Häufigkeit von Mutationen in CDH1 Keimbahn Magenkarzinom kommt aus Hoch- und Niedrigrisikobereiche: metanalysis und systematische Überprüfung der literature

Häufigkeit der CDH1
Keimbahnmutationen in Magenkarzinom von Hoch- und Niedrigrisikogebieten kommen: metanalysis und systematische Überprüfung der Literatur
Zusammenfassung
Hintergrund
die Häufigkeit von E-Cadherin Keimbahnmutationen in Ländern mit unterschiedlichen Inzidenzraten für Magenkarzinom wurde nicht gut etabliert. Das Ziel dieser Studie war es, die weltweite Häufigkeit von CDH1
Keimbahnmutationen in Magenkrebs von Nieder- und Hochrisikogebieten kommen zu beurteilen.
Methoden
Englisch Artikel MEDLINE Zugriff mit (von 1998 bis 2011). Suchbegriffe enthalten CDH1
, E-Cadherin, Keimbahnmutation, Magenkrebs, erblich, familiäre und diffuse histotype
Die Studie umfasste alle E-Cadherin-Mutationen in Keimbahn-Magenkrebs-Patienten identifiziert. somatische Mutationen und Keimbahn in anderen Tumoren berichtet Mutationen wurden ausgeschlossen.
Die Methode dieser Studie in Übereinstimmung mit der "PRISMA-Anweisung für die Berichterstattung systematischen Reviews und Meta-Analysen" geplant war. Die Länder wurden als Nieder- oder Mittel- /Hochrisikogebiete für Magenkarzinom Inzidenz eingestuft. . Die statistische Analyse wurde durchgeführt, die CDH1
Mutationsfrequenz mit Magenkrebsinzidenz Bereichen zu korrelieren
Ergebnis einschränken insgesamt 122 E-Cadherin Keimbahnmutationen identifiziert wurden; die Mehrheit (87,5%) trat bei Magenkrebs von risikoarmen Bereichen kommen. In Gebieten mit hohem Risiko identifizierten wir 16 Mutationen, in denen Missense-Mutationen waren vorherrschend. (68,8%). Wir bestätigten eine signifikante Assoziation zwischen der Mutationsfrequenz und der Magenkrebs Risikobereich (p
< 0,001: Gesamt identifizierten Mutationen in Nieder- gegen Mitte /Hochrisikogebiete)
Schlussfolgerungen
E-Cadherin. genetischen Screenings in risikoarmen Bereichen für Magenkrebs durchgeführt, identifiziert eine höhere Frequenz von CDH1
Keimbahnmutationen. Diese Daten könnten neue Ansätze in der Magenkrebsprävention Test; bevor ein proband Kandidat für die CDH1
genetisches Screening, geographische Variabilität, neben der Familiengeschichte vorzuschlagen, sollten berücksichtigt werden.
Schlüsselwörter Magenkrebs E-Cadherin-Mutation Germline Risikobereich Hintergrund
CDH1
Keimbahn Mutationen werden mit der Entwicklung des autosomal Krebssyndrom nämlich Hereditary diffusen Magenkrebs (HDGC) [1, 2] verbunden sind; etwa 25-30% der Familien, die die klinischen Kriterien für HDGC gegründet von der Internationalen Gastric Cancer Linkage Consortium (IGCLC) haben Verfassungsänderungen der CDH1
Gen [3] erfüllen. CDH1
Keimbahnmutationen können auch in sporadischen früh einsetzende GC (EOGC) in weniger als 4% der Patienten 35 Jahren zum Zeitpunkt der Diagnose identifiziert werden, präsentiert als de novo
Mutationen [4].
Verschiedene Muster von CDH1
Keimbahnmutationen wurden als Kürzen, Deletion, Insertion, Spleißstellen, nicht sinnvoll, die Stille, und schließlich, Missense Veränderungen [5] beschrieben .; für CDH1
nicht Missense-Mutationen, ist die Penetranz Rate mit einem geschätzten Risiko von >hoch; 80%. [3], in Missense-Mutationsträgern, die geschätzte Krebsrisiko ist unbekannt. CDH1
Missense-Mutationen sind recht häufig in HDGC erkannt und in EOGC, und sie können als neutrale oder pathogenen Varianten klassifiziert werden [6].
