Fréquence des CDH1 mutations germinales dans le carcinome gastrique provenant de zones à haut et à faible risque: métanalyse et examen systématique de la fréquence literature

des mutations germinales de CDH1 dans le carcinome gastrique en provenance de zones à haut et à faible risque: métanalyse et examen systématique de la littérature
Résumé de l'arrière-plan
la fréquence des mutations germinales E-cadhérine dans les pays ayant des taux d'incidence du cancer de l'estomac n'a pas été bien établie. Le but de cette étude était d'évaluer la fréquence dans le monde entier des mutations germinales de CDH1 dans les cancers gastriques en provenance de zones à faible et à haut risque.
Méthodes
articles en anglais en utilisant l'accès de MEDLINE (1998-2011). Les termes de recherche inclus CDH1
, E-cadhérine, mutation germinale, cancer gastrique, héréditaire, familiale et histotype diffuse
L'étude a inclus toutes les mutations germinales E-cadhérine identifiés chez les patients atteints de cancer gastrique. mutations somatiques et des mutations germinales rapportés dans d'autres tumeurs ont été exclus.
La méthode de cette étude était prévue en conformité avec la «déclaration de PRISMA pour les rapports des examens systématiques et méta-analyses". Les pays ont été classés comme zones à risque élevé /faible ou moyen pour l'incidence du cancer de l'estomac. . Les résultats de l'analyse statistique a été effectuée pour établir une corrélation entre la CDH1 de la fréquence de mutation avec des zones d'incidence du cancer gastrique
Un total de 122 E-cadhérine mutations germinales ont été identifiés; la majorité (87,5%) se sont produits dans les cancers gastriques en provenance de zones à faible risque. Dans les zones à haut risque, nous avons identifié 16 mutations dans lesquelles des mutations faux-sens étaient prédominantes. (68,8%). Nous avons vérifié une association significative entre la fréquence de mutation et la zone de risque de cancer de l'estomac (p
< 0,001: mutations identifiées dans l'ensemble faible par rapport à des zones intermédiaires /à haut risque) Conclusions de
E-cadhérine. projections génétiques effectuées dans les zones à faible risque de cancer gastrique ont identifié une fréquence plus élevée des mutations germinales de CDH1. Ces données pourraient ouvrir de nouvelles approches dans le test de prévention du cancer de l'estomac; avant de proposer un candidat proband pour le dépistage génétique du CDH1 de variabilité géographique, aux côtés de l'histoire de la famille doit être envisagée.
Mots-clés
cancer gastrique E-cadhérine germinale zone de risque de mutation Contexte
CDH1 de la lignée germinale les mutations sont associées au développement du syndrome du cancer héréditaire autosomique à savoir diffuse cancer gastrique (de HDGC) [1, 2]; environ 25-30% des familles répondant aux critères cliniques pour HDGC établis par le cancer gastrique Linkage Consortium International (IGCLC) ont des modifications constitutionnelles du gène de la CDH1 [3]. Les mutations germinales de CDH1 peuvent également être identifiés dans sporadiques GC apparition précoce (EOGC) en moins de 4% des patients de 35 ans au moment du diagnostic, présentant comme de novo
mutations [4].
Différents modèles des mutations germinales de CDH1 ont été décrits comme tronquant, suppression, insertion, site d'épissage, non sens, le silence, et enfin des modifications de faux-sens [5] .; pour les mutations non-faux- sens de CDH1, le taux de pénétrance est élevé, avec un risque estimé de > 80% [3]., Chez les porteurs de mutations faux-sens, le cancer risque estimé est inconnu. Les mutations faux-sens de CDH1 sont assez fréquemment détectés dans HDGC et EOGC, et ils peuvent être classés comme des variantes neutres ou pathogènes [6].
L'incidence mondiale du cancer de l'estomac est extrêmement hétérogène et les causes de ces différences sont encore pas clair; il a été rapporté que GC présente des caractéristiques différentes qui envisagent des tumeurs provenant de faible et à haut risque domaine [7]. Chez les patients du GC en provenance de zones à haut risque des facteurs environnementaux, comme des aliments spécifiques, sont plus probablement associé à la carcinogenèse gastrique [8, 9], dans lequel les facteurs génétiques, comme CDH1
