Kliinis sekä varoituksia roolit KRAS, BRAF, PIK3CA ja sääntelyviranomaisten mutaatiot edennyt mahasyöpä

Kliinis sekä varoituksia roolit KRAS, BRAF, PIK3CA ja sääntelyviranomaisten mutaatiot edennyt mahasyöpä
tiivistelmä
tausta
RAS-RAF-MEK-ERK ja PI3K-AKT reittejä muodostavat merkittävän kaskadin mahdollisten molekyylikohteena terapia pitkälle syöpä. Kliinistä merkitystä mutaatioita näiden geenien edennyt mahasyöpä (AGC) on epävarmaa. Tool Menetelmät
Keräsimme formaliinilla kiinnitetyt, parafiiniin upotetut ja tuore kasvain näytteet AGC potilaista ja analysoi KRAS, sääntelyviranomaisten, BRAF
ja PIK3CA
mutaatioiden suoralla-sekvensoinnilla. Me takautuvasti tutkineet kliinis näiden mutaatioiden AGC potilailla, ja valitut Metastasoivassa mahasyövässä.
Tulokset
Niistä 167 AGC potilaille, mutaatiot KRAS
kodonien 12/13 (N
= 8 /164, 4,9%), PIK3CA
(N
= 9/163, 5,5%), ja sääntelyviranomaisten
kodonin 12/13 (N
= 3/159, 1,9%) havaittiin. Vertailu kliinis-mutatoidun KRAS, PIK3CA, sääntelyviranomaisten
geenien kaikkien villityypin näiden geenien osoittivat, että taajuus suolen tyyppiä oli merkittävästi suurempi potilailla, joiden kasvain kudos sisälsi KRAS
mutaatiot (P
= 0,014). Niistä 125 Metastasoivassa mahalaukun syövän, potilailla, joilla sääntelyviranomaisten
kodonissa 12/13 mutaatioista niiden kasvaimia oli lyhyempi kokonaiseloonjääminen verrattuna sääntelyviranomaisten
villityypin potilaat (MST: 14,7 vs. 8,8 kuukautta, P
= 0,011 ). Monimuuttuja analyysien, sääntelyviranomaisten
kodonioptimoida 12/13 mutaatio oli indikaattori huonon ennusteen metastasoituneen mahalaukun syövän (oikaistu HR 5.607, 95% CI: +1,637-19,203).
Johtopäätökset
Tutkimuksemme osoitti, että mutaatiot KRAS, PIK3CA
ja sääntelyviranomaisten
olivat harvinaisia ​​AGC. Sääntelyviranomaisten
mutaatiot saattoivat yhdistää huonon ennusteen metastaattisessa AGC potilaista, mutta edelleen validointi muiden tutkimus on tarpeen.
Tausta
Mahalaukun syöpä on toiseksi suurin syy syövän kuolemaan maailmanlaajuisesti noin 989.600 uutta tapaukset ja 738000 kuolemantapausta vuodessa, mikä vastaa noin 8 prosenttia uusista syöpätapauksista [1]. Suurin esiintymistiheys hinnat ovat Itä-Aasiassa, Andien alueilla Etelä-Amerikassa ja Itä-Euroopassa, kun taas alhaisimmat hinnat ovat Pohjois-Amerikassa, Pohjois-Euroopassa, ja useimmat maat Afrikassa ja Kaakkois-Aasiassa.
Ansiosta kehittämiseen systeemisen kemoterapiaa, selviytymisen aika edennyt mahasyöpä (AGC) on parannettu viime vuosikymmenen aikana. Fluoripyrimidiinisyöpälääkkeen ja platina hoito on standardi ensilinjan kemoterapiaa HER2-negatiivisten metastaattinen mahasyövän (MGC) potilasta, ja trastutsumabi lisätään XP on vakio kemoterapiaa HER2-positiivisten MGC potilaita Japanissa [2-5]. Vaikka jotkut AGC potilaista saatu kliininen hyöty systeemistä kemoterapiaa, suurin osa potilaista ei saavuttanut kliinisesti tyydyttävän tuloksen. Novel hoito MGC tehokkaammilla ja vähemmän myrkyllisiä sytostaattihoitoon vaadittiin.