Die weltweit Inzidenz des Magenkarzinoms extrem heterogen ist und die Ursachen für diese Unterschiede sind nach wie vor unklar; es wurde berichtet, dass GC unterschiedliche Eigenschaften unter Berücksichtigung Tumoren kommen aus Nieder- und Hochrisikobereich [7] präsentiert. Bei GC Patienten aus Gebieten mit hohem Risiko Umweltfaktoren kommen, wie bestimmte Lebensmittel sind mehr wahrscheinlich mit dem Magen Karzinogenese assoziiert [8, 9], in denen genetische Faktoren, wie CDH1
oder TP53
Keimbahnmutationen, sind sehr selten identifiziert [10-15]. Um die CDH1
Keimbahnmutation Frequenz in Nieder- und Hochrisikogebiete für die GC beurteilen zu können, überprüften wir alle E-Cadherin Verfassungs von 1998 bis heute identifizierten Veränderungen, die weltweite geographische Verteilung berücksichtigen. Wir konzentrierten uns auf niedrigem und Gebieten mit hohem Risiko von Magenkarzinom im Besonderen.
Methoden
Genauigkeit und Ansatz
die Richtigkeit dieser systematische Überprüfung und Meta-Analyse Studie wurde mit der Checkliste der Elemente in Übereinstimmung mit bewertet . die "Bevorzugte Berichte Artikel für systematische Reviews und Meta-Analysen (PRISMA) Anweisung" [16]
insbesondere geplant wir diese systematische Überprüfung und Meta-Analyse wie folgt: a) Kennzeichnung: die CDH1
zu beurteilen Keimbahnmutation Frequenz in verschiedenen Risikobereiche für GC; b) Screening: zur Suche alle Keimbahnmutationen
identifiziert CDH1, sowie bei Patienten mit DGC als in asymptomatische Träger; c) Teilnahmeberechtigung: Alle Daten in einer leicht zugänglichen Quelle Bank (der National Library of Medicine MEDLINE-Datenbank gemeldet sind); d) enthalten: die erhaltenen Ergebnisse mit statistischer Analyse (Abbildung 1) zu analysieren. Abbildung 1 Flussdiagramm Studienauswahl und Informationen über verschiedene Phasen der systematischen Überprüfung und Meta-Analyse. (Das Bild wurde in Übereinstimmung mit der Digestive Disease Week strukturiert, United European Gastroenterology Week und mit der PRISMA-Anweisung)
Bevölkerung Studie
In dieser Studie haben wir alle Länder betrachtet, in dem eine unabhängige CDH1
genetisches Screening wurde . durchgeführt, für die Suche Keimbahnmutation Ziel
Wir unterteilt die Welt Bereiche in zwei Gruppen eingeteilt: niedrig (Gruppe A) und mittleren hohen Inzidenz (Gruppe B) Bereiche, die GC-Inzidenzdaten berichtet von Ferlay J. und Kollegen unter Berücksichtigung [17 ]. Unter der Gruppe A identifizierten wir diese Länder: USA, Spanien, Frankreich, Irland, Kanada, Großbritannien, Neuseeland, Deutschland, Finnland, Pakistan, Schweden, den Niederlanden, Österreich und dem Iran. Zu dieser Gruppe gehörten auch einige Fälle definiert nur als "europäisch" und ohne spezifische Abstammung. Wir ausgeschlossen, dass dieser Teil ist aus dem europäischen Raum kommt mit mittelhohen GC Risiko (wie Nordportugal, Mittelitalien und Osteuropa). Gruppe B umfasst die folgenden Zonen:. Italien (Toskana), Portugal (Norden), Japan, China, Korea, Südamerika, Litauen und Polen
CDH1 Keimbahnmutation suchen und ausgewählte Artikel kaufen Wir alle
CDH1 überarbeitet Keimbahn in MEDLINE von März 1998 bis November 2010, durch die Analyse der ursprünglichen Berichte und Bewertungen der in englischer Sprache herausgegeben Literatur berichtet Mutationen. Darüber hinaus haben wir auch Daten aus zwei internationalen Workshops des IGCLC (1999 und 2010) enthalten [2, 3]. Wann immer ausreichend, wir auch als Informationen aus Zusammenfassung in englischer Sprache mit dem Haupttext in anderen Sprachen herausgegeben; insgesamt 156 Papiere wurden für diese Studie ausgewählt. Die berichtete CDH1