ou les mutations germinales de TP53, sont très rarement identifié [10-15]. Pour évaluer la fréquence de mutation germinale de l'CDH1 dans les zones à faible et à haut risque pour GC, nous avons examiné toutes les modifications constitutionnelles E-cadhérine identifiés à partir de 1998 à ce jour, compte tenu de la répartition géographique dans le monde entier. Nous nous sommes concentrés sur les zones à faible et à haut risque de cancer de l'estomac en particulier.
Méthodes
étude de précision et de l'approche
La précision de cette revue systématique et méta-analyse a été évaluée à l'aide de la liste des éléments en conformité avec . les "rapports Articles préférés pour examens systématiques et méta-analyses (PRISMA) déclaration» [16]
En particulier, nous avons prévu cette revue systématique et méta-analyse comme suit: a) identification: pour évaluer la
CDH1 germinale fréquence de mutation dans les zones de risque différents pour GC; b) Projection: à la recherche toutes les mutations germinales
CDH1 identifiés, ainsi que chez les patients avec DGC que chez les porteurs asymptomatiques; c) Admissibilité: pour inclure toutes les données rapportées dans une banque de source accessible (la Bibliothèque nationale de la base de données MEDLINE de médecine); d) Inclus: pour analyser les résultats obtenus avec l'analyse statistique (Figure 1). Figure 1 Schéma du choix d'étude et d'information à travers les différentes phases de l'examen systématique et méta-analyse. (Le schéma a été structuré en accord avec la Digestive Disease Week, la Semaine United European Gastroenterology et à la déclaration de PRISMA)
Étude population
Dans cette étude, nous avons examiné tous les pays où le dépistage génétique d'un CDH1 indépendant a été . effectuée, dans le but de la recherche de la lignée germinale de mutation
nous avons subdivisé les régions du monde en deux groupes: faible (groupe A) et l'incidence moyenne élevée (groupe B) zones, compte tenu des données sur l'incidence de GC rapportés par J. Ferlay et collègues [17 ]. Parmi le groupe A, nous avons identifié ces pays: Etats-Unis, Espagne, France, Irlande, Canada, Royaume-Uni, Nouvelle-Zélande, Allemagne, Finlande, Pakistan, Suède, Pays-Bas, l'Autriche et l'Iran. Ce groupe a également inclus certains cas définis seulement comme «européen» et sans ascendance spécifique. Nous avons exclu que cette partie est provient de la région européenne avec le risque de GC moyen-élevé (comme le nord du Portugal, Italie centrale et Europe de l'Est). Groupe B comprend ces zones:. Italie (Toscane), Portugal (Nord), Japon, Chine, Corée, Amérique du Sud, la Lituanie et la Pologne
CDH1 germinale mutation recherche et sélectionnés articles
Nous avons révisé la lignée germinale de tous les CDH1 mutations rapportées dans MEDLINE à partir de Mars 1998 à Novembre 2010, grâce à l'analyse des rapports et des revues de la littérature éditée en langue anglaise d'origine. De plus, nous avons également inclus les données de deux ateliers internationaux du IGCLC (en 1999 et en 2010) [2, 3]. Chaque fois que suffisante, nous avons également tenu compte des renseignements obtenus à partir de résumé dans la langue anglaise avec le texte principal édité dans d'autres langues; un total de 156 documents ont été sélectionnés pour cette étude. modifications constitutionnelles du CDH1 rapporté sont définis comme tronquant, suppression, insertion, site d'épissage, non-sens, et des mutations faux-sens (tableau 1); nous avons regroupé ces mutations comme non-missense
(tronquant, suppression, insertion, site d'épissage et de non-sens) ou faux-sens
mutations. Cette étude exclut toutes les mutations somatiques
CDH1 identifiés dans le cancer gastrique, et les altérations de la lignée germinale trouvée dans le carcinome lobulaire primaire ainsi que dans le cancer du côlon mucineuse. Nous avons considéré aussi des mutations à savoir dans les articles de synthèse comme "résultats non publiés" [5, 18] Les mutations germinales de .Tableau 1 CDH1 détectées à ce jour
Référence
CDH1 de la mutation
Exon /Intron
mutation type de
Ancestry
[19]
5'UTR ( -117) G > A
Promotor
5'UTR substitution
Etats-Unis (1)
[19]
5'UTR (-71) C > G
Promotor
5'UTR substitution
Etats-Unis (1)
[4]
-63 C > 5'UTR la substitution d'un
Promotor
Italie (1)
[20]
Del 5'UTR-ex 1
Promotor
délétion
Espagne (1)
[20]
del ex 1-2
Exon 1-2
délétion
Irlande (1), Canada (1) Lituanie (1)
[5]
2 T > C
Exon 1

