Частота CDH1 зародышевые мутации в раке желудка исходя из высокого и низкого риска областях: metanalysis и систематический обзор литературы

Частота CDH1
зародышевые мутации в раке желудка у из высокого и низкого риска областях: metanalysis и систематический обзор литературы
Аннотация
Справочная информация
частота E-кадгерина зародышевых мутаций в странах с различные показатели заболеваемости раком желудка не установлена. Цель данного исследования состояла в том, чтобы оценить всемирную частоту CDH1
зародышевые мутации в рака желудка у из низкого и высокого риска областях.
Методы
английские статьи, использующие доступ Medline (с 1998 по 2011 год). Условия поиска включены CDH1
, E-кадгерин, зародышевую мутации, рак желудка, наследственным, семейным и диффузное histotype
В исследование были включены все E-кадгерина зародышевых мутаций, выявленных в больных раком желудка. соматические мутации и зародышевые мутации, представленные в других опухолей были исключены.
Метод исследования был запланирован в соответствии с "Призма заявления для представления систематических обзоров и мета-анализ". Страны были классифицированы как с низким или средним /высоким риском-зон для карциномы желудка заболеваемости. . Статистический анализ был проведен для корреляции CDH1
частоты мутаций с желудочным заболеваемости раком областей
Результаты
в общей сложности 122 E-кадгерина зародышевые мутации были выявлены; большинство (87,5%) имели место в рака желудка поступающих из районов с низким уровнем риска. В районах с высокой степенью риска, мы определили 16 мутаций, в которых миссенс мутации преобладали. (68,8%). Мы проверили статистически значимую связь между частотой мутаций и области желудка риска развития рака (р
&л; 0,001: общая, определенные мутации в странах с низким по сравнению с средним /зоны повышенного риска) Выводы

E-кадгерина. генетические скрининги, проведенные в районах с низким уровнем риска развития рака желудка выявили высокую частоту CDH1
зародышевых мутаций. Эти данные могут открыть новые подходы в тесте по профилактике рака желудка; прежде чем предлагать пробанда кандидатом на CDH1
генетического скрининга, географической изменчивости, наряду с историей семьи должны быть рассмотрены.
Ключевые слова
Рак желудка E-кадгерина Половые зоне риска мутации фон
CDH1
зародышевой мутации связаны с развитием синдрома рака аутосомно а именно наследственный диффузный рак желудка (HDGC) [1, 2]; около 25-30% семей, выполняющих клинические критерии HDGC, установленные Международным Желудочный Cancer Linkage Consortium (IGCLC) имеют конституционные переделок CDH1
гена [3]. CDH1
зародышевые мутации также могут быть выявлены в спорадических ранним началом GC (EOGC) менее чем у 4% пациентов 35-летнего возраста на момент постановки диагноза, представляя как De Novo
мутации [4].
Различные модели CDH1
зародышевые мутации были описаны как усечения, делеции, вставки, сайт сплайсинга, отсутствия смысла, молча, и наконец, миссенс изменения [5] .; для CDH1
без миссенс мутаций, скорость пенетрантности высока, с предполагаемым риском > 80% [3]., В миссенс носителей мутации, по оценкам, рак риска неизвестна. CDH1
миссенс мутации довольно часто обнаруживаются в HDGC и в EOGC, и они могут быть классифицированы как нейтральные или патогенные варианты [6].
Во всем мире заболеваемость раком желудка крайне неоднородна и причины этих различий до сих пор не понятно; было сообщено, что GC представляет различные характеристики опухолей с учетом поступающих от низкого и высокого риска области [7]. У пациентов GC ближайшие из областей высокого риска экологических факторов, как конкретные продукты питания, более вероятно, связано с желудочным канцерогенеза [8, 9], в котором генетические факторы, так как CDH1
или TP53
зародышевые мутации, очень редко определены [10-15]. С целью оценки CDH1
зародышевую частоты мутаций в странах с низким и высоким риском областей для GC, мы рассмотрели все Е-кадгерин конституционных изменений, выявленных с 1998 по сегодняшний день, с учетом географического распределения во всем мире. Мы сосредоточились на низким и высоким риском областях карциномы желудка в частности.