Vaiheen III tutkimuksissa molekyyli hoidon mTOR-estäjä, anti-VEGF-vasta-aine, anti-EGFR-vasta-aineiden raportoitu AGC tai maha-ruokatorven syöpään, mutta nämä lääkkeet voitu osoittaa olevan merkittävää tehoa [6, 7]. Äskettäin ramcirumab, anti-VEGFR tavoite monoklonaalinen vasta-aine, ilmoitettiin hengissä selviytymisen parantamiseksi kemoterapiassa tulenkestävä MGC potilaille. Olisi merkittävä terapeuttinen etu tehokkaiden biomarkkereiden jotta vastaavat reagoiva syöpäsolut sopivan molekyylikohteena huumeiden ja valaista edelleen mekanismeja, jotka liittyvät vastustuskyvyn kemoterapiaa.
Mitogeeniaktivoidut proteiinikinaasi (MAPK) on osa merkittävän solunsisäisen signaalin, joka säätelee erilaisia ​​solujen toimintoja, kuten solujen lisääntymisen, solusyklin säätelyssä, solun eloonjäämisessä, angiogeneesissä, ja solumigraatio [8]. Ras-proteiinit tunnistettiin alun perin transformoivan komponentit onkogeenisten virusten, kun taas sääntelyviranomaisten
tunnistettiin transformoivan komponentti neuroblastooma. Ras-mutaatioiden löytyy jopa 30% kaikista syövistä ja ovat erityisen yleisiä haiman ja paksusuolen syöpiin. Raf rekrytoimista solukalvon sitoutumalla Ras ja aktivoidaan monimutkainen prosessi fosforylaatiota ja useiden kofaktoreita. BRAF
mutaatiot on kapea jakauma, mutta ovat yleisiä joitakin erityisiä syöpäsairauksista, kuten melanooman, papillaarinen kilpirauhassyöpä, ja matala-asteista munasarjasyöpä [9-11]. Tärkeyttä fosfoinositidi-3-kinaasin (PI3K: t) syövän vahvisti havainto, että PIK3CA
geenin, joka koodaa PI3K katalyyttinen alayksikkö p110α, on usein mutatoitu joitakin yhteisiä ihmisen kasvaimista [12]. Nämä geneettiset muutokset on PIK3CA
koostuvat yksinomaan somaattisten missensemutaatioita ryhmittyneet kaksi "hotspot" alueiden eksonit 9 ja 20, jotka vastaavat kierteiset ja kinaasi domeenien p110α vastaavasti [13].
Äskettäin käyttö KRAS
, BRAF
, PIK3CA
ja sääntelyviranomaisten
biomarkkereina molekyylien tavoite terapiassa kiinteissä kasvaimissa on keskusteltu laajalti. Useita pienimuotoisia biomarkkereiden analyysit KRAS
, BRAF
ja PIK3CA
mutaatioita on raportoitu aikaisemmin AGC [14-16]. Kliinistä merkitystä näiden mutaatioiden AGC potilailla ei ole jo selvitetty, ja lisätutkimukset näiden solunsisäisten molekyylien muutoksia tarvitaan.
Tässä tutkimuksessa, teimme genomisen analyysin KRAS
, BRAF
, PIK3CA
ja sääntelyviranomaisten
mutaatioita selvittääkseen kliinis sekä varoituksia rooli geenimutaatioita AGC potilailla. Tool menetelmät
potilaat ja näytekokoelmatodistuksen
kaikki tiedot oli kopioitu tietokannasta meidän osasto, ja kaavio tarkastelu tehtiin jokaiselle potilaalle saadakseen tärkeitä tietoja. Keräsimme kudosnäytteiden analyysi geenimutaatio tilan KRAS, BRAF, PIK3CA
ja sääntelyviranomaisten
. Kudosnäytteet koostuivat näytteitä käytettiin edellisissä biomarkkerina tutkimuksen toimielimestämme [2, 17] ja tuoreen jäädytetyn kudosnäytteiden, joka saatiin edellisestä kirurginen asemointia AGC meidän laitokselle. Kasvain kudosnäytteistä 173 AGC potilaita koottiin, mutta riittämätön näytteitä 6 potilasta suljettiin pois. Lopuksi, käytimme 167 kudosnäytteitä AGC potilaista ja tutkittiin geenimutaatioita of KRAS
, BRAF
, PIK3CA
ja kansallisten sääntelyviranomaisten
suoralla-sekvensointi menetelmä (koko kohortti). Niistä 167 AGC potilailla, 42 potilaalle tehtiin kirurginen resektio ilman systeemistä kemoterapiaa (ei-metastasoituneen kohortti kuten ryhmä A) ja 125 Metastasoivassa mahalaukun syövän saaneet systeemistä kemoterapiaa (metastasoituneen kohortti kuin ryhmä B). Kaavio tässä tutkimuksessa on esitetty kuvassa 1. Tietoon perustuva suostumus käyttää potilaan tuumorikudoksista vahvistettiin kaikista potilaista, jotka osallistuivat tutkimukseen, joka suoritettiin suostumuksella Institutional Ethical Review Board of National Cancer Center mukaisesti Helsingin julistuksen 1975 (uudistettu 1983). Kuva 1 Kaavio tämän tutkimuksen.
