Hyppigheden af ​​CDH1 germline mutationer i gastrisk karcinom kommer fra høj- og lavrisiko-områder: metanalysis og systematisk gennemgang af literature

Hyppighed af CDH1
germline mutationer i gastrisk karcinom, der kommer fra høj- og lavrisiko-områder: metanalysis og systematisk af litteraturen
Abstract
Baggrund
hyppigheden af ​​E-cadherin germlinie mutationer i lande med forskellige incidensrater for gastrisk karcinom er ikke veletableret. Målet med denne undersøgelse var at vurdere den verdensomspændende hyppigheden af ​​CDH1
germline mutationer i gastrisk kræft kommer fra lav- og højrisiko-områder.
Metoder
engelske artikler med MEDLINE adgang (1998-2011). Søgeudtryk inkluderet CDH1
, E-cadherin, germline mutation, mavekræft, arvelige, familiær og diffus histotype
Undersøgelsen omfattede alle E-cadherin germlinie mutationer identificeret i mavecancerpatienter.; somatiske mutationer og germlinie mutationer rapporteret i andre tumorer blev udelukket.
Metoden med denne undersøgelse var planlagt i overensstemmelse med "PRISMA opgørelse for rapportering systematiske reviews og metaanalyser". Landene blev klassificeret som lav eller midt /høj risiko-områder for gastrisk karcinom forekomst. . Statistisk analyse blev udført for at korrelere CDH1
mutationshyppighed med gastrisk kræft incidens områder
Resultater
En alt 122 E-cadherin germline mutationer er blevet identificeret; hovedparten (87,5%) forekom i gastrisk kræft kommer fra lavrisiko-områder. I højrisikoområder, vi identificeret 16 mutationer, hvor missense mutationer var fremherskende. (68,8%). Vi kontrolleret en signifikant sammenhæng mellem mutationen frekvens og mavekræft risikoområdet (p
< 0,001: samlet identificerede mutationer i lav- vs. midten /højrisikoområder)
Konklusioner
E-cadherin. genetiske screeninger udføres i lavrisiko-områder mavekræft identificeret en højere frekvens af CDH1
germline mutationer. Disse data kunne åbne nye tilgange i den gastriske forebyggelse af kræft test; inden den foreslår en proband kandidat til CDH1
genetisk screening, geografisk variation, sideløbende bør overvejes familiens historie.
Nøgleord
mavekræft E-cadherin Kimcellelinje mutation Risk område Baggrund
CDH1
kønscellelinie mutationer er forbundet med udviklingen af ​​autosomalt cancer syndrom nemlig arvelig Diffus Gastric cancer (HDGC) [1, 2]; omkring 25-30% af familier, der opfylder de kliniske kriterier for HDGC fastsat af Den Internationale Gastric Cancer Linkage Consortium (IGCLC) har forfatningsmæssige ændringer af CDH1
genet [3]. CDH1
germline mutationer kan også identificeres i sporadisk tidlig debut GC (EOGC) i mindre end 4% af patienterne 35 år på tidspunktet for diagnosen, viser sig som de novo
mutationer [4].
forskellige mønstre for CDH1
germline mutationer er blevet beskrevet som beskærer, deletion, insertion, splejsningssted, non forstand, stilhed, og til sidst, missense forandringer [5] .; for CDH1
ikke-missense mutationer, den penetrans er høj, med en anslået risiko for > 80% [3]., I missense mutation bærere, den estimerede cancer-risiko er ukendt. CDH1
missense mutationer temmelig hyppigt påvist i HDGC og i EOGC, og de kan klassificeres som neutrale eller patogene varianter [6].
Verdensomspændende forekomst af gastrisk karcinom er meget heterogen og årsagerne til disse forskelle er stadig uklar; det er blevet rapporteret, at GC præsenterer forskellige karakteristika overvejer tumorer fra lav- og højrisiko-område [7]. I GC patienter fra højrisikoområder miljømæssige faktorer, som bestemte fødevarer, er mere sandsynligvis forbundet med den gastriske carcinogenese [8, 9], hvori genetiske faktorer, som CDH1
eller TP53
germline mutationer, er meget sjældent identificeret [10-15]. For at vurdere CDH1
kønscellelinie mutation frekvens i lav- og højrisiko-områder for GC, vi gennemgået alle E-cadherin forfatningsmæssige ændringer identificeret fra 1998 til dato, i betragtning af den verdensomspændende geografiske fordeling. Vi fokuserede på lav- og højrisiko-områder af gastrisk karcinom i særdeleshed.