Verfassungsänderungen werden als Kürzen, Deletion, Insertion, Spleißstellen, Nicht-Sinn, und Missense-Mutationen (Tabelle 1) definiert; wir gruppiert diese Mutationen als nicht-Missense
(Kürzen, Deletion, Insertion, Spleißstellen und nicht Sinn) oder Missense
Mutationen. Diese Studie ausgeschlossen alle somatischen Mutationen
CDH1 in Magenkarzinom identifiziert, und die in der primären lobulären Mammakarzinom gefunden Keimbahn Veränderungen sowie in muzinöse Darmkrebs. Wir betrachteten nämlich auch Mutationen in Übersichtsarbeiten als "nicht veröffentlichte Ergebnisse" [5, 18] .Tabelle 1 CDH1
Keimbahnmutationen bisher erkannt
Referenz
CDH1
Mutation
Exon /Intron
Mutationstyp
Ahnen
[19]
5'-UTR ( -117) G > Ein
Promotor
5'UTR Substitution
USA (1)
[19]
5'-UTR (-71) C > G
Promotor
5'UTR Substitution
USA (1)
[4]
-63 C > Ein
Promotor
5'UTR Substitution
Italien (1)
[20]
Del 5'-UTR-ex 1 | Promotor
Löschen
Spanien (1)
[20]
del ex 1-2
Exons 1-2
Löschen
Irland (1), Kanada (1) Litauen (1)
[5]
2 T > C
Exon 1 | Missense
Unknow (1)
[21]
3 G > C
Exon 1 | Nonsense
Kanada (1)
[19]
41delT
Exon 1 | Löschen
USA (1)
[22]
45insT
Exon 1 | Insertion
UK (1)
[5]
46insTGC
Exon 1 | Insertion
Unknow (1)
[19 ]
48 + 5 G > C
Intron 1 | Splice-Site
USA (1)
[19]
48 + 15 C > G
Intron 1 | Splice-Site
USA (1)
[18, 23, 24]
49-2A > G
Intron 1 | Splice-Site
Europa (1), Großbritannien (1), Irland (1)
[25]
53delC
Exon 2
Deletion
Europa (1)
[23]
59 G > A
Exon 2
Non Sinn
UK (1)
[26]
70 G > T
Exon 2
Non Sinn
USA (1)
[27]
185 G > T
Exon 3
Missense
Japan (1)
[28]
187 C > T
Exon 3
Non Sinn
USA (1)
[1]
190 C > T
Exon 3
Non Sinn
Neuseeland (1)
[29]
283 C > T
Exon 3
Non Sinn
Frankreich (1)
[18]
353 C > G
Exon 3
Missense
Europa (1)
[30]
372delC
Exon 3
Deletion
Deutschland (1)
[31]
377delC
Exon 3
Deletion
Unknow (1)
[32]
382delC
Exon 3
Deletion
Europa (1)
[19 ]
388 + 26 C > T
Intron 3
Splice-Site
USA (1)
[31]
515 C > G
Exon 4
Missense
Unknown (1)
[33]
525 C > G
Exon 4
Missense
Finnland (1)
[6]
532-18 C > T
Intron 4
Spleißstelle
UK (1), Portugal (1)
[26]
586 G > T
Exon 5
Non Sinn
Europa (1)
[32]
531 + 1 G > A
Intron 5
Splice-Website Ferienwohnungen Europa (1)
[34]
531 + 2 T > A
Intron 5
Splice-Website Ferienwohnungen Frankreich (1)
[35]
641 T > C
Exon 5
Missense
Europa (1)
[4]
670 C > T
Exon 5
Missense
Italien (1)
[18]
715 G > A
Exon 6
Missense
Europa (1)
[36]
731A > G
Exon 6
Missense
Korea (1)
[5]
753insG
Exon 6
Insertion
Unbekannt (1)
[31]
808 T > G
Exon 6
Missense
Unknown (1)
[22]
832 G > A
Exon 6
Spleißstelle
Pakistan (1)
[37]
833-2A > G
Inton 6
Splice-Website Ferienwohnungen USA (1)
[32]
892 G > A
Exon 7
Missense
Europa (1)
[21, 38]
1003 C > T
Exon 7
Non Sinn
Schweden (1), Kanada (2)
[1]
1008 G > T
Exon 7
Spleißstelle
Neuseeland (1)
[22, 39]
1018A > G
Exon 8
Missense
Europa (1), China (1)
[5]
1023 T > G
Exon 8
Nonsense
Unknown (1)
[21]
1063delT
Exon 8
Deletion
Kanada (1)
[32]
1064insT
Exon 8
Insertion
UK (1)
[18]
1107delC
Exon 8
Deletion Hotels Spanien (1)
[40 ]
1118 C > T
Exon 8
Missense
Italien (1)
[32, 41]
1134del8ins5
Exon 8
Deletion /Insertion in Niederlande (1)
[18, 34]
1137 G > A
Exon 8
Splice-Website Ferienwohnungen Europa (2)
[26]
1137 + 1 G > A
Intron 8
Splice-Website Ferienwohnungen USA (1)
[32, 42]
1212delC
Exon 9
Deletion
Europa (1), USA (1 )
[32]
1226 T > C
Exon 9
Missense
Europa (1)
[43]
1243a > C
Exon 9
Missense
Japan (1)
[21]
1285 C > T
Exon 9
Missense
Kanada (1)
[32]
1226 T > C
Exon 9
Missense
Europa (1)
[44]