genominen analyysit KRAS, BRAF, PIK3CA ja sääntelyviranomaisten
DNA-näytteet uutettiin formaliinilla kiinnitetyt, parafiiniin upotetut (FFPE) ja tuore kasvainkudossektioista. Kasvainsolun-rikas alueet hematoksyliinillä ja eosiinilla jakso merkittiin mikroskoopilla, ja kudos oli naarmuuntunut alueelta toisen parafiini värjäämättä osassa. DNA kappaletta naarmuuntunut kudosnäyte eristettiin käyttäen QIAamp DNA FFPE Tissue Kit (QIAGEN KK, Tokio, Japani). Eksoni 2 (kodoni 12, 13), eksonin 3 (kodoni 61), eksonin 4 (kodoni 146) KRAS
geenin ja eksonin 15 (kodoni 600) BRAF
geenin ja eksonin 9 (kodoni 542, 545) , eksonin 20 (kodoni 1047) ja PIK3CA
geenin ja eksonin 2 (kodoni 12, 13), eksonin 3 (kodoni 61) sääntelyviranomaisten
geenin monistettiin PCR: llä (GeneAmp PCR System 9700 lämpösyklilaitteeseen). PCR-tuotteet visualisoitiin käyttämällä agaroosigeelielektroforeesia etidiumbromidivärjäyksellä ja sekvensoitiin suoraan käyttäen ABI 3130x /Genetic Analyzer (Life Technologies Japan (Applied Biosystems), Tokio, Japani) mukaisesti valmistajan ohjeiden mukaisesti.
Hoito
yhteensä 125 potilasta ryhmässä B saaneet systeemistä kemoterapiaa. Hoito ensilinjan kemoterapia koostui CP (n = 42, 33,6%), S-1 (n = 39, 31,2%), 5-FU (n = 10, 24,0%), yhdistelmä 5-FU ja metotreksaatti (n = 10, 8,0%), paklitakseli (n = 3, 2,4%) ja XP ja /tai bevasitsumabi (n = 1, 0,8%). Key syöpälääkkeet AGC Japanissa ovat fluoropyrimidiini (5-FU, S-1, kapesitabiini), sisplatiini, irinotekaanin ja taksaania. Koko kurssin systeemisen kemoterapian B-ryhmän, niiden potilaiden osuus, jotka saavat 5-FU, sisplatiini, irinotekaanin ja taksaani oli 85,6% (n = 107/125), 52,8% (n = 66/125), 60,8% (n = 76/125), 36,0% (n = 45/125), vastaavasti. Lisäksi, 22 potilasta (17,6%) sai kaikki keskeiset syöpälääkkeet, 37 potilaalla (29,6%) sai 3 avaimen lääkkeiden, 30 potilasta (24,0%) sai 2 avaimen lääkkeitä, ja 36 potilasta (28,8%) sai vain yksi tärkeimmistä syöpälääkkeet. Aikatauluja ja annoksia CP, S-1 ja 5-FU perustuivat aiemmissa raporteissa [17]. Paklitakseli yksinään toistettiin kolme kertaa viikossa 4 viikon ja doketakselia yksinään annettiin laskimoinfuusiona 3 viikon välein.