Metoder
Undersøgelse nøjagtighed og tilgang
Nøjagtigheden af ​​denne systematisk gennemgang og meta-analyse blev vurderet ved hjælp af checkliste over elementer i overensstemmelse med . de "Foretrukne Reporting Produkter til systematiske anmeldelser og meta-analyser (PRISMA) erklæring" [16]
især vi planlagt denne systematisk gennemgang og meta-analyse som følger: a) Identifikation: at vurdere CDH1
kønscellelinie mutation frekvens i forskellige risikoområder for GC; b) Screening: at søge alle identificerede CDH1
kimlinie mutationer, samt hos patienter med DGC som i symptomfri bærere; c) Berettigelse: at omfatte alle data rapporteret i en tilgængelig kilde bank (National Library of Medicine s MEDLINE database); d) Inkluderet: at analysere de opnåede resultater med statistisk analyse (figur 1). Figur 1 Blokdiagram over undersøgelsen udvælgelse og information gennem forskellige faser af systematisk gennemgang og meta-analyse. (Diagrammet blev struktureret i overensstemmelse med den Digestive Disease Week, United europæisk Gastroenterology Week og med PRISMA statement)
Undersøgelse befolkningen
I denne undersøgelse vi overvejet alle lande, hvor en uafhængig CDH1
genetisk screening har været . udført, sigter mod germlinie mutation søgning
Vi opdelt verden områder i to grupper: lav (gruppe A) og midt-høj forekomst (gruppe B) områder, overvejer GC forekomsten data indberettet af Ferlay J. og kolleger [17 ]. Blandt gruppe A, vi identificeret disse lande: USA, Spanien, Frankrig, Irland, Canada, Storbritannien, New Zealand, Tyskland, Finland, Pakistan, Sverige, Holland, Østrig og Iran. Denne gruppe omfattede også nogle tilfælde defineres kun som "europæisk" og uden særlig afstamning. Vi udelukkes, at denne del er, kommer fra det europæiske område med mellemindkomstlande høj GC risiko (som nordlige Portugal, centrale Italien, og Østeuropa). Gruppe B omfatter disse zoner:. Italien (Toscana), Portugal (North), Japan, Kina, Korea, Sydamerika, Litauen og Polen
CDH1 germlinie mutation søgning og udvalgte artikler
Vi reviderede alle CDH1
kønscellelinie mutationer rapporteret i MEDLINE fra marts 1998 til november 2010, gennem analyse af originale rapporter og anmeldelser af litteraturen redigeret på engelsk. Desuden har vi også medtaget data fra to internationale workshops i IGCLC (i 1999 og i 2010) [2, 3]. Når tilstrækkeligt, vi også overvejet oplysninger fra abstrakt på engelsk med hovedteksten redigeret på andre sprog; i alt 156 papirer blev udvalgt til denne undersøgelse. Den rapporterede CDH1
konstitutionelle ændringer er defineret som beskærer, deletion, insertion, splejsningssted, non-sense, og missense-mutationer (tabel 1); vi grupperet disse mutationer som ikke-missense
(afkortning, deletion, insertion, splejsningssted og ikke betydning) eller missense
mutationer. Denne undersøgelse udeladt alle CDH1
somatiske mutationer identificeret i gastrisk karcinom, og germlinie ændringer fundet i primære luftrør brystcarcinoma samt i mucinøs tyktarmskræft. Vi overvejede også mutationer nemlig i oversigtsværker som "upublicerede resultater" [5, 18] .table en CDH1
