( -117) G >
Promotor
5'UTR- korvaaminen
USA (1) B [19]
5'UTR (-71) C > G
Promotor
5'UTR- korvaaminen
USA (1) B [4]
-63 C >
Promotor
5'UTR- korvaaminen
Italia (1) B [20]
Del 5'UTR--ex 1
Promotor
Poisto
Espanja (1)
[20]
del ex 1-2
eksoni 1-2
poisto
Irlanti (1), Kanada (1) Liettua (1) B [5]
2 T > C
eksoni 1
Missense
Unknow (1) B [21]
3 G > C
eksoni 1
Nonsense
Kanada (1) B [19]
41delT
eksonissa 1
Poisto
USA (1) B [22]
45insT
eksonissa 1
Insertion
UK (1) B [5]
46insTGC
eksonissa 1
Insertion
Unknow (1) B [19 ]
48 + 5 G > C
Intron 1
Splice Site
USA (1) B [19]
48 + 15 C > G
Intron 1
Splice Site
USA (1) B [18, 23, 24]
49-2A > G
Intron 1
Splice Site
Europe (1), UK (1), Irlanti (1) B [25]
53delC
eksonissa 2
poisto
Europe (1) B [23]
59 G >
Eksoni 2
Non mielessä
UK (1) B [26]
70 G > T
eksoni 2
Non mielessä
USA (1) B [27]
185 G > T
eksoni 3
Missense
Japani (1) B [28]
187 C > T
eksoni 3
Non mielessä
USA (1) B [1]
190 C > T
eksoni 3
Non mielessä
Uusi-Seelanti (1) B [29]
283 C > T
eksoni 3
Non mielessä
Ranska (1) B [18]
353 C > G
eksoni 3
Missense
Europe (1) B [30]
372delC
eksoni 3
Poisto
Saksa (1) B [31]
377delC
eksoni 3
poisto
Unknow (1) B [32]
382delC
eksoni 3
poisto
Europe (1) B [19 ]
388 + 26 C > T
Intron 3
Splice Site
USA (1) B [31]
515 C > G
eksoni 4
Missense
Unknown (1) B [33]
525 C > G
eksoni 4
Missense
Suomi (1) B [6]
532-18 C > T
Intron 4
Splice päällä
UK (1), Portugali (1) B [26]
586 G > T
eksoni 5
Non mielessä
Europe (1) B [32]
531 + 1 G >
Intron 5
Splice päällä
Europe (1) B [34]
531 + 2 T >
Intron 5
Splice päällä
Ranska (1) B [35]
641 T > C
eksoni 5
Missense
Europe (1) B [4]
670 C > T
eksoni 5
Missense
Italia (1) B [18]
715 G >
Eksoni 6
Missense
Europe (1) B [36]
731a > G
eksoni 6
Missense
Korea (1) B [5]
753insG
eksoni 6
Insertion
Unknown (1) B [31]
808 T > G
eksoni 6
Missense
Unknown (1) B [22]
832 G >
Eksoni 6
Splice päällä
Pakistan (1) B [37]
833-2A > G
Inton 6
Splice päällä
USA (1) B [32]
892 G >
Eksoni 7
Missense
Europe (1) B [21, 38]
1003 C > T
eksoni 7
Non mielessä
Ruotsi (1), Kanada (2) B [1]
1008 G > T
eksoni 7
Splice päällä
Uusi-Seelanti (1) B [22, 39]
1018A > G
eksoni 8
Missense
Europe (1), Kiina (1) B [5]
1023 T > G
eksoni 8
Nonsense
Unknown (1) B [21]
1063delT
eksoni 8
Poisto
Kanada (1) B [32]
1064insT
eksoni 8
Insertion
UK (1) B [18]
1107delC
eksoni 8
poisto
Espanja (1) B [40 ]
1118 C > T
eksoni 8
Missense
Italia (1) B [32, 41]
1134del8ins5
eksoni 8
poisto /lisäys
Alankomaat (1) B- [18, 34]
1137 G >
Eksoni 8
Splice päällä
Europe (2) B [26]
1137 + 1 G >
Intron 8
Splice päällä
USA (1) B [32, 42]
1212delC
eksoni 9
Poisto
Europe (1), USA (1 ) B [32]
1226 T > C
eksoni 9
Missense
Europe (1) B [43]
1243A > C
eksoni 9
Missense
Japani (1) B [21]
1285 C > T
eksoni 9
Missense
Kanada (1) B [32]
1226 T > C
eksoni 9
Missense
Europe (1) B [44]