1306_1303insA, 1306_1307delTT
Exon 9
Del /Ins
Österreich (1)
[18]
1391-1392delTC
Exon 10
Löschen
Europa (1)
[36]
1460 T > C
Exon 10
Missense
Korea (1)
[45]
1466insC
Exon 10
Insertion
UK (1)
[22]
1472insA
Exon 10
Insertion
UK (1)
[32]
1476delAG
Exon 10
Löschen
Europa (1)
[26 ]
1487del7
Exon 10
Löschen
Neuseeland (1)
[46]
1507 C > T
Exon 10
Non Sinn
China (1)
[25]
1565 + 1 G > T
Intron 10
Spleißstelle
Neuseeland (1)
[25]
1565 + 2insT
Intron 10
Insertion
USA (1)
[26]
1588insC
Exon 11
Insertion
USA (1)
[47]
1610delC
Exon 11
Löschen
Spanien (1) [48]
1619insG
11
Insertion
Deutschland (1)
[31]
1682insA
Exon 11
Insertion
Irland (1 )
[25]
1710delT
Exon 11
Löschen
USA (1)
[28]
1711insG
Exon 11
Insertion
USA (1)
[32]
1711 + 5 G > A
Intron 11
Splice-Website Ferienwohnungen Europa (1)
[49]
1774 G > A
Exon 12
Missense
Schweden (1)
[32]
1779insC
Exon 12
Insertion
Europa (1)
[21, 25 , 28]
1792 C > T
Exon 12
Non Sinn
UK (1)
[31]
1795A > T
12 Exons
Missense
Unknown (1)
[32]
1779insC
Exon 12
Insertion
Europa (1)
[6]
1849 G > A
Exon 12
Missense
USA (2)
[31]
1876 T > A
Exon 12
Missense
Unknown (1)
[6, 18, 41]
1901 C > T
Exon 12
Missense /Spleißstelle
UK (1), Neuseeland (1), Portugal (1)
[31]
1913 G > A
Exon 12
Nonsense
Spanien (1)
[19]
1937-1913 T > C
Intron 12
Splice-Site
USA (1)
[32]
2061delTG
Exon 13
Löschen
Europa (1)
[37]
2064delTG
Exon 13
Löschen
USA (1)
[1, 18]
2095 C > T
Exon 13
Non Sinn
Neuseeland (1), China (1)
[21]
2161 C > G
Exon 13
Splice-Website Ferienwohnungen Kanada (1)
[31]
2164 + 5 G > A
Exon 14
Splice-Website Ferienwohnungen Unknwon (1)
[20]
del 14-16
Ex 14-16
Deletion
Europa (1)
[32]
2195 G > A
Exon 14
Missense
Europa (1)
[31]
2245 C > Exon T
14
Missense
Kolumbien (1)
[50]
2269 G > A
Exon 14
Missense
Portugal (1)
[51]
2275 G > T
Exon 14
Nonsense
Iran (1)
[21]
2276delG
Exon 14
Löschen
Kanada (1)
[5]
2287 G > T
Exon 14
Nonsense
Unknown (1)
[25]
2295 + 5 G > A
Intron 14
Splice-Website Ferienwohnungen Europa (1)
[32]
2310delC
Exon 15
Löschen
Europa (1)
[31]
2343A > T
Exon 15
Missense
UK (1)
[1]
2381insC
Exon 15
Insertion
Neuseeland (1)
[31]
2392 G > A
Exon 15
Missense
Unknown (1)
[37]
2395delC
Exon 15
Löschen
USA (1)
[48]
2396 C > G
15 Exons
Missense
Deutschland (1)
[31]
2398delC
Exon 15
Deletion
Irland (2)
[19]
2439 + 31 G > A
Intron 15
Splice-Website Ferienwohnungen USA (1)
[52]
2399delG
Exon15
Löschen
USA (1)
[18]
2440-6 C > G
Intron 15
Splice-Website Ferienwohnungen Europa (1)
[53]
2494 G > A
Exon 16
Missense
Japan (1)
[20]
Del ex 16
Exon 16
Löschen
Europa (1) kaufen Wir verwendet die folgende Suchbegriffe alle Berichte zu suchen, Bewertungen und Datenbanken: E-Cadherin; CDH1
Gen; Keimbahnmutation und genetischen Screenings; HDGC und IGCLC; familial GC; diffuse histotype; Maori Geschlecht, prophylaktische Gastrektomie
Bewertung des Risiko Bias
Wir haben auch die Möglichkeit, ausgewertet, dass die verfügbaren Daten ist voreingenommen. Insbesondere betrachteten wir zwei Arten von möglichen Verzerrung: a) bei Auswahl, und zwar durch die Literatur Rezensent und b) aus Literaturdaten. Punkt a) wurde zwei Gutachter angegriffen man bedenkt, dass die Eignungsprüfung durchgeführt unabhängig und Meinungsverschiedenheiten zwischen denjenigen, wurden einvernehmlich gelöst; Alle Teilnehmer bestätigten den Prozess für Datenerfassungen. Für Punkt b), untersuchten wir die Ergebnisse der vorliegenden Studien nach Hinweisen, die es könnte darauf hindeuten, fehlen Studien sein (nämlich Publikations-Bias) oder fehlende Daten aus den eingeschlossenen Studien (nämlich selektive Berichterstattung Bias).
