Kliniskt patologiska egenskaper och prognostiska roller KRAS, BRAF, PIK3CA och de nationella tillsynsmyndigheterna mutationer i avancerad magsäckscancer

Kliniskt patologiska egenskaper och prognostiska roller KRAS, BRAF, PIK3CA och de nationella tillsynsmyndigheterna mutationer i avancerad magsäckscancer Bild Sammanfattning
Bakgrund
RAS-RAF-MEK-ERK och PI3K-AKT vägar utgör en betydande kaskad för potentiella molekylära mål terapi i avancerad cancer. Den kliniska betydelsen av mutationer i dessa gener i avancerad magsäckscancer (AGC) är osäkert.
Metoder
Vi insamlade formalinfixerade, paraffininbäddade och färska frysta tumörprover från AGC patienter och analyserade KRAS, NRAS, BRAF Köpa och PIK3CA
mutationer genom direkt sekvensering. Vi undersökte i efterhand de kliniskt patologiska egenskaperna hos dessa mutationer i AGC patienter och utvalda patienter med magsäckscancer.
Resultat
Bland 167 AGC patienter, mutationer av KRAS
kodon 12/13 (N
= 8 /164, 4,9%), PIK3CA
(N
= 9/163, 5,5%), och de nationella tillsynsmyndigheterna
kodon 12/13 (N
= 3/159, 1,9%) upptäcktes. Jämförelse av de kliniskt patologiska egenskaper hos de muterade KRAS, PIK3CA, NRAS
gener med en all-vildtyp av dessa gener har visat att frekvensen av tarm typ var signifikant högre hos patienter vars tumörvävnaden innehöll KRAS
mutationer (P
= 0,014). Bland 125 patienter med magsäckscancer patienter med NRAS
kodon 12/13 mutationer i sina tumörer hade kortare total överlevnad jämfört med NRAS
vildtyp patienter (MST: 14,7 vs 8,8 månader, P
= 0,011 ). Genom multivariat analys, NRAS sälja kodon 12/13 mutationen var en indikator för dålig prognos hos patienter med magsäckscancer (justerat HR 5,607, 95% CI: 1,637-19,203).
Slutsatser
Vår studie visade att mutationer av KRAS, PIK3CA Mössor och NRAS
var sällsynt i AGC. NRAS
mutationer sannolikt skulle associera med dålig prognos i metastaserande tillstånd av AGC patienter, men ytterligare validering av annan forskning behövs.
Bakgrund
Gastric cancer är den näst vanligaste orsaken till cancerdöd worldwide med cirka 989.600 nya fall och 738,000 dödsfall per år, vilket motsvarar cirka 8 procent av de nya cancerfallen [1]. De högsta incidensen är i östra Asien, de andinska regionerna i Sydamerika, och Östeuropa, medan de lägsta priserna är i Nordamerika, Nordeuropa, och de flesta länder i Afrika och sydöstra Asien.
Grund utveckling av systemisk kemoterapi, har överlevnadstiden för avancerad magsäckscancer (AGC) har förbättrats under det senaste årtiondet. En fluoropyrimidin och platina regim är en standard första linjens kemoterapi vid HER2-negativ magsäckscancer (MGC) patienter, och trastuzumab läggas till XP är en vanlig kemoterapi vid HER2-positiv MGC patienter i Japan [2-5]. Även om vissa AGC patienter erhållits klinisk nytta av systemisk kemoterapi, de flesta av patienterna inte uppnår en kliniskt tillfredsställande resultat. Novel behandling av MGC med effektivare och mindre giftiga kemoterapi krävdes.
Fas III-studier av molekylär terapi med mTOR-hämmare, anti-VEGF-antikroppen var anti-EGFR-antikroppar rapporterades i AGC eller mag-matstrupscancer, men dessa läkemedel kunde inte påvisas ha signifikant effekt [6, 7]. Nyligen ramcirumab, anti-VEGFR mål monoklonal antikropp, rapporterades att förbättra överlevnaden i kemoterapi-refraktär MGC patienter. Det skulle vara en betydande terapeutisk fördel att identifiera effektiva biomarkörer för att matcha de mottagliga cancerceller med lämplig molekylära målet drog och belysa ytterligare mekanismer i samband med resistens mot kemoterapi.