1306_1303insA, 1306_1307delTT
eksoni 9
Del /Ins
Itävalta (1) B- [18]
1391-1392delTC
eksoni 10
poisto
Europe (1) B [36]
1460 T > C
eksoni 10
Missense
Korea (1) B [45]
1466insC
eksoni 10
Insertion
UK (1) B [22]
1472insA
eksoni 10
Insertion
UK (1) B [32]
1476delAG
eksoni 10
poisto
Europe (1) B [26 ]
1487del7
eksoni 10
poisto
Uusi-Seelanti (1) B [46]
1507 C > T
eksoni 10
Non mielessä
Kiina (1) B [25]
1565 + 1 G > T
Intron 10
Splice päällä
Uusi-Seelanti (1) B [25]
1565 + 2insT
Intron 10
Insertion
USA (1) B- [26]
1588insC
eksoni 11
Insertion
USA (1) B [47]
1610delC
eksoni 11
poisto
Espanja (1)
[48]
1619insG
eksoni 11
Insertion
Saksa (1) B [31]
1682insA
eksoni 11
Insertion
Irlanti (1 ) B [25]
1710delT
eksoni 11
poisto
USA (1) B [28]
1711insG
eksoni 11
Insertion
USA (1) B [32]
1711 + 5 G >
Intron 11
Splice päällä
Europe (1) B [49]
1774 G >
Eksoni 12
Missense
Ruotsi (1) B [32]
1779insC
eksoni 12
Insertion
Europe (1) B [21, 25 28]
1792 C > T
eksoni 12
Non mielessä
UK (1) B [31]
1795A > T
eksoni 12
Missense
Unknown (1) B [32]
1779insC
eksoni 12
Insertion
Europe (1) B [6]
1849 G >
Eksoni 12
Missense
USA (2) B [31]
1876 T >
Eksoni 12
Missense
Unknown (1) B [6, 18, 41]
1901 C > T
eksoni 12
Missense /silmu-
UK (1), Uusi-Seelanti (1), Portugali (1) B [31]
1913 G >
Eksoni 12
Nonsense
Espanja (1) B [19]
1937-13 T > C
Intron 12
Splice Site
USA (1) B [32]
2061delTG
eksoni 13
Poisto
Europe (1) B [37]
2064delTG
eksoni 13
poisto
USA (1) B [1, 18]
2095 C > T
eksoni 13
Non mielessä
Uusi-Seelanti (1), Kiina (1) B [21]
2161 C > G
eksoni 13
Splice päällä
Kanada (1) B [31]
2164 + 5 G >
Eksoni 14
Splice päällä
Unknwon (1) B [20]
del 14-16
Ex 14-16
Poisto
Europe (1)
[32]
2195 G >
Eksoni 14
Missense
Europe (1) B [31]
2245 C > T
eksoni 14
Missense
Kolumbia (1) B [50]
2269 G >
Eksoni 14
Missense
Portugali (1) B [51]
2275 G > T
eksoni 14
Nonsense
Iran (1) B [21]
2276delG
eksoni 14
Poisto
Kanada (1) B [5]
2287 G > T
eksoni 14
Nonsense
Unknown (1) B [25]
2295 + 5 G >
Intron 14
Splice päällä
Europe (1) B [32]
2310delC
eksoni 15
Poisto
Europe (1) B [31]
2343A > T
eksoni 15
Missense
UK (1) B [1]
2381insC
eksoni 15
Insertion
Uusi-Seelanti (1) B [31]
2392 G >
Eksoni 15
Missense
Unknown (1) B [37]
2395delC
eksoni 15
Poisto
USA (1) B [48]
2396 C > G
eksoni 15
Missense
Saksa (1) B [31]
2398delC
eksoni 15
Poisto
Irlanti (2) B [19]
2439 + 31 G >
Intron 15
Splice päällä
USA (1) B [52]
2399delG
Exon15
Poisto
USA (1) B [18]
2440-6 C > G
Intron 15
Splice päällä
Europe (1) B [53]
2494 G >
Eksoni 16
Missense
Japani (1) B [20]
Del ex 16
eksoni 16
Poisto
Europe (1) B Käytimme seuraavat hakutermit etsiä kaikki raportit, selostuksia ja tietokannat: E-kadheriinin; CDH1
geeni; ituradan mutaatio, ja geeniseulonnan HDGC, ja IGCLC; familiaalinen GC; hajanainen histotype; Maori suvulle, profylaktinen gastrectomy.