germline mutationer opdaget til dato
Reference

CDH1
mutation
Exon /Intron
mutation Type
Stamtræ
[19]
5'UTR ( -117) G > A
Promotor
5'UTR substitution
USA (1)
[19]
5'UTR (-71) C > G
Promotor
5'UTR substitution
USA (1)
[4]
-63 C > En
Promotor
5'UTR substitution
Italien (1)
[20]
Del 5'UTR-ex 1
Promotor
Sletning
Spanien (1)
[20]
del ex 1-2
Exon 1-2
Sletning
Irland (1), Canada (1) Litauen (1)
[5]
2 T > C
Exon 1
missense
Unknow (1)
[21]
3 G > C
Exon 1
Vrøvl
Canada (1)
[19]
41delT
Exon 1
Sletning
USA (1)
[22]
45insT
Exon 1
Indsættelse
UK (1)
[5]
46insTGC
Exon 1
Indsættelse
Unknow (1)
[19 ]
48 + 5 G > C
Intron 1
Splice site
USA (1)
[19]
48 + 15 C > G
Intron 1
Splice site
USA (1)
[18, 23, 24]
49-2A > G
Intron 1
Splice websted
Europa (1), UK (1), Irland (1)
[25]
53delC
Exon 2
Sletning
Europa (1)
[23]
59 G > En
Exon 2
Non sans
UK (1)
[26]
70 G > T
Exon 2
Non sans
USA (1)
[27]
185 G > T
Exon 3
missense
Japan (1)
[28]
187 C > T
Exon 3
Non sans
USA (1)
[1]
190 C > T
Exon 3
Non sans
New Zealand (1)
[29]
283 C > T
Exon 3
Non sans
Frankrig (1)
[18]
353 C > G
Exon 3
missense
Europa (1)
[30]
372delC
Exon 3
sletning
Tyskland (1)
[31]
377delC
Exon 3
Sletning
Unknow (1)
[32]
382delC
Exon 3
sletning
Europa (1)
[19 ]
388 + 26 C > T
Intron 3
Splice site
USA (1)
[31]
515 C > G
Exon 4
missense
Ukendt (1)
[33]
525 C > G
Exon 4
missense
Finland (1)
[6]
532-18 C > T
Intron 4
Splice websted
UK (1), Portugal (1)
[26]
586 G > T
Exon 5
Non sans
Europa (1)
[32]
531 + 1 G > A
Intron 5
Splice websted
Europa (1)
[34]
531 + 2 T > A
Intron 5
Splice websted
Frankrig (1)
[35]
641 T > C
Exon 5
missense
Europa (1)
[4]
670 C > T
Exon 5
missense
Italien (1)
[18]
715 G > A
Exon 6
missense
Europa (1)
[36]
731A > G
Exon 6
missense
Korea (1)
[5]
753insG
Exon 6
Indsættelse
Ukendt (1)
[31]
808 T > G
Exon 6
missense
Ukendt (1)
[22]
832 G > A
Exon 6
Splice websted
Pakistan (1)
[37]
833-2A > G
Inton 6
Splice websted
USA (1)
[32]
892 G > A
Exon 7
missense
Europa (1)
[21, 38]
1003 C > T
Exon 7
Non sans
Sverige (1), Canada (2)
[1]
1008 G > T
Exon 7
Splice websted
New Zealand (1)
[22, 39]
1018A > G
Exon 8
missense
Europa (1), Kina (1)
[5]
1023 T > G
Exon 8
Vrøvl
Ukendt (1)
[21]
1063delT
Exon 8
sletning
Canada (1)
[32]
1064insT
Exon 8
Indsættelse
UK (1)
[18]
1107delC
Exon 8
sletning
Spanien (1)
[40 ]
1118 C > T
Exon 8
missense
Italien (1)
[32, 41]
1134del8ins5
Exon 8
Sletning /Insertion
Holland (1)
[18, 34]
1137 G > A
Exon 8
Splice websted
Europa (2)
[26]
1137 + 1 G > A
Intron 8
Splice websted
USA (1)
[32, 42]
1212delC
Exon 9
sletning
Europa (1), USA (1 )
[32]
1226 T > C
Exon 9
missense
Europa (1)
[43]
1243A > C
Exon 9
missense
Japan (1)
[21]
1285 C > T
Exon 9
missense
Canada (1)
[32]
1226 T > C
Exon 9
missense
Europa (1)
[44]
1306_1303insA, 1306_1307delTT
Exon 9
Del /Ins
Østrig (1)
[18]
1391-1392delTC
Exon 10
Sletning
Europa (1)
[36]
1460 T > C
Exon 10
missense
Korea (1)
[45]
1466insC
Exon 10
Indsættelse
UK (1)
[22]
1472insA
Exon 10
Indsættelse
UK (1)
[32]
1476delAG
Exon 10
Sletning
Europa (1)
[26 ]
1487del7
Exon 10
Sletning