Mitogenaktiverat proteinkinas (MAPK) är en del av en betydande intracellulär signalväg som reglerar olika cellulära funktioner inklusive cellproliferation, cellcykelreglering, cellöverlevnad, angiogenes och cellmigration [8]. De Ras-proteiner identifierades initialt som de transformerande komponenterna i onkogena virus, medan NRAS
identifierades som den transformerande komponent i en neuroblastom. Ras-mutationer återfinns i upp till 30% av alla cancerformer och är särskilt vanliga i pankreatiska och koloncancer. Raf rekryteras till cellmembranet genom bindning till Ras och aktiveras i en komplex process som omfattar fosforylering och flera kofaktorer. BRAF
mutationer har en snäv fördelning, men är vanliga i några specifika maligniteter såsom melanom, papillär sköldkörtelcancer, och låghaltiga äggstockscancer [9-11]. Vikten av fosfoinositid 3-kinas (PI3K) i cancer bekräftades av upptäckten att den PIK3CA
genen, som kodar för PI3K katalytiska underenheten p110α, ofta är muterad i några av de mest vanliga humana tumörer [12]. Dessa genetiska förändringar av PIK3CA
endast består av somatiska missensmutationer klustrade i två "hotspot" regioner i exonerna 9 och 20, som motsvarar de spiralformade och kinasdomäner av p110α, respektive [13].
Nyligen har användningen av KRAS
, BRAF
, PIK3CA Mössor och NRAS
som biomarkörer för målmolekyl terapi i solida tumörer har diskuterats. Flera småskaliga biomarkör analyser av KRAS
, BRAF Mössor och PIK3CA
mutationer tidigare rapporterats i AGC [14-16]. Den kliniska betydelsen av dessa mutationer i AGC patienter inte redan klar, och ytterligare undersökningar av dessa intracellulära molekylära förändringar som krävs.
I den aktuella studien genomförde vi en genomisk analys av KRAS
, BRAF
, PIK3CA Köpa och NRAS sälja mutationer för att undersöka kliniskt patologiska egenskaper och prognostisk roll genmutationer i AGC patienter.
Metoder
patienter och provsamling
Alla data extraheras från databasen av vår avdelning, och diagrammet översyn gjordes för varje patient i syfte att erhålla viktig information. Vi samlade vävnadsprover för analys av genmutationen status KRAS, BRAF, PIK3CA Mössor och NRAS
. Vävnadsprover bestod av prover som används i tidigare biomarkör forskning i vår institution [2, 17] och färska frysta vävnadsprover, som erhölls från tidigare kirurgiska resektioner av AGC i vår institution. Tumörvävnadsprover av 173 AGC patienter samlades, men otillräckliga prover från 6 patienter uteslöts. Slutligen använde vi 167 vävnadsprover från AGC patienter och undersökt genmutationer av KRAS
, BRAF
, PIK3CA Mössor och NRAS
av direktsekvenseringsmetoden (hela kohorten). Bland 167 AGC patienter, 42 patienter genomgick kirurgisk resektion utan systemisk kemoterapi (icke-metastatisk kohort som grupp A) och 125 patienter med magsäckscancer erhållit systemisk kemoterapi (metastaserad kohort som grupp B). Ett diagram av denna studie visas i Figur 1. informerat samtycke från att använda patientens tumörvävnad bekräftades från alla de patienter som deltog i studien, som genomfördes med godkännande av Institutional Etikprövningsnämnden av National Cancer Center i enlighet med Helsingforsdeklarationen deklarationen~~POS=HEADCOMP 1975 (enligt omarbetning 1983). Figur 1 Diagram över denna studie.