Arvio riskin bias
myös arvioida sitä mahdollisuutta, että käytettävissä olevat tiedot ovat puolueellinen; Erityisesti käsittelimme kahdenlaisia ​​Puolueellisuuden: a) jos valinta, nimenomaan kirjallisuuden arvostelija ja b) saaduilla tiedoilla. Kohta a) hyökättiin harkitsee kaksi arvioijat että suoritetaan kelpoisuuden arviointi itsenäisesti ja erimielisyyksien ne ratkaistiin yksimielisesti; kaikki osallistujat vahvistivat prosessin tietojen yritysostoja. For kohta b), tarkastelimme tuloksia saatavissa tutkimuksista johtolankoja, jotka viittaavat siihen voi olla puuttuva tutkimukset (eli julkaisu bias) tai puuttuvia tietoja mukana tutkimuksissa (eli valikoiva raportointi bias).
Tilastollinen analyysi
Kaikki CDH1
ituradan mutaatioita tallennetaan tietokantaan, kun otetaan huomioon kunkin maantieteellisen alkuperän. Laadullisen 2 ryhmää ilmaistiin taajuuksia, organisoitu virhematriiseja, ja arvioidaan kanssa [chi] 2 testi (Pearson [chi] 2 testiä tai Fisherin tarkka testi) tutkimaan mahdollisia eroja. Tulokset katsottiin tilastollisesti merkitsevä p
< 0,05. Tilastollinen analyysi suoritettiin SPSS tilastopaketista (versio 15.0) (SPSS, Chicago, IL).
Tulokset
Valtaosa valittujen tutkimuksista oli alkuperäinen raportit
Analysoimme yhteensä 212 tutkimukset; yksityiskohtaisesti 156 jätettiin, koska ne kuuluivat somaattisista mutaatioista, ituradan mutaatioita rinta- tai paksusuolen syövät, molekyyli- analyysejä, profylaktinen gastrectomy kuvaukset ja vanhentuneita arvioita. Sen sijaan, muut 56 tutkimuksia mukana ja on luokiteltu, kuten on esitetty vuokaaviossa (kuvio 1). Suurin osa tutkimuksista oli alkuperäisen raportteja (71,4%), ja vain kolme (5,4%) päivitettyä arvioita pidettiin tätä tutkimusta varten [4, 5, 54]. Kaksi tutkimusta (3,6%) olivat tulokset International Workshop konsensuskonferensseja (eli IGCLC), joka rajattuja kliiniset kriteerit valinnassa proband varten CDH1
geeniseulonnasta [2, 3].
Jokaisen mukana tutkimuksessa, pidimme numero ja kuvio tunnistettujen CDH1
ituradan mutaatioita; Lisäksi me arvioitava huolellisesti syntyperän mutaation kantajia.
valinta erilaisten maiden riskin alue mahakarsinoo-
Kauko- ja Lähi-Länsi, Euroopan ja Amerikan maissa suoritettiin lähes riippumaton geeniseulonta tavoitteena CDH1
ituradan mutaatio hakuun (kuva 2). Maat, jotka tunnistettiin ainakin yksi ituradan CDH1
muutos olivat seuraavat, a) Kaukoidän: Kiina, Korea, Japani ja Uusi-Seelanti; b) Lähi-itä: Iran ja Pakistan; c) Eurooppa: Italia, Espanja, Irlanti, Iso-Britannia, Liettua, Saksa, Suomi, Alankomaat, Ruotsi, Portugali ja Itävalta; d) America: USA, Kanada ja Kolumbia. Kuvio 2 Worldwide kartta yleisen CDH1 germilne mutaatioita tunnistettiin eri maissa. Punainen ja keltainen osoittavat vastaavasti keski- /korkean ja matalan riskin alue mahasyövän kehittämiseen.