Методы
исследовании точность и подход
Точность этого систематического обзора и мета-анализа оценивали с использованием контрольного перечня пунктов в соответствии с . «Привилегированные отчетности Пункты для систематических обзоров и мета-анализов (PRISMA) утверждение» [16]
в частности, мы запланировали этот систематический обзор и мета-анализ следующим образом: а) определение: для оценки CDH1
зародышевой частота мутаций в различных областях риска для GC; б) скрининг: поиск во всех выявленных CDH1
зародышевых мутации, а также у больных с DGC как у бессимптомных носителей; с) Право на участие: чтобы включить все данные, представленные в доступном источнике банка (Национальная библиотека базы данных MEDLINE Медицины); d) В стоимость входит: анализ полученных результатов с статистического анализа (рисунок 1). Рисунок 1 Технологическая схема отбора и изучения информации через различные фазы систематического обзора и мета-анализа. (Диаграмма была построена в соответствии с пищеварительным недели заболевания; Соединенные Европейской гастроэнтерологической недели и с утверждением Призма)
Исследование населения
В данном исследовании мы рассматривали все страны, в которых независимого CDH1
генетический скрининг были . осуществляется с целью поиска мутаций зародышевой
Мы разделили мировые области на две группы: низкий (группа а) и средним уровнем высокой частоты (группа в) области, принимая во внимание данные GC заболеваемости, о которых сообщили Ferlay J. и его коллеги [17 ]. Среди группы А, мы определили эти страны: США, Испания, Франция, Ирландия, Канада, Великобритания, Новая Зеландия, Германия, Финляндия, Пакистана, Швеции, Нидерландов, Австрии и Ирана. В эту группу также включены некоторые случаи, определенные только как "Европейский" и без конкретной родословной. Мы исключили, что эта часть исходит из европейского пространства с ГК риск средней высотой (как север Португалии, Центральной Италии и Восточной Европы). Группа B включает в себя следующие зоны:. Италия (Тоскана), Португалия (Север), Япония, Китай, Корея, Южная Америка, Литва и Польша
CDH1 мутации зародышевой поиска и избранные статьи
Мы пересмотрели все CDH1
зародышевой линии мутации, представленные в MEDLINE с марта 1998 года по ноябрь 2010 года на основе анализа оригинальных докладов и обзоров литературы под редакцией на английском языке. Кроме того, мы также включили данные из двух международных мастерских IGCLC (в 1999 г. и в 2010 г.) [2, 3]. Всякий раз, когда достаточное количество, мы также рассматривали информацию, полученную от абстрактного на английском языке с основным текстом отредактированного на других языках; в общей сложности 156 статей были отобраны для данного исследования. Отчётном CDH1
конституционные изменения определяются как усечения, делеции, вставки, сайт сплайсинга, не-смысл, и миссенс мутаций (таблица 1); мы сгруппировали эти мутации как не-миссенс
(усечения, делеции, вставки, сайт сплайсинга и не смысле) или Миссенс
мутаций. Это исследование не были включены все CDH1