Unknow faux-sens (1)
[21]
3 G > C
Exon 1
Nonsense
Canada (1)
[19]
41delT
Exon 1
délétion
USA (1)
[22]
45insT
Exon 1
insertion
Royaume-Uni (1)
[5]
46insTGC
Exon 1
insertion
Unknow (1)
[19 ]
48 + 5 G > C
Intron 1
Etats-Unis
Splice site (1)
[19]
48 + 15 C > USA G
Intron 1
Splice site (1)
[18, 23, 24]
49-2A > G
Intron 1
Splice Site
Europe (1), Royaume-Uni (1), Irlande (1)
[25]
53delC
Exon 2
délétion
europe (1)
[23]
59 G > A
Exon 2
non sens
Royaume-Uni (1)
[26]
70 G > T
Exon 2
non sens
USA (1)
[27]
185 G > T
Exon 3

Japon faux-sens (1)
[28]
187 C > T
Exon 3
non sens
USA (1)
[1]
190 C > T
Exon 3
non sens
Nouvelle-Zélande (1)
[29]
283 C > T
Exon 3
non sens de France (1)
[18]
353 C > G
Exon 3

faux-sens Europe (1)
[30]
372delC
Exon 3
délétion
Allemagne (1)
[31]
377delC
Exon 3
délétion
Unknow (1)
[32]
382delC
Exon 3
délétion
Europe (1)
[19 ]
388 + 26 C > USA T
Intron 3
Splice site (1)
[31]
515 C > G
Exon 4

Unknown faux-sens (1)
[33]
525 C > G
Exon 4

faux-sens Finlande (1)
[6]
532-18 C > T
Intron Site 4
Splice
Royaume-Uni (1), Portugal (1)
[26]
586 G > T
Exon 5
non sens
Europe (1)
[32]
531 + 1 G > A
Intron 5
site Splice
Europe (1)
[34]
531 + 2 T > A
Intron 5
site Splice
France (1)
[35]
641 T > C
Exon 5

faux-sens Europe (1)
[4]
670 C > T
Exon 5

Italie faux-sens (1)
[18]
715 G > A
Exon 6

faux-sens Europe (1)
[36]
731A > G
Exon 6

Corée du faux-sens (1)
[5]
753insG
Exon 6
Insertion
Inconnu (1)
[31]
808 T > G
Exon 6

Unknown faux-sens (1)
[22]
832 G > A
Exon 6
site Splice
Pakistan (1)
[37]
833-2A > G
Inton 6
site Splice
USA (1)
[32]
892 G > A
Exon 7

faux-sens Europe (1)
[21, 38]
1003 C > T
Exon 7
non sens
Suède (1), Canada (2)
[1]
1008 G > T
Exon 7 Site
Splice
Nouvelle-Zélande (1)
[22, 39]
1018A > G
Exon 8

faux-sens Europe (1), Chine (1)
[5]
1023 T > G
Exon 8
Nonsense
Unknown (1)
[21]
1063delT
Exon 8
délétion
Canada (1)
[32]
1064insT
Exon 8
insertion
Royaume-Uni (1)
[18]
1107delC
Exon 8
délétion
Espagne (1)
[40 ]
1118 C > T
Exon 8

Italie faux-sens (1)
[32, 41]
1134del8ins5
Exon 8
Pays-Bas
délétion /insertion (1)
[18, 34]
1137 G > A
Exon 8
site Splice
Europe (2)
[26]
1137 + 1 G > A
Intron 8
site Splice
USA (1)
[32, 42]
1212delC
Exon 9
délétion
Europe (1), Etats-Unis (1 )
[32]
1226 T > C
Exon 9

faux-sens Europe (1)
[43]
1243A > C
Exon 9

Japon faux-sens (1)
[21]
1285 C > T
Exon 9

Canada faux-sens (1)
[32]
1226 T > C
Exon 9

faux-sens Europe (1)
[44]
1306_1303insA, 1306_1307delTT
Exon 9
Del /Ins
Autriche (1)
[18]
1391-1392delTC
Exon 10
délétion
Europe (1)
[36]
1460 T > C
Exon 10