Statistische Analyse
Alle CDH1
Keimbahn-Mutationen wurden in einer Datenbank, unter Berücksichtigung der jeweiligen geographischen Herkunft gespeichert. Qualitative Daten in den zwei Gruppen wurden als Frequenzen ausgedrückt, in Kreuztabellen organisiert, und mit der [chi] ausgewertet 2-Test (Pearson [chi] 2-Test oder Fisher-Exact-Test) Potentialdifferenzen zu untersuchen. Die Ergebnisse wurden als statistisch signifikant für p
< 0,05. . Die statistische Analyse wurde unter Verwendung von SPSS Statistik-Paket durchgeführt (Version 15.0) (SPSS, Chicago, IL)
Ergebnisse | Die Mehrheit der ausgewählten Studien waren ursprünglich Berichte
Wir haben insgesamt 212 Studien analysiert; im Einzelnen wurden 156 ausgeschlossen, weil sie somatische Mutationen enthalten, Keimbahnmutationen in Brust- oder Darmkrebs, molekulare Analysen, prophylaktische Gastrektomie Beschreibungen und veraltete Bewertungen. Stattdessen wurden die anderen 56 Studien eingeschlossen und klassifiziert, wie in dem Flussdiagramm (Figur 1) dargestellt. Die Mehrzahl der Studien waren Originalberichte (71,4%), und nur die drei (5,4%) neuesten aktualisierten Bewertungen für diese Studie nicht berücksichtigt wurden [4, 5, 54]. Zwei Studien (3,6%) die Ergebnisse der Internationalen Workshop Konsensuskonferenzen waren (nämlich IGCLC), die die klinischen Kriterien abgegrenzt Probanden für die genetische Screening
CDH1 Auswahl von [2, 3].
Für jede Studie, die wir betrachtet die Anzahl und das Muster der Keimbahnmutationen identifiziert
CDH1; Darüber hinaus haben wir ausgewertet sorgfältig die Abstammung von Mutationsträgern.
Auswahl von Ländern mit unterschiedlichen Bereich Risiko für Magenkarzinom
Fernen und Mittleren westlichen, europäischen und amerikanischen Ländern durchgeführt fast eine unabhängige genetische Screening-Ziel für CDH1
Keimbahnmutation Suche (Abbildung 2). Die Länder, die mindestens eine Keimbahn CDH1
Änderung wurden die folgenden: a) Fernen Osten identifiziert: China, Korea, Japan und Neuseeland; b) Mittlerer Osten: Iran und Pakistan; c) Europa: Italien, Spanien, Irland, Großbritannien, Litauen, Deutschland, Finnland, den Niederlanden, Schweden, Portugal und Österreich; d) Amerika: USA, Kanada und Kolumbien. Abbildung 2 Weltkarte mit den Gesamt Mutationen CDH1 germilne in den verschiedenen Ländern identifiziert. Rote und gelbe zeigen jeweils Mitte /Hoch- und Niederrisikobereich für Magenkrebs Entwicklung
wir diese Länder versammelt die Inzidenzraten von Magenkarzinom Ausbreitung unter Berücksichtigung und wurden wie folgt eingestuft: a.) Mit niedrigem (Gruppe A) und b) mittel /hoch-Risiko (Gruppe B) Bereich (Einzelheiten sind in der Verfahrensabschnitt beschrieben).