New Zealand (1)
[46]
1507 C > T
Exon 10
Non sans
Kina (1)
[25]
1565 + 1 G > T
Intron 10
Splice websted
New Zealand (1)
[25]
1565 + 2insT
Intron 10
Indsættelse
USA (1)
[26]
1588insC
Exon 11
Indsættelse
USA (1)
[47]
1610delC
Exon 11
Sletning
Spanien (1)
[48]
1619insG
Exon 11
Indsættelse
Tyskland (1)
[31]
1682insA
Exon 11
Indsættelse
Irland (1 )
[25]
1710delT
Exon 11
Sletning
USA (1)
[28]
1711insG
Exon 11
Indsættelse
USA (1)
[32]
1711 + 5 G > A
Intron 11
Splice websted
Europa (1)
[49]
1774 G > A
Exon 12
missense
Sverige (1)
[32]
1779insC
Exon 12
Indsættelse
Europa (1)
[21, 25 , 28]
1792 C > T
Exon 12
Non sans
UK (1)
[31]
1795A > T
Exon 12
missense
Ukendt (1)
[32]
1779insC
Exon 12
Indsættelse
Europa (1)
[6]
1849 G > A
Exon 12
missense
USA (2)
[31]
1876 T > A
Exon 12
missense
Ukendt (1)
[6, 18, 41]
1901 C > T
Exon 12
missense /splejsningssted
UK (1), New Zealand (1), Portugal (1)
[31]
1913 G > A
Exon 12
Vrøvl
Spanien (1)
[19]
1937-1913 T > C
Intron 12
Splice site
USA (1)
[32]
2061delTG
Exon 13
Sletning
Europa (1)
[37]
2064delTG
Exon 13
Sletning
USA (1)
[1, 18]
2095 C > T
Exon 13
Non sans
New Zealand (1), Kina (1)
[21]
2161 C > G
Exon 13
Splice websted
Canada (1)
[31]
2164 + 5 G > A
Exon 14
Splice websted
unknwon (1)
[20]
del 14-16
Ex 14-16
Sletning
Europa (1)
[32]
2195 G > A
Exon 14
missense
Europa (1)
[31]
2245 C > T
Exon 14
missense
Colombia (1)
[50]
2269 G > A
Exon 14
missense
Portugal (1)
[51]
2275 G > T
Exon 14
Vrøvl
Iran (1)
[21]
2276delG
Exon 14
Sletning
Canada (1)
[5]
2287 G > T
Exon 14
Vrøvl
Ukendt (1)
[25]
2295 + 5 G > A
Intron 14
Splice websted
Europa (1)
[32]
2310delC
Exon 15
Sletning
Europa (1)
[31]
2343A > T
Exon 15
missense
UK (1)
[1]
2381insC
Exon 15
Indsættelse
New Zealand (1)
[31]
2392 G > A
Exon 15
missense
Ukendt (1)
[37]
2395delC
Exon 15
Sletning
USA (1)
[48]
2396 C > G
Exon 15
missense
Tyskland (1)
[31]
2398delC
Exon 15
Sletning
Irland (2)
[19]
2439 + 31 G > A
Intron 15
Splice websted
USA (1)
[52]
2399delG
Exon15
Sletning
USA (1)
[18]
2440-6 C > G
Intron 15
Splice websted
Europa (1)
[53]
2494 G > A
Exon 16
missense
Japan (1)
[20]
Del ex 16
Exon 16
Sletning
Europa (1)
Vi brugte følgende søgetermer for at søge alle rapporter, anmeldelser og databaser: E-cadherin; CDH1
gen; kimcellelinje mutation, og genetisk screening; HDGC, og IGCLC; familiær GC; diffus histotype; Maori slægt, profylaktisk gastrektomi
Vurdering af risiko partiskhed
Vi har også vurderet muligheden for, at de foreliggende oplysninger er forudindtaget.; i særdeleshed, vi betragtede to slags mulig skævhed: a) i tilfælde udvælgelse, især ved litteraturen korrekturlæser og b) fra litteraturdata. Punkt a) blev angrebet overvejer to korrekturlæsere, udførte berettigelse vurdering uafhængigt og uoverensstemmelser mellem dem, blev løst ved konsensus alle deltagere bekræftede processen for tilkøb data. For litra b), undersøgte vi resultaterne fra de foreliggende undersøgelser efter spor, der tyder på at der kan være mangler undersøgelser (nemlig publikationsbias) eller mangler data fra de inkluderede studier (nemlig selektiv rapportering bias).