Genomic analyser av KRAS, BRAF, PIK3CA och NRAS
DNA-prover extraherades från formalinfixerade, paraffininbäddade (FFPE) och färska frusna tumörvävnadssnitt. Tumörcell rika områden i hematoxylin och eosin sektion markerades under ett mikroskop, och vävnad var repad från området av en annan avparaffineras ofärgade avsnitt. DNA från bitar av repad vävnadsprov isolerades med användning av QIAamp DNA FFPE Tissue Kit (QIAGEN KK, Tokyo, Japan). Exon 2 (kodon 12, 13), exon 3 (kodon 61), exon 4 (kodon 146) av KRAS
genen och exon 15 (kodon 600) av BRAF
genen och exon 9 (kodon 542, 545) , exon 20 (kodon 1047) av PIK3CA
genen och exon 2 (kodon 12, 13), var exon 3 (kodon 61) i NRAS
genen genom PCR (GeneAmp PCR System 9700 thermal cycler). PCR-produkterna synliggjordes med användning av agarosgelelektrofores med etidiumbromidfärgning och direkt sekvenseras med användning av en ABI 3130x /Genetic Analyzer (Life Technologies Japan (Applied Biosystems), Tokyo, Japan) i enlighet med tillverkarens instruktioner.
Behandling Review, en totalt 125 patienter i grupp B erhöll systemisk kemoterapi. Regimens av första linjens behandling bestod av CP (n = 42, 33,6%), S-1 (n = 39, 31,2%), 5-FU (n = 10, 24,0%), en kombination av 5-FU och metotrexat (n = 10, 8,0%), Paklitaxel (n = 3, 2,4%) och XP och /eller bevacizumab (n = 1, 0,8%). Nyckel läkemedel för AGC i Japan mot cancer är fluoropyrimidin (5-FU, S-1, capecitabin), cisplatin, irinotekan och taxan. Under hela loppet av systemisk kemoterapi i grupp B, proportionerna av patienter som fick 5-FU, cisplatin, irinotekan och taxan var 85,6% (n = 107/125), 52,8% (n = 66/125), 60,8% (n = 76/125), 36,0% (n = 45/125), respektive. Dessutom 22 patienter (17,6%) erhöll alla viktiga anticancerläkemedel, 37 patienter (29,6%) som mottagits tre av de viktigaste läkemedel, 30 patienter (24,0%) som mottagits två av de viktigaste läkemedel, och 36 patienter (28,8%) fick endast en av de viktigaste anticancerläkemedel. Scheman och doser av CP var S-1 och 5-FU baserat på tidigare rapporter [17]. Paklitaxel som monoterapi upprepades tre gånger i veckan i 4 veckor och docetaxel som monoterapi gavs genom intravenös infusion Statistisk gång var 3 veckor.
Analyserar
Vi utvärderade andel av varje KRAS
, BRAF
, PIK3CA Mössor och NRAS
mutation i hela kohorten och prognostiska värdet av dessa mutationer, som justerades variabler för patientegenskaper i form av total överlevnad (OS) i metastaserande grupp B. OS definierades som intervallet från initiering av första linjens behandling till döden eller sista uppföljningen.
Vi utförde statistiska analyser av SPSS statistisk programvara, version 19 (IBM, Tokyo, Japan). Skillnader i fördelningen av variabler utvärderades med användning av Fishers exakta test eller chi-kvadrat-test, när så är lämpligt. Medianöverlevnadstiden (MST) beräknades av Kaplan-Meier-metoden och överlevnadskurvorna jämfördes genom log-rank test. Alla tester var tvåsidiga och ett p-värde < 0,05 definierades som statistiskt signifikant. Vi uppskattade hazard ratio (HR) och motsvarande 95% konfidensintervall (CI) för OS använder univariata och multivariata analyser av Cox andel riskmodeller. Variabler i denna analys ingår ålder (≥median /< median), kön (man /kvinna), ECOG PS (0 /1-2), histologiska typen av Lauren klassificering (intestinal typ /diffus typ), antal metastaslokalisationer ( ett /flera).