Häufigkeit der CDH1 Mutation wird mit bestimmten Magenkrebs Risikobereich für alle genetischen Screenings assoziiert identifiziert mindestens 122 CDH1
Keimbahnmutationen (Tabelle 1); 72,1% davon waren nicht Missense und 27,9% Missense-Veränderungen (Tabelle 2). Nicht-Missense-Mutationen traten mit einer Frequenz von 87,5% und 5,7%, jeweils in den Gruppen A und B und missense Veränderungen waren 50% in der Gruppe A und 32,4% in der Gruppe B (Abbildung 3). Zwölf CDH1
Mutationen, sechs nicht-Missense und sechs Missense wurden ohne Abstammung berichtet. 93 CDH1
Keimbahnmutationen wurden in der Gruppe A identifiziert; 17 (18.3%) waren Missense und 77 (82,7%) nicht-Missense. In der Gruppe B wurden insgesamt 16 Keimbahnmutationen berichtet, von denen 11 (68,7%) waren Missense und 5 (31,3%) nicht-Missense. Die Keimbahnmutation Frequenz war
Gesamt CDH1 signifikant höher in der Gruppe A als auch die Rate der nicht-Missense Veränderungen (Gruppe A vs. Gruppe B: Fisher-Exact-Test χ 2 15872; p
< 0,001 ) .Tabelle 2 Frequenzen von Missense und nicht-Missense-Keimbahnmutationen in der Gruppe A und B
CDH1; statistische Analyse zeigt eine starke Assoziation zwischen hohen CDH1
Mutationsfrequenz mit geringem Risiko Bereich für Magenkrebs

Missense-Mutationen (%)

Non-Missense-Mutationen (%)
niedrige Inzidenz (Gruppe A)
17 (50)
77 (87,5)
hohe Inzidenz (Gruppe B)
11 (32,4)
5 (5.7)
Unbekannt
6 (17,6)
6 (6.8)
insgesamt
34 (27,9)
88 (72,1)
Abbildung 3 Die Figur zeigt die Verteilung der Missense und nicht-Missense CDH1 Keimbahnmutationen in risikoarmen Bereich (Gruppe A) und Hochrisikobereich (Gruppe B). Ahnen Informationen der Gruppe C ist unbekannt
Risikominimierung Bias
Punkt a) Zwei unabhängige Gutachter bestätigten die Ergebnisse aller Daten einen Abgleich sowie die Anzahl und die ethnische Zugehörigkeit der CDH1
Keimbahnmutationen. Ergebnisse wurden in der wissenschaftlichen Tagungen und Seminare regelmäßig diskutiert. Um die gemeinsame Beratung zu erleichtern, werden alle Änderungen
identifiziert CDH1 sind in Tabelle 1 Punkt b) Die Heterogenität der Publikationen könnte ein Risiko Bias aufgezeichnet werden; wir betrachten nur Originalberichte, die die große Mehrheit der analysierten Papier (71,4%) waren, und Bewertungen als andere Papiere nur in Betracht gezogen wurden, um die Ergebnisse aus diesen ursprünglichen Berichte zu bestätigen. Insbesondere die letzte Überprüfung [5] und ein Originalpapier [18] berichteten einige Keimbahnmutationen
CDH1 nämlich als "nicht veröffentlichten Ergebnisse", die Gefahr Bias mit den "fehlenden Studien" im Zusammenhang reduzieren könnte. die "selektive Berichterstattung Bias", wie die fehlenden Daten aus den eingeschlossenen Studien Unter Berücksichtigung, wir festgestellt, dass die CDH1
Mutationen mit der neuesten Bewertung überlappt [5] und mit den ausgewählten Originalarbeiten.
Diskussion
Inzidenz von Magen Karzinom
Bis vor kurzem Magenkarzinom die zweithäufigste Krebsart weltweit, aber jetzt mit schätzungsweise 934.000 neue Fälle pro Jahr im Jahr 2002 (8,6% der neuen Fälle), ist es auf dem vierten Platz hinter Krebserkrankungen der Lunge, Brust und Kolon und Rektum. Es ist die zweithäufigste Ursache für Krebstod (700.000 Todesfälle pro Jahr). Fast zwei Drittel der Fälle treten in Entwicklungsländern und 42% allein in China. Die geografische Verteilung der GC wird durch eine breite internationale Variationen gekennzeichnet; Hochrisikogebiete umfassen Ostasien (China, Japan und Korea), Osteuropa und Teilen Mittel- und Südamerika. Die Inzidenzraten sind niedrig (< 10 pro 100.000 bei Männern). In Süd-Asien, Nord- und Ostafrika, Nordamerika, Australien, Neuseeland und Afrika [17, 55] Hotels in Europa, GC die fünfthäufigste Krebsart dar nach Kolon und Rektum, Brust, Lunge und Prostata, mit einer Inzidenz von 149.000 pro Jahr und Mortalitätsrate von 116.000. Die höchste europäische Risikobereich für GC ist die östliche Zone mit einer Inzidenz von 70.000 pro Jahr (Belarus-Bereich). Portugal und Italien stellen eine der Hochrisiko-Gebieten Europas für Magenkrebs, insbesondere jeweils mit Inzidenz im Jahr 2008 von 41.100 und in Italien mit Inzidenz von 33.400 pro Jahr [17]. In Italien, Toskana und zentralen Regionen präsentieren eine GC Mortalitätsrate von 4,2 /10.000 Einwohner (2002 ISTAT-Das italienische Nationale Institut für Statistik
).