Statistisk analyse
All CDH1
kimcellelinje mutationer blev lagret i en database, i betragtning af de respektive geografiske oprindelse. Kvalitative data i de 2 grupper blev udtrykt som frekvenser, organiseret i kontingenstabeller, og evalueres med [chi] 2 test (Pearson [chi] 2 test eller Fishers eksakte test) for at undersøge potentielle forskelle. Resultaterne blev betragtet som statistisk signifikant for p
< 0,05. . Statistisk analyse blev udført ved hjælp af SPSS statistisk pakke (version 15.0) (SPSS, Chicago, IL)
Resultater
Hovedparten af ​​udvalgte undersøgelser var originale rapporter
Vi analyserede i alt 212 studier; i detaljer 156 blev udelukket, fordi de bestod somatiske mutationer, kimlinie mutationer i bryst eller coloncancer, molekylære analyser, profylaktiske gastrektomi beskrivelser og forældede anmeldelser. I stedet blev de øvrige 56 undersøgelser omfattede og klassificeret som vist i flowdiagrammet (figur 1). Hovedparten af ​​studierne var originale rapporter (71,4%), og kun de tre (5,4%) nyeste opdaterede anmeldelser blev anset for denne undersøgelse [4, 5, 54]. To studier (3,6%) var resultatet af International Workshop Konsensuskonferencer (nemlig IGCLC), som aftegnede de kliniske kriterier vælger proband for CDH1
genetisk screening [2, 3].
For hver omfattede undersøgelse, vi betragtede antallet og mønstret af den identificerede CDH1
kimlinie mutationer; Desuden har vi evalueret grundigt afstamning ved mutation luftfartsselskaber.
Udvælgelse af lande med forskellig risiko område for gastrisk karcinom
Far og Mellemøsten vestlige, europæiske og amerikanske lande udføres næsten en selvstændig genetisk screening sigter efter CDH1
kimcellelinje mutation søgning (figur 2). De lande, der er identificeret mindst én kønscellelinie CDH1
ændring var følgende, a) Fjernøsten: Kina, Korea, Japan og New Zealand; b) Mellemøsten: Iran og Pakistan; c) Europa: Italien, Spanien, Irland, Det Forenede Kongerige, Litauen, Tyskland, Finland, Holland, Sverige, Portugal og Østrig; d) Amerika: USA, Canada og Colombia. map Figur 2 Worldwide med de overordnede CDH1 germilne mutationer identificeret i de forskellige lande. Rød og gul angiver henholdsvis midten /høj- og lav risiko område for gastrisk udvikling kræft
Vi samles disse lande overvejer frekvensen af ​​gastrisk karcinom spredning og blev klassificeret som: a.) Lav- (gruppe A) og b) middle /high-risiko (gruppe B) område (detaljer er beskrevet i metode afsnit).