соматические мутации, выявленные в карциноме желудка и зародышевую изменения, найденные в первичном очаговая рак молочной железы, а также в муцинозной рака толстой кишки. Мы рассмотрели также мутации, а именно в обзорных статьях, как "неопубликованные результаты" [5, 18] .table 1 CDH1
зародышевые мутации обнаружены на сегодняшний день
Ссылка

CDH1
мутации

экзон /интрон

мутация Тип

Восходящее

[19]
5'UTR ( -117) G >
Promotor
5'UTR заместительная Meet США (1)
[19]
5'UTR (-71) C > G
Promotor
5'UTR заместительная Meet США (1)
[4]
-63 C > A
PROMOTOR
5'UTR заместительная
Италия (1)
[20]
Del 5'UTR-ех 1
Promotor
Делеция
Испания (1)
[20]
дель экс 1-2
экзон 1-2
Делеция
Ирландия (1), Канада (1) Литва (1)
[5]
2 T > C
Экзон 1
Миссенс
Unknow (1)
[21]
3 G > C
Экзон 1
Ерунда
Канада (1)
[19]
41delT
Экзон 1
Делеция
США (1)
[22]
45insT
Экзон 1
Вставка
Великобритания (1)
[5]
46insTGC
Экзон 1
Вставка
Unknow (1)
[19 ]
48 + 5 G > C
Интрон 1
сайт сплайсинга
США (1)
[19]
48 + 15 C > G
интрона 1
сайт сплайсинга
США (1)
[18, 23, 24]
49-2A > G
Интрон 1
сращивания сайта
Европе (1), Великобритания (1), Ирландия (1)
[25]
53delC
Экзон 2
Удаление
Европа (1)
[23]
59 G >
Экзон 2
Non чувство
Великобритании (1)
[26]
70 G > T
Экзон 2
Non смысл
США (1)
[27]
185 G ≫ T
Экзон 3
Миссенс
Япония (1)
[28]
187 C > T
Экзон 3
Non смысл
США (1)
[1]
190 C > T
Экзон 3
Non смысл
Новая Зеландия (1)
[29]
283 C > T
Экзон 3
Non чувство
Франция (1)
[18]
353 C > G
Экзон 3
Миссенс
Европа (1)
[30]
372delC
Экзон 3
делеции
Германия (1)
[31]
377delC
Экзон 3
ДЕЛЕЦИЯ
Unknow (1)
[32]
382delC
Экзон 3
Делеция
Европа (1)
[19 ]
388 + 26 C > T
интрона 3
сайта сплайсинга
США (1)
[31]
515 C > G
экзон 4
Миссенс
Unknown (1)
[33]
525 C > G
экзон 4
Миссенс
Финляндия (1)
[6]
532-18 C > T
Интрон 4
сайт сплайсинга
Великобритании (1), Португалия (1)
[26]
586 G > T
Экзон 5
Non смысл
Европе (1)
[32]
531 + 1 G ≫
Интрон 5
сайт сплайсинга
Европа (1)
[34]
531 + 2 T >
Интрон 5
сайт сплайсинга
Франция (1)
[35]
641 T > C
Экзон 5
Миссенс
Европа (1)
[4]
670 C > T
Экзон 5
Миссенс
Италия (1)
[18]
715 G >
Экзон 6
Миссенс
Европа (1)
[36]
731A > G
Экзон 6
Миссенс
Корея (1)
[5]
753insG
Экзон 6
Вставка
Unknown (1)
[31]
808 T > G
Экзон 6
Миссенс
Unknown (1)
[22]
832 G >
Экзон 6
сайт сплайсинга
Пакистан (1)
[37]
833-2A > G
Inton 6
сайт сплайсинга
США (1)
[32]
892 G >
Экзон 7
Миссенс
Европа (1)
[21, 38]
1003 C > T
экзоне 7
Non смысл
Швеция (1), Канада (2)
[1]
1008 G ≫ T
экзоне 7
сайт сплайсинга
Новая Зеландия (1)
[22, 39]
1018A ≫ G
Экзон 8
Миссенс
Европе (1), Китай (1)
[5]
1023. T > G
экзона 8
Чепуха
Unknown (1)
[21]
1063delT
Экзон 8
делеции
Канада (1)
[32]
1064insT
Экзон 8
Вставка
Великобритания (1)
[18]
1107delC
экзон 8
делеции
Испания (1)
[40 ]
1118 C > T
Экзон 8
Миссенс
Италия (1)
[32, 41]
1134del8ins5
Экзон 8
удаление /вставку
Нидерланды (1)
[18, 34]
1137 G >
Экзон 8
сайт сплайсинга
Европа (2)
[26]
1137 + 1 G >
Интрон 8
сайт сплайсинга
США (1)
[32, 42]
1212delC
Экзон 9
делеции
Европа (1), США (1 )
[32]
1226 T > C
Экзон 9
Миссенс
Европа (1)
[43]
1243A > C
Экзон 9
Миссенс
Япония (1)
[21]
1285 C > T
Экзон 9
Миссенс
Канада (1)
[32]
1226 T > C