Corée du faux-sens (1)
[45]
1466insC
Exon 10
Insertion
Royaume-Uni (1)
[22]
1472insA
Exon 10
insertion
Royaume-Uni (1)
[32]
1476delAG
Exon 10
délétion
Europe (1)
[26 ]
1487del7
Exon 10
délétion
Nouvelle-Zélande (1)
[46]
1507 C > T
Exon 10
non sens
Chine (1)
[25]
1565 + 1 G > T
Intron 10 Site
Splice
Nouvelle-Zélande (1)
[25]
1565 + 2insT
Intron 10
Insertion
Etats-Unis (1)
[26]
1588insC
Exon 11
insertion
Etats-Unis (1)
[47]
1610delC
Exon 11
délétion
Espagne (1)
[48]
1619insG
Exon 11
insertion
Allemagne (1)
[31]
1682insA
Exon 11
insertion
Irlande (1 )
[25]
1710delT
Exon 11
délétion
Etats-Unis (1)
[28]
1711insG
Exon 11
insertion
USA (1)
[32]
1711 + 5 G > A
Intron 11 Site
Splice
Europe (1)
[49]
1774 G > A
Exon 12

faux-sens Suède (1)
[32]
1779insC
Exon 12
Insertion
Europe (1)
[21, 25 , 28]
1792 C > T
Exon 12
non sens
Royaume-Uni (1)
[31]
1795A > T
Exon 12

Unknown faux-sens (1)
[32]
1779insC
Exon 12
Insertion
Europe (1)
[6]
1849 G > A
Exon 12

USA faux-sens (2)
[31]
1876 T > A
Exon 12

Unknown faux-sens (1)
[6, 18, 41]
1901 C > T
Exon 12
faux-sens /site d'épissage
Royaume-Uni (1), Nouvelle-Zélande (1), Portugal (1)
[31]
1913 G > A
Exon 12
Nonsense
Espagne (1)
[19]
1937-1913 T > C
Intron 12
Etats-Unis
Splice site (1)
[32]
2061delTG
Exon 13
délétion
Europe (1)
[37]
2064delTG
Exon 13
délétion
Etats-Unis (1)
[1, 18]
2095 C > T
Exon 13
non sens
Nouvelle-Zélande (1), Chine (1)
[21]
2161 C > G
Exon 13
Splice place
Canada (1)
[31]
2164 + 5 G > A
Exon 14 Site
Splice
Unknwon (1)
[20]
del 14-16
Ex 14-16
délétion
Europe (1)
[32]
2195 G > A
Exon 14

faux-sens Europe (1)
[31]
2245 C > T
Exon 14

Colombie faux-sens (1)
[50]
2269 G > A
Exon 14

faux-sens Portugal (1)
[51]
2275 G > T
Exon 14
Nonsense
Iran (1)
[21]
2276delG
Exon 14
délétion
Canada (1)
[5]
2287 G > T
Exon 14
Nonsense
Unknown (1)
[25]
2295 + 5 G > A
Intron 14 Site
Splice
Europe (1)
[32]
2310delC
Exon 15
délétion
Europe (1)
[31]
2343A > T
Exon 15

UK faux-sens (1)
[1]
2381insC
Exon 15
Insertion
Nouvelle-Zélande (1)
[31]
2392 G > A
Exon 15

Unknown faux-sens (1)
[37]
2395delC
Exon 15
délétion
Etats-Unis (1)
[48]
2396 C > G
Exon 15

Allemagne faux-sens (1)
[31]
2398delC
Exon 15
délétion
Irlande (2)
[19]
2.439 + 31 G > A
Intron 15 Site
Splice
Etats-Unis (1)
[52]
2399delG
Exon15
délétion
Etats-Unis (1)
[18]
2440-6 C > Intron 15 site
Splice G
Europe (1)
[53]
2494 G > A
Exon 16