Hyppigheden af ​​CDH1 mutation er associeret med specifikke mavekræft risikoområde
Alle genetiske screeninger identificeret mindst 122 CDH1
germline mutationer (tabel 1); 72,1% af disse var ikke-missense og 27,9% missense ændringer (tabel 2). Ikke-missense mutationer forekom med en frekvens på 87,5% og 5,7% i henholdsvis gruppe A og B og missense ændringer var 50% i gruppe A og 32,4% i gruppe B (figur 3). Tolv CDH1
mutationer, seks ikke-missense og seks missense, blev rapporteret uden afstamning. 93 CDH1
germline mutationer blev identificeret i gruppe A; 17 (18,3%) var missense og 77 (82,7%) ikke-missense. I gruppe B, er blevet rapporteret i alt 16 germline mutationer, hvorfra 11 (68,7%) var missense og 5 (31,3%) ikke-missense. Den overordnede CDH1
kønscellelinie mutation frekvens var signifikant højere i gruppe A, samt antallet af ikke-missense ændringer (gruppe A vs gruppe B: Fisher eksakt test χ 2 15.872; p
< 0,001 ) .table 2 Frekvensen af ​​missense og ikke-missense CDH1
germline mutationer i gruppe A og B; statistisk analyse afslører en stærk sammenhæng mellem høj CDH1
mutationshyppighed med lav risiko område for mavekræft

missense mutationer (%)

Ikke-missense mutationer (%)
lav forekomst (gruppe A)
17 (50)
77 (87,5)
høj forekomst (gruppe B)
11 (32,4)
5 (5.7)
Ukendt
6 (17,6)
6 (6,8)
Total
34 (27,9)
88 (72,1)
figur 3 tallet viser fordelingen af ​​missense og ikke-missense CDH1 germlinie mutationer i lavrisiko-område (gruppe A) og højrisikoområde (gruppe B). Herkomst information af gruppe C er ukendt
Minimering af risiko partiskhed
punkt a) To uafhængige korrekturlæsere bekræftede resultaterne krydskontrol alle data, samt nummer og etnicitet af CDH1
germline mutationer.; resultater blev rutinemæssigt diskuteret i videnskabelige møder og seminarer. For at lette den fælles høring, blev alle identificeret CDH1
ændringer registreret i tabel 1. Punkt b) heterogenitet af publikationer kunne være en risiko partiskhed; vi overvejet kun originale rapporter, der var det store flertal af den analyserede papir (71,4%), og anmeldelser som andre papirer kun blev anset for at bekræfte resultaterne fra disse oprindelige rapporter. Især den sidste revision [5] og en original papir [18] rapporterede nogle CDH1
kimlinie mutationer nemlig som "ikke offentliggjorte resultater", kan dette reducere risikoen skævhed relateret til de "forsvundne undersøgelser". I betragtning af den "selektive skævhed rapportering" som den manglende data fra de inkluderede studier, vi vurderet, at CDH1
mutationer overlappede med den seneste revision [5] og med de valgte originale papirer.
Diskussion
Forekomsten af ​​gastrisk carcinom
Indtil for nylig, gastrisk karcinom var den anden mest almindelige kræftform i verden, men nu, med en anslået 934,000 nye tilfælde om året i 2002 (8,6% af nye tilfælde), er det i fjerdepladsen bag kræft i lunge, bryst og tyktarm og endetarm. Det er den anden mest almindelige årsag til kræft død (700.000 dødsfald om året). Næsten to tredjedele af tilfælde forekommer i udviklingslandene og 42% i Kina alene. Den geografiske fordeling af GC er kendetegnet ved store internationale variationer; højrisiko-områder omfatter Østasien (Kina, Japan og Korea), Østeuropa og dele af Central- og Sydamerika. Incidensrater er lave (< 10 pr 100.000 i mænd). I det sydlige Asien, Nord- og Østafrika, Nordamerika, Australien, New Zealand og Afrika [17, 55]
I Europa GC repræsenterer den femte mest almindelige kræftform efter kolon og rektum, bryst-, lunge- og prostata, med en incidens på 149.000 om året og dødelighed på 116.000. Den højeste europæiske risikoområde for GC er den østlige zone med en incidens på 70.000 om året (Hviderusland område). Portugal og Italien udgør en af ​​de mest risikofyldte europæiske områder for mavekræft, især henholdsvis med forekomsten i 2008 af 41.100 og i Italien med forekomst af 33.400 om året [17]. I Italien, Toscana og centrale regioner udgør en GC dødelighed på 4,2 /10.000 indbyggere (2002 ISTAT-Den italienske nationale statistiske institut
).