Resultat
Direkt sekvensering av vävnadsprover i grupp B bestäms andelen av varje av KRAS
, BRAF
, PIK3CA Mössor och NRAS
(tabell 1). Mutationer av KRAS
kodon 12 (3,7%, n = 6/164) och KRAS
kodon 13 (1,2%, n = 2/164), PIK3CA
exon 9 (4,9%, n = 8 /163), PIK3CA
exon 20 (0,6%, n = 1/163) och de nationella tillsynsmyndigheterna
mutationer (1,9%, n = 3/159) detekterades. Å andra sidan, mutationer i KRAS
kodon 61, KRAS
kodon 146, BRAF
V600E, och NRAS
kodon 146 detekterades ej. KRAS
kodon 12 mutationer bestod av G12D (35G > A, n = 4), G12S (34G > A; n = 1) och G12N (34 35GG > AA; n = 1), och kodon 13 mutationer bestod av G13S (37G > A; n = 1) och G13V (38 39GC > TT; n = 1). PIK3CA
exon 9 mutationer bestod av E542K (1624G > A; n = 2), E545K (1633G > A, n = 5), och E545D (1635G > C; n = 1), och exon 20 mutationer bestod av H1047R (3140A > G; n = 1). NRAS
mutationer bestod av G12S (34G > A; n = 1) och G13S (37G > A; n = 1). Det fanns 70 patienter vars tumörvävnad innehöll alla vilda typer av KRAS
(exon2, 3, 4), BRAF
(exon 15), PIK3CA
(exon9, 20) och de nationella tillsynsmyndigheterna
(exon2 , 3). Bland AGC patienter vars tumörvävnads innehöll genmutationer, flera mutationer av KRAS
kodon 13, PIK3CA
kodon 545 och NRAS
kodon 12 detekterades i endast en case.Table ett resultat av genmutationer i KRAS, BRAF, PIK3CA och de nationella tillsynsmyndigheterna i AGC patienter
Genmutationer
Andel (%)
Otillräckliga DNA-prover
KRAS kodon 12
6/164 (3,7)
3/167
KRAS kodon 13
2/164 (1,2) katalog 3/167
KRAS kodon 61
0/131 (0,0) Review 36/167
KRAS kodon 146
0/137 (0,0) katalog 30/167
BRAF V600E
0/136 (0,0) katalog 31/167
PIK3CA exon 9
8 /163 (4,9) katalog 4/167
PIK3CA exon 20
1/163 (0,6) katalog 4/167
NRAS kodon 12
1/159 (0,6) Review 8 /167
NRAS kodon 13
2/159 (1,3) katalog 8/167
NRAS kodon 61
0/135 (0,0) katalog 32/167 sälja The kliniskt patologiska egenskaper varje genmutation jämfört med all-vildtyp sammanfattas i tabell 2. median~~POS=TRUNC åldrarna patienter vars tumörvävnad innehöll mutationer av KRAS
, PIK3CA Mössor och NRAS
(54,5, 58,0 och 56,0 år, respektive) var lägre än för patienter med all-vilda typer av KRAS, BRAF, PIK3CA Mössor och NRAS
(medianålder, 64,0 år). Review Det fanns ingen signifikant skillnad, med undantag för histologisk typ, bland variabler av kliniskt patologiska egenskaper som kön, ålder, ECOG PS och antalet metastaser. Jämfört med all-vildtyp patienter, proportionerna av tarm typ var högre hos patienter med KRAS
kodon 12/13 mutation (p = 0,014). Den histologiska tumörtyp i alla patienter vars tumörvävnad innehöll NRAS
mutationer var den diffusa typen av adenocarcinoma.Table 2 Jämförelse av clinocopathological funktioner genom genmutationer status jämfört med all-vild typ hos patienter med AGC patienter
alla vildtyp
KRAS
kodon 12/13
PIK3CA
exon 9/20
NRAS
codon12 /13

KRAS, BRAF, NRAS, PIK3CA
Mutant typ
P
-värde
Mutant typ
P Omdömen - värde
Mutant typ
P
-värde
Antal patienter
70
8
9
3
Median ålder
64,0
54,5
58,0
56,0
Kön (%) Review Male
49 (70,0) Review 7 (87,5) Review 0,429
8 (88,9) Review 0,432
2 (87,5) Review 1,000
Kvinna