Japon faux-sens (1)
[20]
Del ex 16
Exon 16
délétion
Europe (1) Nous avons utilisé
les termes de recherche suivants pour rechercher tous les rapports, des critiques et des bases de données: E-cadhérine; Le gène de CDH1; mutation germinale et le dépistage génétique; HDGC et IGCLC; GC familiale; histotype diffuse; Maori Kindred, gastrectomie prophylactique
évaluation du biais de risque
Nous avons également évalué la possibilité que les données disponibles est biaisée. en particulier, nous avons considéré deux types de biais possibles: a) dans la sélection des cas, en particulier par l'examinateur de la littérature et b) à partir des données de la littérature. Le point a) a été attaqué compte tenu de deux examinateurs qui ont effectué l'évaluation de l'admissibilité de façon indépendante et les désaccords entre ceux ont été résolus par consensus; tous les participants ont confirmé le processus d'acquisition de données. Pour b points), nous avons examiné les résultats des études disponibles pour des indices qui suggèrent qu'il peut y avoir des études manquantes (à savoir la publication de polarisation) ou des données manquantes à partir des études incluses (à savoir la polarisation de rapports sélectifs).
Analyse statistique
Tous CDH1
mutations germinales ont été stockées dans une base de données, compte tenu des origines géographiques respectives. Les données qualitatives dans les 2 groupes ont été exprimés en fréquences, organisées en tableaux de contingence, et évalués avec le [chi] 2 test (Pearson [chi] 2 essai ou test exact de Fisher) pour étudier les différences potentielles. Les résultats ont été considérées comme statistiquement significatives pour p
< 0,05. . Les résultats de l'analyse statistique a été réalisée à l'aide de statistiques SPSS package (version 15.0) (SPSS, Chicago, IL)
La majorité des études sélectionnées étaient des rapports originaux
Nous avons analysé un total de 212 études; en détail 156 ont été exclus parce qu'ils comprennent des mutations somatiques, mutations germinales dans les cancers du sein ou du côlon, des analyses moléculaires, des descriptions de gastrectomie prophylactiques et commentaires obsolètes. Au lieu de cela, les 56 autres études ont été inclus et classés comme indiqué dans l'organigramme (figure 1). La majorité des études étaient des rapports originaux (71,4%), et seulement trois (5,4%) derniers avis mises à jour ont été examinés pour cette étude [4, 5, 54]. Deux études (3,6%) ont été les résultats des conférences internationales de consensus Atelier (à savoir IGCLC), qui définissaient les critères cliniques de sélection proband pour le dépistage génétique du CDH1 de [2, 3].
Pour chaque étude inclus, nous avons considéré le nombre et la configuration des mutations germinales du CDH1 identifié; En outre, nous avons évalué soigneusement les ancêtres des porteurs de la mutation.
Sélection des pays avec différentes zones de risque de cancer de l'estomac
Extrême et du Moyen-Ouest, les pays européens et américains réalisé presque un dépistage génétique indépendant visant mutation germinale de CDH1 recherche (Figure 2). Les pays qui ont identifié la modification d'au moins un germinale CDH1 étaient les suivants, a) Extrême-Orient: la Chine, la Corée, le Japon et la Nouvelle-Zélande; b) Moyen-Orient: l'Iran et le Pakistan; c) Europe: l'Italie, l'Espagne, l'Irlande, le Royaume-Uni, la Lituanie, l'Allemagne, la Finlande, les Pays-Bas, la Suède, le Portugal et l'Autriche; d) Amérique: États-Unis, le Canada et la Colombie. carte Figure 2 dans le monde entier avec les mutations de germilne CDH1 globaux identifiés dans les différents pays. Rouge et jaune indiquent la zone de risque respectivement milieu /haut et bas pour le développement du cancer gastrique
Nous avons réuni ces pays compte tenu des taux de cancer gastrique propagation d'incidence et ont été classés comme suit:. A) faible (groupe A) et b) risque élevé milieu /(groupe B) zone (les détails sont décrits dans la section de la méthode).
Fréquence de CDH1 mutation est associée à la zone spécifique du risque de cancer de l'estomac
Toutes les projections génétiques identifiés au moins 122 des mutations germinales de CDH1 (Tableau 1); 72,1% étaient des non-sens, et 27,9% des altérations faux-sens (Tableau 2). mutations non-sens sont produits avec une fréquence de 87,5% et 5,7%, respectivement dans les groupes A et B, et les altérations sont missense 50% dans le groupe A et de 32,4% dans le groupe B (figure 3). Douze CDH1
mutations, six non-sens et six faux-sens, ont été signalés sans ascendance. 93 mutations germinales
CDH1 ont été identifiés dans le groupe A; 17 (18,3%) étaient faux-sens et 77 (82,7%) non-sens. Dans le groupe B, un total de 16 mutations de la lignée germinale ont été signalées, à partir de laquelle 11 (68,7%) étaient faux-sens et 5 (31,3%) non-sens. L'ensemble CDH1 de germinale fréquence de mutation était significativement plus élevée dans le groupe A, ainsi que le taux d'altérations non-sens (groupe A vs groupe B: test exact de Fisher χ 2 15872; p
< 0,001 ) .Table 2 fréquences de faux-sens et non-sens des mutations germinales
CDH1 dans le groupe A et B; analyse statistique révèle une forte association entre la haute CDH1 de la fréquence de mutation avec zone à faible risque de cancer gastrique