Kokoonnuimme nämä maat huomioon ilmaantuvuus mahalaukun syöpä levisi ja luokiteltiin: a) matalan (ryhmä A) ja b) keski /korkean riskin (ryhmä B) pinta-ala (yksityiskohdat on kuvattu menetelmässä osiossa).
Taajuus CDH1 mutaatio liittyy erityisiä mahalaukun syövän riskin alue
Kaikki geneettistä seulontoja tunnistettu ainakin 122 CDH1
ituradan mutaatioita (Pöytä 1); 72,1% oli ei-missense ja 27,9% missense muutoksia (taulukko 2). Non-missensemutaatioita esiintymistiheys on 87,5% ja 5,7%, vastaavasti ryhmissä A ja B ja missense muutokset olivat 50% A-ryhmässä ja 32,4% B-ryhmän (kuva 3). Kaksitoista CDH1
mutaatioita, kuusi ei-missense ja kuusi missense, ilmoitettiin ilman syntyperä. 93 CDH1
ituradan mutaatioita tunnistettiin ryhmässä A; 17 (18,3%) oli missense ja 77 (82,7%) ei-missense. B-ryhmän, yhteensä 16 ituradan mutaatioita on raportoitu, joista 11 (68,7%) oli missense ja 5 (31,3%) ei-missense. Yleinen CDH1
ituradan mutaation taajuus oli merkittävästi suurempi ryhmän sekä nopeudella kuin missensemutaatio muutoksia (ryhmä A vs. B-ryhmän: Fisherin tarkkaa testiä χ 2 15872; p
< 0,001 ) .table 2 taajuudet missense ja ei-missense CDH1
ituradan mutaatioita ryhmä A ja B; tilastollinen analyysi paljastaa vahvan yhteyden korkea CDH1
Mutaatiofrekvenssi matalan riskin alue mahasyövän

missensemutaatioita (%) B
Non-missensemutaatioita (%)
esiintyvyys on alhainen (ryhmä A) B 17 (50) B 77 (87,5) B yleisyydestä (ryhmä B) B 11 (32,4)
5 (5.7) B Unknown
6 (17,6) B 6 (6,8) B Yhteensä
34 (27,9)
88 (72,1) B kuva 3 kuvassa esitetään jakauma missense ja ei-missense CDH1 ituradan mutaatioita matalan riskin alue (ryhmä A) ja suuren riskin alue (ryhmä B). Syntyperä tietoa ryhmä C on tuntematon.
Minimointi riskien bias
Point a) Kaksi itsenäistä arvioijat vahvistivat tulokset lähteiden kaikki tiedot sekä numeron ja etnistä CDH1
ituradan mutaatioita; Tulokset olivat rutiininomaisesti käsitelty tieteellisiä kokouksia ja seminaareja. Helpottaakseen yhteisen kuulemisen, kaikki tunnistetut CDH1
muutokset kirjattiin taulukossa 1. Point b) heterogeenisuus julkaisuista saattaa olla riski bias; me pidetään vain alkuperäisiä raportteja, jotka olivat suurin osa analysoiduista paperin (71,4%), ja arvostelut kuin muut paperit katsottiin ainoastaan ​​tulosten varmistamiseksi näistä alkuperäisestä raporteista. Erityisesti viimeinen tarkastelu [5] ja yksi alkuperäinen paperi [18] raportoitu joitakin CDH1
ituradan mutaatioita eli "julkaisematon tuloksia", tämä voisi vähentää bias liittyvät "puuttuva tutkimukset". Ottaen huomioon "valikoiva raportointi bias", kuten puuttuvat tiedot mukana tutkimuksissa, arvioimme, että CDH1
mutaatiot päällekkäin uusimman tarkastelun [5] sekä valitun alkuperäisen paperit.