21 (30,0) Review en (12,5) Review en (11,1) Review en (12,5)
ECOG PS (%) katalog 0
38 (54,3) Review 3 (37,5) Review 0,466
4 (44,4) Review 0,727
en (33,3)
0,476
en ≦
32 (45,7) Review 5 (62,5) Review 5 (55,6) katalog 2 (66,7) Review Histologisk typ (%) Review Intestinal typ
20 (28,6) Review 6 (75,0) Review 0,014
4 (44,4) Review 0,443
0 (0,0) Review 0,556
Diffus typ
50 (71,4)
2 (25,0) Review 5 (55,6) Review 3 (100,0) Review Antal metastaserad plats (%) 1
54 (77,1) Review 8 (100,0)
0,195
8 (88,9) Review 0,675
3 (100,0) Review 1,000
2 ≦
16 (22,9) Review 0 (0,0) Review 1 ( 11,1) Review 0 (0,0) Review metastaserad lesion (%) Review Lymfkörtel
41 (58,6) Review 3 (37,5) Review 0,348
6 (66,7) Review 0,717
2 (66,7) Review 0,851
Lever
14 (20,0) Review 3 (37,5) Review 3 (33,3) Review en (33,3) Review Lung
2 (2,9) Review en (12,5) Review 0 (0,0) Review 0 (0,0) Review Peritoneal spridning
18 (25,7) Review en (12,5) Review 1 ( 11,1) Review 0 (0,0) Review Övrigt
3 (4,3) Review 0 (0,0) Review 0 (0,0) Review 0 (0,0) katalog Förkortningar
: ECOG PS
Eastern Cooperative Oncology Group performance status. Vi beskrev de kliniska data från 90 patienter, och vi uteslöt patienter vars tumör vävnader hade inga genmutationer men åtminstone en gen kunde inte utvärderas. Sälja The bakgrundsvariabler för patienter med metastaserande magcancer visas i tabell 3. De flesta patienter (98,4%) var ECOG PS 0/1, och endast två patienter (1,6%) var ECOG PS 2. totalt 71 patienter (60,0%) hade histologiskt diffus tumörtypen, och 50 patienter (40,0%) hade tarm typ av adenocarcinom. När det gäller antalet metastaslokalisationer, 30 patienter (24,0%) hade metastaser till flera organ, och 95 patienter (76,0%) hade metastaser till ett organ. Vanliga metastaser var lymfkörtlar, bukhinnan och liver.Table 3 Bakgrund egenskaper hos patienter med total kohort, grupp A och grupp B
Totalt
Grupp A (icke-metastaserande grupp) katalog
grupp B (metastaserande grupp)
Antal patienter
167
42
125
Ålder (median) katalog 64,0
65,0
63,0
Kön (%) Review Male
124 (74,3) Review 29 (69,0) Review 95 (76,0) Review Kvinna
43 (15,7) Review 13 (31,0)
30 (24,0) Review ECOG PS (%) katalog 0
79 (47,3) Review 33 (78,6) Review 46 (36,8) 1
86 (51,5)
9 (21,4) Review 77 (61,6) 2
2 (1,2) Review 0 (0,0) katalog 2 (1,6) Review Histologisk typ (%) Review intestinal typ
60 (35,9) Review 10 (23,8) Review 50 (40,0) Review Diffus typ
107 (64,1) Review 36 (76,2) Review 71 (60,0)
T-stadium
T1
9 (5,4) Review 7 (16,7) Review 2 (1,6) Review T2
34 (20,4) Review 9 (21,4)
25 (20,0) Review T3
101 (60,5) Review 22 (52,4) Review 79 (63,2) Review T4
23 (13,8) Review 4 (9,5)
19 (15,2) Review N-stadiet
Nx
4 (2,4) Review 2 (4,8) Review 2 (1,6) Review N0
22 (13,2) Review 12 (28,6) Review 10 (8,0) Review N1
56 (33,5) Review 16 (38,1) Review 40 (32,0) Review N2
53 (31,7) Review 9 (21,4) Review 44 (35,2) Review N3
32 (19,2) Review 3 (19,2) Review 29 (23,2) Review metastaserad lesion (%) Review ≦ 1
135 * (80,8) Review 40 * (95,2) Review 95 (76,0) katalog 2 ≦
32 (19,2) Review 2 (4,8) Review 30 (24,0)
Metastatisk plats (%) Review Lymfkörtel