mutations faux-sens (en%)

mutations non-sens (%)
faible incidence (groupe A)
17 (50)
77 (87,5) incidence élevée
(groupe B)
11 (32,4)
5 (5.7)
Inconnu
6 (17,6)
6 (6,8)
34 (27,9) total
88 (72,1)
figure 3 La figure montre la répartition des faux-sens et non-sens des mutations germinales CDH1 dans la zone à faible risque (groupe A) et la zone à haut risque (groupe B). informations ascendance du groupe C est inconnue
Minimisation des biais de risque
point a) Deux examinateurs indépendants ont confirmé les résultats recoupement de toutes les données, ainsi que le nombre et l'origine ethnique des mutations germinales de CDH1. les résultats ont été systématiquement discutés lors de réunions scientifiques et des séminaires. Pour faciliter la consultation commune, les modifications de tous les CDH1 identifiés ont été enregistrés dans le tableau 1. Le point b) L'hétérogénéité des publications pourrait être un parti pris des risques; nous avons considéré que des rapports originaux qui étaient la grande majorité du papier analysé (71,4%), et les commentaires que d'autres documents ont été considérés que pour confirmer les résultats de ces rapports originaux. En particulier, le dernier examen [5] et un papier original [18] ont rapporté une certaine CDH1 de mutations germinales à savoir que «les résultats non publiés", ce qui pourrait réduire le biais des risques liés aux «études manquantes». Considérant le «biais de rapports sélectifs», comme les données manquantes à partir des études incluses, nous avons évalué que les mutations du CDH1 chevauchaient avec le dernier examen [5] et avec les articles originaux sélectionnés. De la discussion
Incidence de l'estomac carcinome
Jusqu'à récemment, le carcinome gastrique était le deuxième cancer le plus répandu dans le monde entier, mais maintenant, avec environ 934.000 nouveaux cas par an en 2002 (8,6% des nouveaux cas), il est à la quatrième place derrière les cancers du poumon, du sein et du côlon et du rectum. Il est la deuxième cause la plus fréquente de décès par cancer (700.000 décès par an). Près des deux tiers des cas surviennent dans les pays en développement et 42% en Chine à elle seule. La répartition géographique du CA est caractérisé par de larges variations internationales; les zones à haut risque comprennent Asie de l'Est (Chine, Japon et Corée), Europe de l'Est, et certaines parties de l'Amérique centrale et du Sud. Les taux d'incidence sont faibles (< 10 pour 100 000 chez les hommes). en Asie du Sud, du Nord et Afrique de l'Est, Amérique du Nord, l'Australie, la Nouvelle-Zélande et de l'Afrique [17, 55]
En Europe, GC représente le cinquième cancer le plus fréquent après côlon et du rectum, du sein, du poumon et de la prostate, avec une incidence de 149 000 par an, et le taux de mortalité 116.000. La zone la plus élevée du risque européen pour GC est la zone orientale avec une incidence de 70.000 par an (zone Belarus). Le Portugal et l'Italie représentent l'une des zones européennes les plus à risque pour le cancer de l'estomac, en particulier, respectivement, avec une incidence en 2008 de 41.100 et en Italie avec une incidence de 33.400 par an [17]. En Italie, la Toscane et les régions centrales présentent un taux de mortalité de GC de 4,2 /10.000 habitants (2002 ISTAT-Institut national de la statistique italien
).
E-cadhérine et cancer gastrique diffus The CDH1
cartes de gènes sur le chromosome 16q22.1 et consiste en 16 exons codant pour une protéine de 120 kDa, appelée E-cadhérine, qui est un membre de la famille de glycoprotéines transmembranaires. E-cadhérine est exprimée sur les tissus épithéliaux et est responsable de l'adhésion cellule-cellule dépendante du calcium. Fonctionnellement, il est essentiel pour établir et maintenir les épithéliums polarisés et différenciée par des complexes d'adhésion intercellulaire. E-cadhérine humain est considéré comme un suppresseur d'invasion, et la sous-expression de la E-cadhérine est corrélée avec la infiltrant et métastatique capacité de la tumeur [6].
En 1998, en Nouvelle-Zélande, un pays qui représente un risque de GC faible -zone, Guilford et ses collègues ont identifié tout d'abord en maori kindred la première CDH1 de la lignée germinale de mutation tronquer dans les cas ayant des antécédents familiaux de cancer de l'estomac diffus [1]. Par la suite, plusieurs pays internationaux signalés autres CDH1 de mutations germinales dans HDGC ou EODGC sporadiques avec différentes ethnies [4, 54].