Экзон 9
Миссенс
Европа (1)
[44]
1306_1303insA, 1306_1307delTT
Экзон 9
Del /Ins
Австрия (1)
[18]
1391-1392delTC
экзона 10
ДЕЛЕЦИЯ
Европа (1)
[36]
1460 T > C
Экзон 10
Миссенс
Корея (1)
[45]
1466insC
Экзон 10
Вставка
Великобритания (1)
[22]
1472insA
экзона 10
Вставка
Великобритания (1)
[32]
1476delAG
экзон 10
ДЕЛЕЦИЯ
Европа (1) [26
]
1487del7
Экзон 10
Делеция
Новая Зеландия (1)
[46]
1507 C > T
экзона 10
Non смысл
Китай (1)
[25]
1565 + 1 G ≫ T
Интрон 10
сайт сплайсинга
Новая Зеландия (1)
[25]
1565 + 2insT
Интрон 10
Вносимые
США (1)
[26]
1588insC
Экзон 11
Вставка
США (1)
[47]
1610delC
Экзон 11
Делеция
Испания (1)
[48]
1619insG
Экзон 11
Вставка
Германия (1)
[31]
1682insA
Экзон 11
Вставка
Ирландия (1 )
[25]
1710delT
Экзон 11
Делеция
США (1)
[28]
1711insG
Экзон 11
Вставка
США (1)
[32]
1711 + 5 G >
Интрон 11
сайт сплайсинга
Европа (1)
[49]
1774 G >
Экзон 12
Миссенс
Швеция (1)
[32]
1779insC
Экзон 12
Вставка
Европе (1)
[21, 25 , 28]
1792 C > T
экзона 12
Non смысл
Великобритании (1)
[31]
1795A ≫ T
экзона 12
Миссенс
Unknown (1)
[32]
1779insC
Экзон 12
Вставка
Европе (1)
[6]
1849 G >
Экзон 12
Миссенс
США (2)
[31]
1876 г. T >
Экзон 12
Миссенс
Unknown (1)
[6, 18, 41]
1901 C > T
экзона 12
Миссенс /сращивания сайт
Великобритании (1), Новая Зеландия (1), Португалия (1)
[31]
1913 G >
Экзон 12
Ерунда
Испания (1)
[19]
1937-13 T > C
Интрон 12
сайтов сплайсинга
США (1)
[32]
2061delTG
Экзон 13
Делеция
Европа (1)
[37]
2064delTG
экзона 13
ДЕЛЕЦИЯ
США (1)
[1, 18]
2095 C > T
экзона 13
Non смысл
Новая Зеландия (1), Китай (1)
[21]
2161 C > G
Экзон 13
сайт сплайсинга
Канада (1)
[31]
2164 + 5 G >
Экзон 14
сращивания сайт
Unknwon (1)
[20]
дель 14-16
Ex 14-16
Делеция
Европа (1)
[32]
2195 G >
Экзон 14
Миссенс
Европа (1)
[31]
2245 C > T
Экзон 14
Миссенс
Колумбия (1)
[50]
2269 G >
Экзон 14
Миссенс
Португалия (1)
[51]
2275 G > T
экзона 14
Чепуха
Иран (1)
[21]
2276delG
Экзон 14
Делеция
Канада (1)
[5]
2287 G > T
экзона 14
Чепуха
Unknown (1)
[25]
2295 + 5 G >
Интрон 14
сайт сплайсинга
Европа (1)
[32]
2310delC
Экзон 15
Делеция
Европа (1)
[31]
2343A > T
экзона 15
Миссенс
Великобритания (1)
[1]
2381insC
Экзон 15
Вставка
Новая Зеландия (1)
[31]
2392 G >
Экзон 15
Миссенс
Unknown (1)
[37]
2395delC
Экзон 15
Делеция
США (1)
[48]
2396 C > G
экзона 15
Миссенс
Германия (1)
[31]
2398delC
Экзон 15
Делеция
Ирландия (2)
[19]
2439 + 31 G >
Интрон 15
сайт сплайсинга
США (1)
[52]
2399delG
Exon15
Делеция
США (1)
[18]
2440-6 C > G
Интрон 15
сайт сплайсинга
Европа (1)
[53]
2494 G >
Экзон 16
Миссенс
Япония (1)
[20]
Del ех 16
Экзон 16
Делеция
Европа (1)
Мы использовали следующие условия поиска, чтобы найти все отчеты, обзоры и базы данных: E-кадгерин; CDH1
гена; зародышевой мутации и генетический скрининг; HDGC и IGCLC; GC семейный; диффузный histotype; Маори родстве, профилактическое гастрэктомию
Оценка риска предвзятости