92 * (55,1) Review 19 * (45,2) Review 73 (58,4) Review Lever
34 (20,3) Review 2 * * (4,8) Review 32 (25,6) Review Lung
8 (4,8) Review 0 (0,0) Review 8 (6,4) Review Peritoneal spridning
43 (25,7)
3 ** (7,1) Review 40 (32,0) Review Övrigt
6 (3,6) Review 0 (0,0) Review 6 (4,8) katalog Förkortningar
: ECOG PS
Eastern Cooperative Oncology Group performance status. Staging (TNM klassificering) diagnostiseras genom japanska Klassificering av magcancer (Den 13: e upplagan), * inklusive metastas till regionala lymfkörtlar. . ** Resectable skada
MST i metastaserande GC patienter was14.1 månader (95% CI: 12.5-15.7 månader). Patienter vars tumörvävnad innehöll en NRAS
kodon 12/13 mutationen hade en betydligt kortare OS jämfört med de som bär de nationella tillsynsmyndigheterna
vildtyp (8,8 månad jämfört med 14,7 månader, p = 0,011, log-rank test). Å andra sidan fanns det ingen signifikant skillnad i OS mellan patienter med vildtyp eller mutant typ av KRAS
kodon 12/13 (13,2 jämfört med 15,2 månader, p = 0,775) och PIK3CA
exon 9/20 ( 13.6 vs 9,4 månader, p = 0,286).
Vi utvärderade prognostiska faktorer för OS genom univariata och multivariata analyser i metastaserande grupp B. Det fanns ingen signifikant skillnad mellan variabler för patientbakgrundsvariabler, men patienter med ECOG PS 1 /2 (HR: 1,380, 95% CI: 0,941-2,024) och multipla metastaser (HR: 1,452, 95% CI: 0.956-2.206) hade en tendens att ha kortare OS genom univariata analyser. Genom multivariat analys, två eller flera metastaser (HR: 1,613, 95% CI: 1,047-2,484) var en oberoende variabel i förutsägelse av kortare OS
HRs och 95% KI i variabler av genmutationer (KRAS
. kodon 12/13, var PIK3CA
exon 9/20 och NRAS
kodon 12-13) justeras efter ålder, kön, ECOG PS, histologiska typ och metastaser. Bland dessa mutationer, de nationella tillsynsmyndigheterna
kodon 12/13 mutationen var en oberoende värde i förutsägelse av kortare OS genom multivariat analys (justerat HR: 5,607, 95% CI: 1,637-19,203).
Diskussion och slutsatser
vår analys tyder på att mutationer av KRAS
kodon 12-13 och PIK3CA
exon 9/20 (kodon 542, 545 och 1047) inte observerades ofta i AGC patienter och BRAF
mutationer (V600E) var inte detekteras. Såvitt vi vet, kliniskt patologiska egenskaper och prognostiska roller KRAS
kodon 61, KRAS
kodon 146, NRAS
kodon 12-13 och NRAS
kodon 61 inte har rapporterats i AGC patienter som tidigare. Mutationer i KRAS
kodon 61, KRAS
kodon 146 och NRAS
kodon 61 inte upptäcktes, men NRAS
kodon 12/13 mutation påvisades i 3 av 159 patienter (1,9%) i föreliggande läsa på. Intressant nog tarm typ av adenokarcinom oftare i patienter vars tumörvävnad innehöll KRAS
kodon 12/13 mutationer och diffus typ av adenokarcinom observerades i alla 3 patienter vars tumörvävnad innehöll NRAS
kodon 12/13 mutationer . Dessutom NRAS
mutationer sannolikt skulle vara associerad med kortare OS i metastatiska GC patienter. Onkogena mutationer pekar ofta på närvaron av ett terapeutiskt mål som kan vara mottaglig för riktad terapeutisk intervention. Molekylära målet terapi av MARK och PI3K-Akt kaskader är en attraktiv strategi i AGC patienter.