La définition du syndrome HDGC a été créé en 1999 par le IGCLC qui a également défini les critères de le dépistage génétique du CDH1 de, comme suit: 1) deux ou plusieurs cas documentés de cancer gastrique diffus en 1ère /2ème parents de degré, avec au moins un diagnostic avant l'âge de 50 ans, ou 2) trois ou plusieurs cas de diffus documentés cancer de l'estomac en 1er /2ème degré parents, indépendamment de l'âge d'apparition [2]. Par la suite, la dernière conférence de consensus de Cambridge en 2010 [3], a modifié les critères suivants: a) deux cas de GC dans la famille, on a confirmé DGC < 50; b) trois cas confirmés GCR en 1er ou 2ème degré parents indépendants de l'âge; c) l'âge < 40; Corso et collègues ont récemment proposé l'âge de début de coupure à ≤ 35 sporadique EODGC [4]; d) antécédents personnels ou familiaux de DGC et le cancer du sein lobulaire, un < 50.
Dans cette étude, nous avons rapporté un total de 122 mutations germinales
CDH1, respectivement 94 (77%) dans le groupe A (zone à faible risque) et 16 (13,1%) dans le groupe B (milieu /haut . zone -Risque) (12-9.9% mutations étaient sans information sur l'origine ethnique)
Revoir les mutations de ces 122 CDH1, nous avons observé quelques conclusions principales: 1) le taux de mutation globale est plus faible dans le groupe B plutôt que dans le groupe A (13,1% contre 77%; p
< 0,001); 2) le groupe A montre une fréquence plus élevée de mutations non-sens; En outre, des mutations non-faux- sens de CDH1 sont extrêmement faible dans le groupe B (5,7%), dans lequel les variantes de faux-sens sont prédominantes (32,4%) (figure 2).
Considérant le premier point, nous avons dit que CDH1
mutations germinales dans /zone à haut risque GC milieu sont plutôt rarement identifiés sur la zone à faible risque; comme indiqué, dans la zone du milieu /haut risque la probabilité d'effectuer un dépistage génétique CDH1 de résultat négatif est suffisamment élevé [10-12], dans lequel fonctionne peut-être des facteurs environnementaux
de Résumé des preuves:. mutations CDH1 et variabilité géographique
les critères cliniques mentionnés ci-dessus représente une approche importante dans le choix proposants pour le dépistage génétique du CDH1 de. Actuellement, différentes modifications ont été nommés à ces critères [2, 4, 32], l'évaluation des résultats cliniques et moléculaires ainsi que les conférences de consensus internationaux; jusqu'à présent, la zone à risque par rapport à l'incidence du cancer de l'estomac n'a jamais été discuté lors de ces réunions scientifiques. Nous avons déclaré que «zone de risque de GC et de l'incidence" peuvent représenter un facteur émergent important est fortement liée au pronostic et d'autres comportements importants de patients du GC; origine ethnique des patients du GC en provenance de zones de faible ou à haut risque pourrait être envisagée dans ces critères afin d'identifier les cas avec les porteurs de mutations à faible risque élevé ou dans les syndromes héréditaires. Informations sur l'ascendance, peut améliorer la précision de la sélection proband pour le dépistage génétique du CDH1 de; en particulier, on peut considérer les patients du GC comme mutation transporteurs respectivement dans les zones de GC à haut risque faible ou à faible risque élevé ou chaque fois que les critères mentionnés ci-dessus sont remplies. Ces données vérifie que dans les zones à haut risque, les critères cliniques devraient être appliquées strictement aux cas avec une forte histoire familiale pour GC, en particulier quand il a identifié très jeunes membres.
Il est important de souligner que la variabilité géographique représente un nouveau risque facteur de cancer de l'estomac, les caractéristiques clinico-pathologiques et certains résultats moléculaires peut le confirmer. Ces accusés de réception, comme le GC risque domaine, fournissent des informations importantes et peuvent proposer des approches différentes dans la pratique clinique pour la prévention et le traitement GC.
Caractéristiques moléculaires et pathogénicité de E-cadhérine mutations faux-sens
La deuxième considération de cette étude est cette zone GC haut risque montre une fréquence plus élevée des mutations faux-sens de CDH1; identification d'un CDH1 de faux-sens de la modification également impliqué son évaluation fonctionnelle, parce que in vitro et in silico