Мы также оценили вероятность того, что имеющиеся данные смещена. в частности, мы рассмотрели два вида возможных погрешностей: а) в случае выбор, в частности, в литературе обозревателем и б) из литературных данных. Пункт а) было совершено нападение с учетом двух рецензентов, которые выполняли оценку приемлемости независимо друг от друга и разногласий между теми, были решены на основе консенсуса; все участники подтвердили процесс приобретения данных. Для точки б), мы исследовали результаты имеющихся исследований улики, которые указывают могут быть пропущены исследования (а именно систематической ошибки) или отсутствуют данные из включенных исследований (а именно косых селективное отчетности).
Статистический анализ
Все CDH1
зародышевые мутации были сохранены в базе данных, с учетом соответствующих географических происхождение. Качественные данные в 2-х группах были выражены в виде частот, организованных в виде таблиц на случай непредвиденных обстоятельств, и оценивали с [хи] 2 тест (Pearson [хи] 2 тест или точный критерий Фишера), чтобы исследовать потенциальные различия. Результаты считались статистически значимыми при р
&ЛТ; 0.05. . Статистический анализ был проведен с использованием статистического пакета SPSS (версия 15.0) (SPSS, Chicago, IL)

Результаты большинства отобранных исследований были первоначальные доклады
Мы проанализировали в общей сложности 212 исследований; подробно 156 были исключены, поскольку они составляли соматические мутации, мутации зародышевых при раке молочной железы или рака толстой кишки, молекулярные анализы, профилактические описания Гастрэктомия и устаревшие обзоры. Вместо этого, остальные 56 исследований были включены и классифицированы, как показано на схеме (рисунок 1). Большинство исследований были первоначальные отчеты (71,4%), и только три (5,4%) были рассмотрены последние обновленные обзоры для этого исследования [4, 5, 54]. Два исследования (3,6%) были результаты Международного семинара конференции по достижению консенсуса (а именно IGCLC), в которой изложены клинические критерии пробанда подбирая для CDH1
генетического скрининга [2, 3].
Для каждого включенного в исследование, мы рассмотрели количество и характер выявленного CDH1
зародышевые мутации; кроме того, мы тщательно оценивали родословную носителей мутации.
Выбор стран с различной области риска для рака желудка
Далекое и Среднего Запада, стран Европы и Америки проводили почти независимый генетический скрининг, направленный на CDH1
зародышевой мутации поиск (рисунок 2). Страны, которые были определены по меньшей мере один зародышевой CDH1
изменения были следующие, а) Дальний Восток: Китай, Корея, Японии и Новой Зеландии; б) Ближний Восток: Иран и Пакистан; с) Европа: Италия, Испания, Ирландия, Великобритания, Литва, Германия, Финляндия, Нидерланды, Швеция, Португалия и Австрия; d) Америка: США, Канада и Колумбия. Рисунок 2 Во всем мире карта с общими germilne мутаций CDH1, определенных в разных странах. Красный и желтый указывают соответственно средний /высокого и низкого риска для зона развития рака желудка
Мы собрали эти страны, которые рассматривают показатели заболеваемости желудка распространения рака и были классифицированы как:. А) с низким (группа А) и б) средний /высокий риск (группа в) области (подробности описаны в методе разделе).