E-cadherin og diffus mavekræft
CDH1
gen kortlægges til kromosom 16q22.1 og består af 16 exoner, der koder for et 120 kDa protein kaldet E-cadherin, som er et medlem af de transmembrane glycoproteiner familie. E-cadherin udtrykkes på epitelvæv og er ansvarlig for calcium-afhængig celle-celle adhæsion. Funktionelt, er det afgørende for anlæg og vedligeholdelse polariseret og differentieret epithel gennem intercellulære vedhæftning komplekser. Humant E-cadherin betragtes som en invasion suppressor, og under-ekspressionen af ​​E-cadherin er korreleret med infiltrativ og metastatisk evne tumoren [6].
I 1998 i New Zealand, et land, der repræsenterer en lav GC risiko -område, Guilford og kolleger identificeret først i Maori slægt første CDH1
kønscellelinie beskærer mutation i sager med familiens historie for diffus gastrisk karcinom [1]. Efterfølgende flere internationale lande rapporterede andre CDH1
germlinie mutationer i HDGC eller sporadisk EODGC med forskellige etniciteter [4, 54].
Definitionen af ​​HDGC syndromet blev etableret i 1999 af IGCLC der også afgrænset kriterierne for den CDH1
genetisk screening, som følger: 1) to eller flere dokumenterede tilfælde af diffus gastrisk kræft i 1. /2. grads slægtninge, med mindst en diagnosticeret før en alder af 50, eller 2) tre eller flere tilfælde af dokumenteret diffus gastrisk cancer i 1. /2. grads slægtninge, uafhængigt af alder debut [2]. Efterfølgende sidste konsensus konference Cambridge i 2010 [3], ændret kriterier som: a) to GC tilfælde i familien, en bekræftet DGC < 50; b) tre bekræftede DGC tilfælde i 1. eller 2. grads slægtninge uafhængig af alder; c) alder < 40; Corso og kolleger for nylig foreslået cut-off alder debut ved ≤ 35 i sporadisk EODGC [4]; d) personlig eller familiær disposition for DGC og luftrør brystkræft, en < 50.
I denne undersøgelse, rapporterede vi i alt 122 CDH1
germline mutationer, henholdsvis 94 (77%) i gruppe A (lav risiko område) og 16 (13,1%) i gruppe B (i midten /høj . -risk område) (12-9.9% mutationer var uden etnicitet information)
Revision disse 122 CDH1
mutationer, observerede vi nogle vigtigste resultater: 1) den samlede mutation sats er lavere i gruppe B snarere end i gruppe A (13,1% vs. 77%, p
< 0,001); 2) gruppe A viser en højere frekvens af ikke-missense mutationer; desuden CDH1
ikke-missense mutationer er ekstremt lavere i gruppe B (5,7%), hvor missense varianter er fremherskende (32,4%) (figur 2).
betragtning det første punkt, erklærede vi, at CDH1
germline mutationer i GC midt /højrisikoområde er temmelig sjældent identificeret respekt til lav risiko område; som rapporteret i midten /højrisikoområde sandsynligheden for at udføre en CDH1
genetisk screening med negativt resultat er høj nok [10-12], hvor måske opererer miljømæssige faktorer
Oversigt over beviser:. CDH1 mutationer og geografisk variabilitet
ovennævnte kliniske kriterier er et vigtigt tilgang i udvælgelsen probander for CDH1
genetisk screening. I øjeblikket har forskellige modifikationer blevet udnævnt til disse kriterier [2, 4, 32], evaluere kliniske og molekylære resultater langs den internationale konsensus konferencer; hidtil har risikoområdet vs. forekomsten af ​​gastrisk karcinom aldrig blevet diskuteret i disse videnskabelige møder. Vi erklærede, at "GC risikoområdet og incidens" kan udgøre en vigtig spirende faktor, der relaterer stærkt til prognosen og andre vigtige adfærd af GC patienter; etnicitet af GC patienter, der kommer fra lav- eller højrisikoområder kan overvejes i disse kriterier for at identificere sager med høj eller lav risiko mutationsbærere i arvelige syndromer. Oplysninger om herkomst, kan forbedre nøjagtigheden af ​​probanden udvælgelse til CDH1
genetisk screening; i særdeleshed, kan vi betragte GC patienter som høj eller lav risiko mutationsbærere henholdsvis i GC områder med lav eller høj risiko, når de ovennævnte kriterier er opfyldt. Disse data bekræfter, at i højrisikoområder bør kliniske kriterier skal anvendes strengt til tilfælde med en stærk familie historie for GC især når det har identificeret meget unge medlemmer.