Avancerad mag-esofagusadenokarcinom, frekvensen av KRAS
kodon 12/13 mutationer var cirka 3,4 till 9,4% enligt biomarkörer analyser av mindre omfattning kliniska prövningar av anti-EGFR-antikroppar behandling [18-20]. Vår studie visade att KRAS
mutationer observerades i 4,9% av AGC-patienter, som liknar resultaten av dessa kliniska prövningar. Flera retrospektiva analyser har rapporterat om frekvenser och kliniskt patologiska egenskaper hos KRAS
mutationer i magcancer [14-16]. Enligt dessa rapporter, den vanligaste mutation av KRAS
kodon 12 var G12D, och alla mutationer av KRAS
kodon 13 var G13D. Vår studie visade också att G12D mutationer var de vanligaste mutationerna, och vi hittade i fyra av sex tumörvävnadsprover innehållande KRAS
kodon 12 mutationer. Å andra sidan, var G13D KRAS
mutation detekterades inte i vår studie (G13V och G13S), till skillnad från observationer i tidigare rapporter. I dessa tidigare rapporter, de flesta av de tumörvävnader innehållande KRAS
kodon 12/13 var av intestinal histologisk typ. Zhao W et al. antydde att det fanns stora skillnader i närvaro av KRAS
mutationer enligt tumörstället (antrum kontra icke-antrum, p = 0,002) och status för mikrosatellitinstabilitet (MSI) (MSI-hög vs MSI-förlust, p = 0,000076). Frekvensen av tarm typ av adenokarcinom var signifikant högre än den för den diffusa typen av adenokarcinom i vår studie. Det fanns ingen bestämd bevis för en roll av KRAS
mutationer i förutsägelse och prognos av framgång målmolekyl terapi i AGC. Nyligen randomiserad, multicenter, fas II /III-REAL-3-prövning, som testade tillsats av panitumumab till en modifierad epirubicin, oxaliplatin och capecitabin (EOC) regim, rapporterades, och en multivariat biomarkör analys av 200 patienter indikerade att KRAS
mutation var en prognostisk faktor för OS [7]. I en storskalig klinisk prövning för behandling av gastrisk-matstrupscancer med anti-EGFR-antikroppar, KRAS
mutationer verkade också ha ett betydande prognostiskt värde, men vi måste kontrollera detta resultat genom ytterligare biomarkör analyser av behandlingen av molekylär terapi i AGC.
Gene förstärkningar, strykningar och mer nyligen, somatiska missense mutationer i PIK3CA
genen har rapporterats i flera maligniteter, inklusive cancer i tjocktarmen, bröst-, lung-, hjärna, lever och mage [21, 22 ]. I magcancer, tidigare rapporter indikerade att frekvensen av PIK3CA
mutationer (exoner 9 och 20) var 2,5-10,6% [12, 14, 20]. Nio av 168 AGC patienter (4,5%) hade PIK3CA
mutationer i vår studie, och det fanns ingen stor skillnad jämfört med tidigare rapporter. Vissa tidigare rapporter föreslagit en bättre prognos för bröstcancerpatienter med PIK3CA
mutationer, medan andra föreslog att PIK3CA
mutationer förknippade med en sämre prognos i kolorektal cancer, livmodercancer och lungcancer [23-26]. Multivariata analyser av REAL-3 studie indikerade att PIK3CA
mutationer indikerade dålig OS prognos vid behandling med anti-EGFR-antikroppar i mag-matstrupscancer. Våra data tyder på att PIK3CA
mutation inte var förknippad med prognosen i MGC patienter som behandlats med systemisk kemoterapi, även om denna studie var inte en storskalig analys. Kliniska prövningar av molekylär terapi som mål PI3K-AKT-mTOR vägar har inletts nyligen, alltså resultat av biomarkör analyser av dessa vägar krävs.