Частота мутации CDH1 связана с конкретной области желудка риска рака
всех генетических скринингов, идентифицированных по крайней мере 122 CDH1
зародышевые мутации (Таблица 1); 72,1% из них были без миссенс и 27,9% миссенс изменения (таблица 2). Non-миссенс мутации происходили с частотой 87,5% и 5,7% соответственно в группах А и В и миссенс изменения составили 50% в группе А и 32,4% в группе Б (рисунок 3). Двенадцать CDH1
мутации, шесть не-Миссенс и шесть Миссенс, были сообщены без родословной. 93 CDH1
зародышевые мутации были выявлены в группе А; 17 (18,3%) были миссенс и 77 (82,7%), не Миссенс. В группе В, было зарегистрировано в общей сложности 16 зародышевые мутации, из которых 11 (68,7%) были миссенс и 5 (31,3%), не миссенс. Общая CDH1
зародышевой частота мутаций была значительно выше в группе А, а также скорость, не миссенс изменений (группа А по сравнению с группой B: точный критерий Фишера χ 2 15872; р
&л; 0,001 ) .table 2 Частоты миссенс и не-миссенс CDH1
зародышевые мутации в группе а и в; Статистический анализ показывает сильную связь между высоким CDH1
частоты мутаций с зоной низкого риска для рака желудка
<й>
Миссенс мутации (%)
<бр> Non-миссенс мутации (%)

низкий уровень заболеваемости (группа А)
17 (50) 77
(87,5)
высокий уровень заболеваемости (группа B) 11
(32,4)
5 (5.7)
Unknown
6 (17.6)
6 (6.8)
Total
34 (27,9) 88
(72,1)
Рисунок 3 Рисунок показывает распределение миссенс и не-миссенс зародышевые мутации CDH1 в зоне низкого риска (группа а) и области высокого риска (группа в). Восходящее информация группы C неизвестна
Минимизация риска смещения
точка А) Два независимых эксперта подтвердили результаты перекрестным все данные, а также количество и этнической принадлежности CDH1
зародышевых мутаций. результаты регулярно обсуждаются в научных встречах и семинарах. Для того, чтобы облегчить общую консультацию, все выявленные CDH1
изменения были зафиксированы в таблице 1. Точка б) Неоднородность публикаций может быть перекос риска; мы рассматривали только оригинальные доклады, которые были значительное большинство анализируемом бумаги (71,4%), а также обзоры и другие документы были рассмотрены только для подтверждения результатов от этих первоначальных докладов. В частности, последний обзор [5] и один оригинальный документ [18] сообщалось о некоторых CDH1
зародышевых мутации, а именно, как "неопубликованные результаты", это может уменьшить смещение рисков, связанных с "отсутствующий исследований". Учитывая "избирательное смещение отчетности" как отсутствуют данные из включенных исследований, мы оценивали, что CDH1
мутации перекрывается с последнего обзора [5] и с выбранными оригинальных работ.
Обсуждение
Заболеваемость желудка карцинома
До недавнего времени, рак желудка был вторым наиболее распространенным видом рака во всем мире, но теперь, по оценкам 934,000 новых случаев в год в 2002 году (8,6% новых случаев), он находится на четвертом месте позади рака легкого, молочной железы и толстой и прямой кишки. Это второй наиболее распространенной причиной смерти от рака (700000 случаев смерти в год). Почти две трети случаев происходят в развивающихся странах и в Китае, 42% в одиночку. Географическое распределение GC характеризуется широкими международными изменениями; зоны повышенного риска включают в Восточной Азии (Китай, Япония и Корея), Восточной Европе и в некоторых частях Центральной и Южной Америки. Показатели заболеваемости низкие (&л; 10 на 100000 у мужчин). в Южной Азии, Северной и Восточной Африке, Северной Америке, Австралии, Новой Зеландии и Африки [17, 55]
В Европе GC представляет пятый наиболее распространенный рак , после того, как толстой и прямой кишки, молочной железы, легких и простаты, с частотой 149,000 в год, а коэффициент смертности составил 116000. Самая высокая европейская зона риска для GC является восточная зона с частотой 70000 в год (область Беларусь). Португалии и Италии представляют собой одну из наиболее высокого риска европейских областей для рака желудка, в частности, соответственно, с данными о заболеваемости в 2008 г. 41,100 и в Италии с частотой 33,400 в год [17]. В Италии, Тоскана и центральные районы представляют скорость GC смертности 4,2 /10000 жителей (2002 ISTAT-итальянский Национальный институт статистики
).