Keskustelu
ilmaantuvuus mahalaukun kohdunkaulan
viime aikoihin asti, mahasyöpä oli toiseksi yleisin syöpä maailmassa, mutta nyt, arviolta 934000 uutta tapausta vuodessa vuonna 2002 (8,6% uusista tapauksista), se on neljännellä sijalla takana syöpää keuhko-, rinta- ja paksusuolen ja peräsuolen. Se on toiseksi yleisin syy syövän kuolema (700000 kuolemaa vuodessa). Lähes kaksi kolmasosaa tapauksista tapahtuu kehitysmaissa ja 42% pelkästään Kiinassa. Maantieteellinen jakauma GC on ominaista laaja kansainvälinen vaihtelut; korkean riskin alueita ovat Itä-Aasiassa (Kiina, Japani ja Korea), Itä-Euroopassa, ja osaa Keski- ja Etelä-Amerikassa. Esiintyvyys on alhainen (alle 10 prosenttia 100000 miehillä) Etelä-Aasiassa, Pohjois-ja Itä-Afrikassa, Pohjois-Amerikassa, Australiassa, Uudessa Seelannissa ja Afrikassa [17, 55].
Euroopassa GC edustaa viidenneksi yleisin syöpä , kun paksusuolen ja peräsuolen, rinta-, keuhko- ja eturauhassyövän, joiden esiintyvyys on 149000 vuodessa ja kuolleisuus on 116,000. Korkeimmat eurooppalainen riskin aluetta GC on Itä vyöhyke joiden esiintyvyys on 70000 euroa vuodessa (Valko-alue). Portugali ja Italia ovat yksi korkean riskin Euroopan alueet mahasyövän, erityisesti, lla esiintyvyys vuonna 2008 41100 ja Italiassa ilmaantuvuuden 33400 vuodessa [17]. Italiassa Toscanassa ja keskiosissa esittää GC kuolleisuus 4,2 /10000 asukasta (2002 ISTAT-Italian tilastokeskus
).
E-kadheriinin ja hajanainen mahasyövän
CDH1
geeni kartoittuu kromosomiin 16q22.1 ja koostuu 16 eksonien, jotka koodaavat 120-kDa: n proteiinin E-kadheriinin, joka on jäsen, transmembraanisen glykoproteiinien perhe. E-kadheriinin ilmentyy epiteelisolujen kudoksia ja vastaa kalsiumista riippuvan solu-solu-adheesion. Toiminnallisesti se on kriittinen ja ylläpidosta polarisoitunut ja eriytetty epithelia kautta välistä adheesiota komplekseja. Ihmisen E-kadheriinin pidetään invaasio vaimentimella ja alle-ilmentyminen E-kadheriinin korreloi infiltratiivinen ja metastaattisen kyvyn kasvain [6].
Vuonna 1998 Uudessa-Seelannissa, maa, joka edustaa alhainen GC riski -alue, Guilford ja Kollegat tunnistettu ensinnäkin maori kindred ensimmäisessä CDH1
ituradan lyhennetty mutaatio tapauksissa suvussa varten hajanainen mahakarsinoo- [1]. Tämän jälkeen useat kansainväliset maat ilmoittivat muita CDH1
ituradan mutaatioita HDGC tai satunnaisesti EODGC eri etnisten ryhmien [4, 54].