Nationella tillsynsmyndigheterna
mutationer har huvudsakligen beskrivits i melanom och leukemi [27, 28] , men prognostisk betydelse i dessa maligniteter har varit oklar. Vissa tidigare rapporter har antytt ett samband mellan nationella tillsynsmyndigheter
mutationer och en dålig prognos i melanom och ett dåligt svar på anti-EGFR-antikroppar i kolorektal cancer [29]. Vår studie visade att frekvensen av NRAS
mutationer (kodon 12 och 13) var 1,9% i AGC och var lägre än den som sågs i andra maligniteter. Intressant multivariata analyser visade att små grupper av nationella tillsynsmyndigheterna
mutationer hade dålig prognos i patienter med metastaserad ventrikelcancer som fick systemisk kemoterapi i denna studie. Vi måste överväga en trolig partiskhet av små provmängder av de nationella tillsynsmyndigheterna
mutationer. Å andra sidan, patientens egenskaper NRAS
mutationer var yngre och mindre antal metastaser plats än alla patienter vildtyp. Det fanns ingen signifikant skillnad i kemoterapeutiska regimer och antal nyckel läkemedel mellan patienter med NRAS
mutationer och all-vildtyp patienter. Tidigare har de nationella regleringsmyndigheterna
mutationer inte undersökts rutinmässigt som en prognostisk biomarkör i kliniska prövningar av AGC. Förutom att ha prognostisk betydelse, att de nationella tillsynsmyndigheterna
mutationer samt KRAS, BRAF Mössor och PIK3CA
mutationer skulle vara bättre att diskuteras som potentiellt mål för molekylär terapi i AGC patienter.
Aktuella studien har flera begränsningar. För det första kemoterapeutiska regimer i vår studie var tidigare standardregimer i mitten av 2000-talet i Japan. För det andra, kunde vi inte dra slutsatsen definitivt från data i vår studie enbart att NRAS
mutationer har prognostisk betydelse på grund av de låga frekvenserna av NRAS
mutationer och de stora konfidensintervall. För det tredje, det fanns några otillräckliga prover och vi behövde för att förena de bättre metoder för provets bevarande.
I slutsatser angav vår studie att frekvensen av genmutationer i KRAS, BRAF Mössor och PIK3CA
var mycket lik som observerats i tidigare rapporter. NRAS
mutationer var sällsynta i AGC-patienter, men kan ha ett prognostiskt värde i MGC patienter som får systemisk kemoterapi. Vi hoppas att våra resultat kommer att bidra till framtida molekylär terapi av AGC patienter
Förkortningar
AGC.
Avancerad magsäckscancer
MGC:
Metastaric magcancer
EGFR:
epidermal tillväxtfaktorreceptor
FFPE
formalinfixerade, paraffininbäddade

ECOG PS:
Eastern Cooperative Oncology Group performance status
PFS:
progressionsfri överlevnad

OS:
överlevnad
HR:
risknivå
CI:
Konfidensintervall

MST:
Medianöverlevnadstiden överlevnads~~POS=TRUNC tiden~~POS=HEADCOMP
EOC.
Pirubicin, oxaliplatin och capecitabin

Deklarationer
Tack
vi uppskattar mycket deltagande patienterna och deras familjer i denna studie, och vi tackar alla co-utredare för deras bidrag: H. Morita, E. Onishi (National Cancer Center Hospital) och laboratoriedivision i samarbete med SRL (Analyser av genmutationer).
finansiering
Denna studie stöddes av hälso- och Labor Sciences forskningsbidrag för klinisk cancerforskning från ministeriet för hälsa, arbete och välfärd i Japan (Grant Nej . H22- klinisk cancer~~POS=TRUNC -019).
författarnas ursprungliga inlämnade handlingarna Images of Nedan finns länkar till författarnas ursprungliga inlämnade filer för bilder.

• Acetylsalicylsyra i lågdos-associerade övre mag- och duodenalsår hos japanska patienter utan tidigare historia av magsår ulcers
• Survivin gennivå i det perifera blodet hos patienter med magcancer förutse oberoende survival