E-кадгерин и диффузного рака желудка
The CDH1
генные карты хромосомы 16q22.1 и состоит из 16 экзонов, которые кодируют белок 120-кД под названием Е-кадгерин, который является членом трансмембранных гликопротеинов семейство. Е-кадгерин экспрессируется на эпителиальных тканей и отвечает за межклеточной адгезии кальций-зависимой. Функционально она имеет решающее значение для установления и поддержания поляризованной и дифференцированный эпителий через межклеточной адгезии комплексов. Человек Е-кадгерин считается вторжением супрессоров, а под выражением Е-кадгерина коррелирует с инфильтративным и метастатической способности опухоли [6].
В 1998 году в Новой Зеландии, стране, которая представляет собой низкий риск GC -площадь, Гилфорд и его коллеги определили сначала в маори родственными первого CDH1
зародышевую усечения мутации в случаях с семейной историей диффузного рака желудка [1]. Впоследствии, несколько международных стран сообщили о других CDH1
зародышевых мутации в HDGC или в спорадических EODGC с различных этнических групп [4, 54].
Определение синдрома HDGC был создан в 1999 году, что также IGCLC очерченной критерии в CDH1
генетический скрининг, следующим образом: 1) два или более задокументированных случаев диффузного рака желудка в 1-й /2-й степени родства, по крайней мере, один диагноз в возрасте до 50 лет, или 2) три или больше случаев документально диффузным рак желудка в 1-й /2-й степени родства, независимо от возраста начала [2]. Впоследствии, последний консенсус-конференция Кембридже в 2010 году [3], модифицировали критерии как: а) два случая GC в семье, один подтвержденный DGC &лт; 50; б) три подтвержденных случая заболевания DGC в 1-й или 2-й степени родства независимо от возраста; в) возраст &л; 40; Корсо и коллеги недавно предложил отрезанную возраст начала при ≤ 35 в спорадической EODGC [4]; d) личные или семейные истории и очаговая DGC рака молочной железы, один &ЛТ; 50.
В этом исследовании мы сообщали, в общей сложности 122 CDH1
зародышевые мутации, соответственно 94 (77%) в группе А (зона низкого риска) и 16 (13,1%) в группе В (средний /высокий . площадь? риск) (12-9.9% мутации были без информации этнической принадлежности)
122 пересмотра этих CDH1
мутации, мы наблюдали некоторые основные выводы: 1) общая частота мутации в группе B ниже, чем в группе а (13,1% против 77%; р
&л; 0,001); 2) группа А показывает более высокую частоту, не миссенс мутаций; кроме того, CDH1
без миссенс мутации чрезвычайно ниже в группе В (5,7%), в которых варианты миссенс преобладают (32,4%) (рисунок 2).
Учитывая первую точку, мы констатировали, что CDH1 <бр> зародышевые мутации в GC средней /зоне повышенного риска являются довольно редко идентифицированы уважение к зоне низкого риска; Как сообщалось, в середине /зоне высокого риска вероятность выполнить CDH1
генетический скрининг с отрицательным результатом достаточно высока [10-12], в котором, возможно, работает факторы окружающей среды
Резюме доказательств:. CDH1 мутации и географическая изменчивость
упомянутых выше клинических критериев представляет собой важный подход в выборе пробандов для CDH1
генетического скрининга. В настоящее время различные модификации были назначены на этих критериев [2, 4, 32], оценки клинических и молекулярных результатов вдоль международных конференций на основе консенсуса; до сих пор, зона риска против заболеваемости раком желудка никогда не обсуждался в этих научных встречах. Мы констатировали, что "область GC риска и частота" может представлять собой важный новый фактор, который сильно относится к прогнозу и других важных поведения пациентов GC; этнической принадлежности пациентов GC поступающих из районов с низким или высоким уровнем риска могут быть рассмотрены в этих критериев в целях выявления случаев с носителями мутации высокого или низкого риска в наследственных синдромов. Информация о родословной, может повысить точность пробанда выбора для CDH1
генетического скрининга; в частности, мы можем рассматривать пациентов GC как высокого или низкого риска носителей мутации, соответственно, в областях GC низкого или высокого риска, когда вышеупомянутые критерии выполнены. Эти данные подтверждает, что в районах повышенного риска, клинические критерии должны применяться строго к случаям с сильной историей семьи для GC, в частности, когда он определил очень молодых членов.