Määrittely HDGC oireyhtymän perustettiin vuonna 1999 IGCLC että myös rajattuja kriteerit CDH1
geeniseulonta seuraavasti: 1) kahden tai useamman dokumentoituja tapauksia hajanainen mahasyövän 1. /2. asteen sukulaiset, joilla on vähintään yksi diagnosoitu ennen ikää 50, tai 2) kolme tai enemmän tapauksia dokumentoitu hajanainen mahasyövän 1. /2. asteen sukulaiset, riippumatta alkamisiällä [2]. Tämän jälkeen viimeinen konsensuskonferenssi Cambridgen vuonna 2010 [3], muutettiin kriteerit: a) kaksi GC tapauksia perheessä, yksi vahvistettu DGC < 50; b) kolme vahvisti DGC tapausta 1. tai 2. asteen sukulaiset iästä riippumatta; c) ikä < 40; Corso ja Kollegat ehdotti äskettäin cut-off alkamisiällä at ≤ 35 satunnaista EODGC [4]; d) henkilökohtaista tai suvussa DGC ja lobulaarinen rintasyöpä, yksi < 50.
Tässä tutkimuksessa olemme ilmoitti yhteensä 122 CDH1
ituradan mutaatioita, vastaavasti 94 (77%) A-ryhmässä (matalan riskin alue) ja 16 (13,1%) ryhmässä B (keski /korkea -risk alue) (12-9,9% mutaatiot olivat ilman etnisyys tieto).
Tarkistetaan nämä 122 CDH1
mutaatioita, havaitsimme muutamia keskeiset havainnot: 1) yleinen mutaatio on alempi ryhmässä B sijaan A-ryhmässä (13,1% vs. 77%; p
< 0,001); 2) ryhmä A esitetään korkeampi taajuus kuin missensemutaatioita; Lisäksi CDH1
ei missensemutaatioita ovat erittäin pienempi B-ryhmän (5,7%), jossa missense variantit ovat hallitsevia (32,4%) (kuvio 2).
Ottaen huomioon ensimmäisen pisteen, totesimme, että CDH1
ituradan mutaatioita GC keski /korkean riskin alueen varsin harvoin tunnistetaan arvossa matalan riskin alue; kuten raportoitu, keski /korkean riskin alue todennäköisyys suorittaa CDH1
geeniseulonta jonka tulos on riittävän korkea [10-12], joissa ehkä toimii ympäristötekijät.
Yhteenveto todisteet: CDH1 mutaatiot ja maantieteellinen vaihtelevuus
Edellä mainitut kliiniset kriteerit on tärkeä lähestymistapa valittaessa probands varten CDH1
geeniseulonnan. Tällä hetkellä erilaisia ​​muunnoksia on nimitetty nämä kriteerit [2, 4, 32], jossa arvioidaan kliinisten ja molekyylitason tuloksia pitkin kansainvälinen konsensuskonferensseja; Toistaiseksi riskialue vs. esiintyvyys mahakarsinooman ole koskaan keskusteltu näissä tieteellisissä kokouksissa. Totesimme, että "GC riskialue ja esiintyvyys" voivat olla merkittävä syntymässä tekijä, joka liittyy voimakkaasti ennustetta ja muita tärkeitä käyttäytymistä GC potilaiden; etnisyys GC potilaista peräisin matala- tai korkean riskin alueilla voidaan harkita näitä perusteita, jotta voidaan tunnistaa tapaukset, joilla on korkea tai matala riskin mutaation kantajia perinnöllinen oireyhtymiä. Tietoa syntyperä, voi parantaa tarkkuutta proband valinta varten CDH1
geeniseulonnan erityisesti, voimme harkita GC potilaiden suuren tai alhaisen riskin mutaation kantajia vastaavasti matalan tai korkean riskin GC alueita aina, kun edellä mainitut kriteerit täyttyvät. Tämä data vahvistaa, että korkean riskin alueilla, kliiniset kriteerit tulisi noudattaa tiukasti tapauksiin, joissa suvussa GC erityisesti silloin, kun se on tunnistettu hyvin nuoria jäseniä.
On tärkeää korostaa, että maantieteellinen vaihtelu edustaa uutta riski tekijä mahasyöpä kliinis-patologisia piirteitä ja joitakin molekyylitason tuloksia voi vahvistaa sitä. Nämä kuittaukset, kuten GC riski-alue, saadaan tärkeää tietoa ja voivat ehdottaa erilaisia ​​lähestymistapoja kliinisessä käytännössä GC ehkäisyyn ja hoitoon.