analyse avec l'étude de la population de contrôle démontre que cette mutation peut être un nouveau variant polymorphique sans effet pathogène. Nous avons également révisé les fréquences des CDH1 de mutations faux-sens germinales avec un rôle pathogène qui a été évalué dans 21 missense modifications
CDH1 [4, 56]; 17 d'entre eux ont montré un impact délétère et respectivement 5 (29,4%) venaient de zones à risque moyen /élevé et 12 (70,6%) à partir de zones à risque faible. La pathogénicité des 13 mutations restantes est inconnue. Comme l'a signalé, la probabilité de trouver un nouveau pathogène
CDH1 mutation faux-sens (y compris aussi des mutations non-sens) est plus élevé dans les zones GC à faible risque. Très récemment, nous avons révisé le rôle du CDH1 de la mutation germinale dans la pathogenèse de EODGC sporadiques; un total de 19 mutations ont été signalés à ce jour dans ce groupe GC, mais seulement six (2,3%) d'entre eux ont en fait représenter des variantes avec un effet potentiellement délétère prouvé. Cette pathogénicité prédite est basée sur le type de mutation (cadre de lecture) ou sur les résultats obtenus à partir d'une analyse fonctionnelle in vitro. Cinq des six mutations CDH1
pathogènes germinales ont été détectés chez les patients EOGC des zones GC incidence faible ou modérée, alors qu'un seul a été soulevée dans un patient en provenance du Portugal, une zone de GC de haute incidence. Bien que les mutations germinales de CDH1 ont été recherchés chez les patients EOGC d'autres régions où les taux d'incidence élevés de GC sont vérifiées, à savoir dans des pays comme la Chine, la Corée, le Japon et même l'Italie, les variantes de la lignée germinale de pas nocive CDH1 ont été identifié [4].
Ces résultats ont démontré que l'évaluation fonctionnelle de CDH1 de mutations faux-sens germinales est obligatoire, en particulier dans GC cas à haut risque qui montrent une fréquence plus élevée de mutations faux-sens unpathogenic
. Limitations du courant étudier
Certes, cette étude présente certaines limites qui devraient être discutées, aussi pour un examen plus approfondi. Tout d'abord, la fréquence de mutation germinale du CDH1 pourrait être affectée par l'activité de recherche, comme le biais de publication ou de l'accès aux soins médicaux, étant donné que les variantes de certains CDH1 pourraient être inédites dans MEDLINE; ce facteur est probablement dû à l'absence d'une base de données enregistrée CDH1
de mutation. Cependant, MEDLINE est le moteur de recherche unique dans laquelle nous pouvons accéder facilement et librement; malheureusement, nous n'avons pas accès à la confidentialité et des données non publiées. Cependant, ce biais devrait être très faible, parce que nous avons recueilli soigneusement toutes les mutations CDH1
enregistrées dans MEDLINE; nous avons également discuté de ce point dans la section "résultat".

• La précision diagnostique de la circulation détection des cellules tumorales dans le cancer gastrique: examen systématique et la précision diagnostique méta-analysis
• Signification clinique de gastrectomie palliatifs sur la survie des patients atteints de cancer gastrique avancé incurable: une revue systématique et méta-analyse