Важно подчеркнуть, что географическая изменчивость представляет собой новый риск фактор для карциномы желудка, клинико-патологических особенностей и некоторых молекулярных результатов может подтвердить это. Эти подтверждения, как риск-GC области, предоставляют важную информацию и может предложить различные подходы в клинической практике для профилактики и лечения GC.
Молекулярная характеристика и патогенность Е-кадгерин миссенс мутации
Второе соображение данного исследования является что зона GC высокого риска показывает более высокую частоту CDH1
миссенс мутаций; идентификация CDH1
миссенс изменения также замешан его функциональную оценку, так как в пробирке
и силикомарганца
анализа с изучением контрольной популяции показывает, что эта мутация может быть новым полиморфный вариант без патогенного воздействия. Мы также пересмотрели частоты CDH1
зародышевых миссенс мутаций с патогенной роли, которую оценивали в 21 CDH1
миссенс изменений [4, 56]; 17 из них показали отрицательное воздействие и, соответственно, 5 (29,4%) прибывали из среднего /высокого риска, областей и 12 (70,6%) с низким риском-областей. Патогенность оставшихся 13 мутаций неизвестна. Как сообщалось, вероятность нахождения нового патогенного CDH1
миссенс мутации (в том числе и не-миссенс мутаций) выше в районах с низким уровнем риска GC. Совсем недавно мы пересмотрели роль в CDH1
зародышевой мутации в патогенезе спорадической EODGC; в общей сложности 19 мутаций было зарегистрировано на сегодняшний день в этой группе GC, но только шесть (2,3%) из них и в самом деле представляют собой варианты с проверенного потенциально пагубное воздействие. Это предсказывал патогенность был основан на типе мутации (рамки считывания) или на результатах, полученных из функционального анализа в лабораторных условиях. Пять из шести зародышевых патогенных CDH1
мутации были обнаружены у больных EOGC из низких или умеренных GC районах падения, в то время как только одна возникла у пациента из Португалии, область GC высокий уровень заболеваемости. Хотя CDH1
зародышевые мутации были искали у пациентов EOGC из других областей, где наблюдаются высокие показатели заболеваемости ГК проверяются, а именно в таких странах, как Китай, Корея, Япония, и даже Италии, никаких вредных CDH1
варианты зародышевые были определены [4].
Эти результаты показали, что функциональная оценка CDH1
зародышевых миссенс мутаций является обязательным, в частности, в случаях высокого риска GC, которые показывают более высокую частоту unpathogenic миссенс мутаций.
Ограничения тока изучить
Конечно, это исследование представляет некоторые ограничения, которые должны быть обсуждены, а также для дальнейшего рассмотрения. Во-первых, CDH1
частота мутаций зародышевой линии могут быть затронуты исследовательской деятельности, как предвзятость публикации или доступа к медицинской помощи, принимая во внимание, что некоторые CDH1
варианты могут быть неопубликованными в MEDLINE; этот фактор, вероятно, связано с отсутствием CDH1
записанной базы данных мутаций. Тем не менее, MEDLINE является уникальная поисковая система, в которой мы можем получить доступ легко и свободно; к сожалению, мы не имеем доступа в конфиденциальной и в неопубликованных данных. Тем не менее, это отклонение должно быть очень маленьким, потому что мы тщательно собрали все CDH1
мутации, записанные в MEDLINE; мы также обсуждали этот вопрос в разделе "результат".

• Диагностическая точность обнаружения циркулирующих опухолевых клеток при раке желудка: систематический обз…
• Клиническая значимость паллиативной гастрэктомии на выживаемость больных с неизлечимым раком желудка: сист…