E-Cadherin und diffuse Magenkrebs
Der CDH1
Gen Karten auf Chromosom 16q22.1 und besteht aus 16 Exons, die ein 120-kDa Protein namens E-Cadherin kodieren, die Familie ein Mitglied der Trans Glykoproteine ​​ist. E-Cadherin auf epithelialen Geweben exprimiert und ist verantwortlich für die Calcium-abhängige Zell-Zell-Adhäsion. Funktionell ist es wichtig für den Aufbau und polarisiert und differenzierten Epithelien durch intercellular adhesion Komplexe beibehalten. Menschliche E-Cadherin ist eine Invasion Suppressor betrachtet und Unterexpression von E-Cadherin mit der infiltrative und Metastasierungsfähigkeit des Tumors korreliert [6].
1998 in Neuseeland, einem Land, das einen niedrigen GC Risiko darstellt -Bereichs, Guilford und identifiziert Kollegen zunächst in Maori Verwandtschaft der ersten CDH1
Keimbahn Kürzen Mutation in Fällen mit Familiengeschichte für diffuse Magenkarzinom [1]. Anschließend berichteten mehrere internationale Länder andere CDH1
Keimbahnmutationen in HDGC oder in sporadischen EODGC mit verschiedenen ethnischen Gruppen [4, 54].
Die Definition des HDGC Syndrom im Jahr 1999 von der IGCLC gegründet wurde, die auch die Kriterien abgegrenzte die genetischen Screenings
CDH1, wie folgt: 1) zwei oder mehr dokumentierte Fälle von diffusem Magenkrebs in 1. /2. Grades, mit mindestens einem vor dem Alter von 50 diagnostiziert, oder 2) drei oder mehr Fälle von dokumentiert diffuse Magenkrebs in 1. /2. Grades, unabhängig von Alter des Einsetzens [2]. Anschließend wird der letzte Konsensuskonferenz von Cambridge im Jahr 2010 [3], die Kriterien wie geändert: a) zwei GC-Fälle in der Familie, bestätigte ein DGC < 50; b) drei bestätigte Fälle DGC in der 1. oder 2. Grades unabhängig von Alter; c) Alter < 40; Corso und Kollegen vor kurzem vorgeschlagen, das abgeschnittene Manifestationsalter bei ≤ 35 in sporadischen EODGC [4]; d) persönliche oder familiäre Geschichte von DGC und lobulären Brustkrebs, ein < 50.
In dieser Studie berichteten wir über insgesamt 122 CDH1
Keimbahnmutationen bzw. 94 (77%) in Gruppe A (low-risk-Bereich) und 16 (13,1%) in der Gruppe B (mittel /hoch . Hinweise auf die besonderen Bereich) (12 bis 9,9% Mutationen waren ohne ethnische Zugehörigkeit Informationen)
diese 122 CDH1 Revisionieren
Mutationen beobachteten wir einige der wichtigsten Erkenntnisse: 1) die Gesamtmutationsrate ist niedriger in der Gruppe B statt in der Gruppe A (13,1% vs. 77%; p
< 0,001); 2) Gruppe A zeigt eine höhere Frequenz von nicht-Missense-Mutationen; Außerdem CDH1
nicht Missense-Mutationen sind extrem niedriger in der Gruppe B (5,7%), in der Missense-Varianten dominieren (32,4%) (Abbildung 2).
den ersten Punkt der Erwägung, stellten wir fest, dass CDH1
Keimbahnmutationen in GC Mitte /Hochrisikobereich sind eher selten zu risikoarmen Bereich identifiziert zu respektieren; wie in Mittel- /Hochrisiko-Gebiet berichtet, ist die Wahrscheinlichkeit eines CDH1
genetisches Screening mit negativem Ergebnis hoch genug ist, um die Funktion [10-12], in dem sie tätig vielleicht Umweltfaktoren
Zusammenfassung der Beweise. CDH1 Mutationen und geographische Variabilität
den oben genannten klinischen Kriterien stellt einen wichtigen Ansatz in Probandinnen für die CDH1
genetisches Screening ausgewählt. Derzeit haben verschiedene Modifikationen an diesen Kriterien ernannt worden [2, 4, 32], klinische und molekulare Ergebnisse entlang der internationalen Konsensuskonferenzen zu bewerten; Bisher hat sich die Risikobereich gegen Inzidenz des Magenkarzinoms nie in diesen wissenschaftlichen Sitzungen diskutiert worden. Wir festgestellt, dass "GC Risikobereich und Häufigkeit" einen wichtigen Schwellenfaktor darstellen können, die stark auf die Prognose und andere wichtige Verhaltensweisen von GC Patienten betrifft; ethnische Zugehörigkeit der GC Patienten aus Nieder- oder Hochrisikogebiete kommen könnte in diesen Kriterien berücksichtigt werden, um Fälle mit hohem oder niedrigem Risiko Mutationsträger in erbliche Syndrome zu identifizieren. Informationen über die Herkunft, kann die Richtigkeit der proband Auswahl für die genetische Screening
CDH1 verbessern; insbesondere können wir GC Patienten mit hohem oder niedrigem Risiko Mutationsträger jeweils in niedrigem oder hohem Risiko GC Bereiche, wenn die oben genannten Kriterien erfüllt betrachten. Diese Daten stellt sicher, dass in Gebieten mit hohem Risiko sollten klinischen Kriterien insbesondere unbedingt auf die Fälle mit einer starken Familiengeschichte für GC angewendet werden, wenn es sehr junge Mitglieder identifiziert hat.