Molecular piirteitä ja patogeenisyyden E-kadheriinin missensemutaatioita
Toinen näkökohta Tämän tutkimuksen että GC suuren riskin alue osoittaa suuremman taajuuden CDH1
missensemutaatioita; tunnistaminen CDH1
missensemutaatio muutos myös osallinen sen toimintakyvyn arvio, sillä in vitro
ja in silico
analyysin tutkimuksen ohjaus väestöstä osoittaa, että tämä mutaatio voi olla uusi polymorfinen variantti ilman patogeenisia vaikutuksia. Olemme myös tarkistettu taajuudet CDH1
ituradan missensemutaatioita kanssa synnyssä joka arvioitiin 21 CDH1
missensemutaatio muutoksia [4, 56]; Näistä 17 oli haitallinen vaikutus ja vastaavasti 5 (29,4%) oli peräisin keski /suuri riski-alueilla ja 12 (70,6%) alhaisen riskin-alueilla. Patogeenisuus loput 13 mutaatioiden on tuntematon. Kuten raportoitu, todennäköisyys löytää uusi patogeeninen CDH1
missensemutaatio (mukaan lukien myös ei-missensemutaatioita) on suurempi GC matalan riskin alueilla. Aivan äskettäin, olemme uudistettu rooli CDH1
ituradan mutaatio synnyssä satunnaista EODGC; yhteensä 19 mutaatioita on raportoitu tähän mennessä tähän GC ryhmässä, mutta vain kuusi (2,3%) heistä itse asiassa edustavat variantteja, joilla on osoittautunut potentiaalisesti haitallisia vaikutuksia. Tämä ennustettu patogeenisyyttä perustui mutaation tyypistä (kehyksenvaihdon) tai saatujen tulosten in vitro funktionaalista analyysia. Viisi kuudesta ituradan patogeeninen CDH1
mutaatioita havaittiin EOGC potilaiden alhainen tai kohtalainen esiintyvyys GC alueilla, kun taas vain yksi syntyi potilaan Portugalista, ilmaantuvuus on suuri GC-alueella. Vaikka CDH1
ituradan mutaatioita on etsitään EOGC potilaiden muilla alueilla, joilla korkea ilmaantuvuus GC todennetaan, eli maissa, kuten Kiinassa, Koreassa, Japanissa, ja jopa Italiassa, ole haitallista CDH1
ituradan variantit ovat olleet tunnistettu [4].
Nämä tulokset osoittivat, että funktionaalisella arvioinnilla CDH1
ituradan missensemutaatioita on pakollista, erityisesti GC korkean riskin tapauksissa on korkeampi taajuus unpathogenic missensemutaatioita.
rajoitukset nykyisen tutkia
Varmasti tässä tutkimuksessa esitetään joitakin rajoituksia, jotka tulisi keskustella, myös lisätutkimuksia varten. Ensinnäkin CDH1
ituradan mutaatio taajuus saattaa vaikuttaa tutkimustoimintaa, kuten julkaisu bias tai lääketieteellisen hoidon saatavuuden, kun otetaan huomioon, että jotkut CDH1
muunnelmia voitaisiin julkaisematon vuonna MEDLINE; tämä tekijä johtuu todennäköisesti puute CDH1
tallennettu mutaatio tietokantaan. Kuitenkin MEDLINE on ainutlaatuinen hakukone, jossa voimme käyttää helposti ja vapaasti; Valitettavasti meillä ei ole pääsyä luottamuksellisiin ja julkaisemattomia tietoja. Tämä harhaa pitäisi olla hyvin pieni, koska me huolellisesti talteen kaikki CDH1
mutaatiot kirjataan MEDLINE; keskusteltiin myös tässä vaiheessa "tulos" osiossa.

• Diagnostinen tarkkuus kiertävien tuumorisolujen havaitsemiseksi mahasyövän: järjestelmällinen katsaus ja meta-analyysi
• Kliininen merkitys palliatiivisen gastrectomy selviytymisen potilaiden parantumattomasti edennyt mahasyöpä: järjestelmällinen katsaus ja meta-analysis