Det er vigtigt at understrege, at den geografiske variation repræsenterer en ny risiko faktor for gastrisk karcinom, klinisk-patologiske træk og nogle molekylære resultater kan bekræfte det. Disse anerkendelser, ligesom GC risiko-område, give vigtige oplysninger og kan foreslå forskellige tilgange i klinisk praksis til forebyggelse og behandling GC.
Molekylær funktioner og patogenicitet af E-cadherin missense mutationer
Den anden overvejelse af denne undersøgelse er at GC højrisikoområde viser en højere frekvens af CDH1
missense mutationer; identifikation af en CDH1
missense ændring impliceret også sin funktionel vurdering, fordi in vitro
in silico
analyse med undersøgelse af kontrolpopulation viser, at denne mutation kan være en hidtil ukendt polymorf variant uden patogen virkning. Vi ændrede også frekvenserne af CDH1
kimlinie missense mutationer med en patogen rolle, som blev vurderet i 21 CDH1
missense ændringer [4, 56]; 17 af disse viste en skadelig virkning og henholdsvis 5 (29,4%) kom fra midten /høj risiko-områder og 12 (70,6%) fra lave risiko-områder. Patogenicitet fra de resterende 13 mutationer er ukendt. Som rapporteret, sandsynligheden for at finde en roman patogene CDH1
missense mutation (herunder også ikke-missense mutationer) er højere i GC lavrisiko-områder. For ganske nylig reviderede vi rolle CDH1
kimcellelinje mutation i patogenesen af ​​sporadisk EODGC; i alt 19 mutationer er blevet rapporteret til dato i denne GC gruppe, men kun seks (2,3%) af dem faktisk repræsenterer varianter med en dokumenteret potentielt skadelig virkning. Denne forudsagte patogenicitet var baseret på den type mutation (læserammeforskydning) eller om de opnåede resultater fra in vitro funktionel analyse. Fem af de seks germlinie patogene CDH1
mutationer blev fundet i EOGC patienter fra lav eller moderat forekomst GC områder, mens kun én opstod i en patient fra Portugal, en høj forekomst GC område. Selvom CDH1
germline mutationer er blevet søgt efter i EOGC patienter fra andre områder, hvor høje forekomst af GC er verificerede, nemlig i lande som Kina, Korea, Japan, og selv Italien, har nogen skadelig CDH1
germline varianter været identificeret [4].
Disse resultater viste, at funktionel vurdering af CDH1
kimlinie missense mutationer er obligatorisk, især i GC højrisiko-sager, som viser en højere frekvens af unpathogenic missense mutationer.
Begrænsninger i den aktuelle studere
Bestemt, denne undersøgelse præsenterer nogle begrænsninger, der bør diskuteres, også til yderligere overvejelse. Først kunne CDH1
kønscellelinie mutationshyppighed blive påvirket af forskningsaktiviteten, som publikationsbias eller adgang til lægehjælp, i betragtning af at nogle CDH1
varianter kunne være upubliceret i MEDLINE; denne faktor sandsynligvis skyldes manglen på en CDH1
indspillet mutation database. Men MEDLINE er det unikke søgemaskine, hvor vi kan få adgang til let og frit; vi desværre ikke har adgang i fortrolige og i upublicerede data. Dette bør dog skævhed være meget lille, fordi vi omhyggeligt indsamlet alle CDH1
mutationer optaget i MEDLINE; Vi drøftede også dette punkt i afsnittet "resultat".

• Diagnostisk nøjagtighed af cirkulerende afsløring tumorceller i mavekræft: systematisk gennemgang og meta-analyse
• Klinisk betydning af palliativ gastrektomi på overlevelsen af ​​patienter med uhelbredelig fremskreden mavekræft: en systematisk gennemgang og meta-analyse