Es ist wichtig, dass die geografische Variabilität zu betonen, ein neues Risiko darstellt Faktor für Magenkarzinom, klinisch-pathologische Merkmale und einigen molekularen Ergebnissen kann bestätigen. Diese Bestätigungen, wie die GC-Risiko-Bereich, liefern wichtige Informationen und können unterschiedliche Ansätze in der klinischen Praxis für die GC-Prävention und Behandlung vorschlagen.
Molekulare Merkmale und Pathogenität von E-Cadherin Missense-Mutationen
Die zweite Überlegung dieser Studie ist, dass GC Gebiet mit hohem Risiko eine höhere Frequenz von CDH1
Missense-Mutationen; Identifizierung einer Missense Veränderung
CDH1 auch seine funktionelle Beurteilung impliziert, da in vitro und in silico

Analyse mit Studium der Kontrollpopulation zeigt, dass diese Mutation eine neue polymorphe Variante ohne pathogene Wirkung sein kann. Wir revidierte auch die Frequenzen von CDH1
Keimbahn-Missense-Mutationen mit einem pathogenen Rolle, die in 21 CDH1
Missense Veränderungen beurteilt wurde [4, 56]; 17 von ihnen zeigten eine schädliche Wirkung bzw. 5 (29,4%) wurden von Mittel- /Hochrisikobereichen und 12 (70,6%) von niedrigem Risiko-Bereichen kommen. Die Pathogenität der verbleibenden 13-Mutationen ist unbekannt. Wie berichtet, ist die Wahrscheinlichkeit für einen neuartigen pathogenen CDH1
Missense-Mutation zu finden (einschließlich auch nicht Missense-Mutationen), die höher in der GC risikoarmen Gebieten. Erst vor kurzem überarbeiteten wir die Rolle der Keimbahnmutation
CDH1 in der Pathogenese von sporadischen EODGC; insgesamt 19 Mutationen in diesem GC-Gruppe bisher aber nur sechs (2,3%) von ihnen haben in der Tat stellen Varianten mit einem bewährten potenziell schädliche Wirkung berichtet. Dieser vorhergesagte Pathogenität von der Art der Mutation (Frameshift-) basiert oder auf den aus in vitro Funktionsanalyse erhaltenen Ergebnisse. Fünf der sechs Keimbahn pathogenen CDH1
Mutationen wurden in EOGC Patienten aus niedrigen oder mittleren Inzidenz GC Bereichen nachgewiesen werden, während nur einer bei einem Patienten aus Portugal entstanden ist, eine hohe Inzidenz GC-Bereich. Obwohl CDH1
Keimbahnmutationen in EOGC Patienten durchsucht wurden aus anderen Bereichen, in denen hohe Inzidenz von GC überprüft werden, und zwar in Ländern wie China, Korea, Japan und sogar in Italien, keine schädlichen CDH1
Keimbahn-Varianten haben Diese Ergebnisse zeigten, dass die funktionelle Beurteilung von CDH1
Keimbahn-Missense-Mutationen ist zwingend erforderlich, insbesondere in GC Hochrisikofälle identifiziert [4].
, die eine höhere Frequenz von unpathogenic Missense-Mutationen zeigen.
Einschränkungen des aktuellen Sicherlich studieren
diese Studie stellt einige Einschränkungen, die diskutiert werden sollten, auch für weitere Überlegungen. Erstens könnte die CDH1
Keimbahnmutation Frequenz durch Forschungstätigkeit beeinträchtigt werden, als Publikations-Bias oder Zugang zu medizinischer Versorgung unter Berücksichtigung, dass einige CDH1
Varianten in MEDLINE noch nicht veröffentlicht sein könnten; dieser Faktor ist wahrscheinlich aufgrund des Fehlens einer Mutation CDH1
Datenbank. Allerdings ist MEDLINE die einzigartige Suchmaschine, in dem wir frei und leicht zugreifen können; leider haben wir keinen Zugriff auf vertrauliche und in nicht veröffentlichte Daten. Allerdings sollte diese Vorspannung sehr klein sein, weil wir sorgfältig alle in MEDLINE aufgenommen
Mutationen CDH1 gesammelt; Wir diskutierten auch über diesen Punkt im "Ergebnis" Abschnitt.

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