Tilastolliset analyysit
Arvioimme osuus kunkin KRAS
, BRAF
, PIK3CA
ja sääntelyviranomaisten
mutaatio koko kohortin ja ennustavia arvoja näistä mutaatioista, jotka oikaistiin muuttujat potilaiden ominaisuuksien suhteen kokonaiselinaika (OS) metastaattisessa ryhmässä B OS määriteltiin Kokoluokka aloittamisesta ensilinjan kemoterapiaa kuolemaan tai Viimeisessä seurannassa.
Suoritimme tilastollisia analyysejä SPSS tilasto-ohjelmalla, versio 19 (IBM, Tokio, Japani). Erot jakelu muuttujia arvioitiin käyttämällä Fisherin tarkkaa testiä tai chi-neliö testi tarvittaessa. Mediaani elinaika (MST) arvioitiin Kaplan-Meierin menetelmällä ja eloonjäämiskäyrien vertailtiin log-rank-testi. Kaikki testit olivat kaksipuolisia ja p-arvo < 0,05 määriteltiin tilastollisesti merkitsevä. Arvioimme riskisuhde (HR) ja vastaavat 95%: n luottamusväli (CI) käyttöjärjestelmän avulla yhden ja usean analyyseja Coxin suhteessa vaaran malleja. Muuttujia tässä analyysissä mukana ikä (≥median /< mediaani), sukupuoli (mies /nainen), ECOG (0 /1-2), histologinen tyyppi Lauren luokituksen (suolen tyyppi /diffuusi tyyppi), metastaasien lukumäärän ( single /useita).
tulokset
suora sekvensointi kudosnäytteiden B-ryhmän määritetty osuus kunkin KRAS
, BRAF
, PIK3CA
ja sääntelyviranomaisten
(taulukko 1). Mutaatiot KRAS
kodonin 12 (3,7%, n = 6/164) ja KRAS
kodonin 13 (1,2%, n = 2/164), PIK3CA
eksonin 9 (4,9%, n = 8 /163), PIK3CA
eksonin 20 (0,6%, n = 1/163) ja sääntelyviranomaisten
mutaatioita (1,9%, n = 3/159) havaittiin. Toisaalta, mutaatiot KRAS
kodonissa 61, KRAS
kodonissa 146, BRAF
V600E, ja sääntelyviranomaisten
kodonissa 146 ei havaittu. KRAS
kodonin 12 mutaatiota koostui G12D (35G > A, n = 4), G12S (34G > A; n = 1) ja G12N (34 35GG > AA, n = 1), ja kodonin 13 mutaatiota koostui G13S (37G > A; n = 1) ja G13V (38 39GC > TT, n = 1). PIK3CA
eksonin 9 mutaatioita koostui E542K (1624G > A; n = 2), E545K (1633G > A; n = 5), ja E545D (1635G > C; n = 1), ja eksonin 20 mutaatiot koostui H1047R (3140A > G; n = 1). Sääntelyviranomaisten
mutaatiot koostui G12S (34G > A; n = 1) ja G13S (37G > A; n = 1). Oli 70 potilasta, joiden kasvain kudos sisälsi kaikki-villi tyyppisiä KRAS
(exon2, 3, 4), BRAF
(eksoni 15), PIK3CA
(exon9, 20) ja sääntelyviranomaisten
(exon2 , 3). Niistä AGC potilaille, joiden kasvain kudos sisälsi geenimutaatioita, useita mutaatioita on KRAS
kodonin 13, PIK3CA
kodonin 545 ja sääntelyviranomaisten
kodonissa 12 havaittiin vain yhdessä case.Table 1 tulokset geenin mutaatioista KRAS, BRAF, PIK3CA ja kansallisten sääntelyviranomaisten AGC potilailla
Geenimutaatiot
osuus (%)
Riittämätön DNA-näytteet
KRAS kodonissa 12
6/164 (3,7)
3/167
KRAS kodonissa 13
2/164 (1,2)
3/167
KRAS kodonissa 61
0/131 (0,0) B 36/167
KRAS kodonissa 146
0/137 (0,0) B 30/167
BRAF V600E
0/136 (0,0) B 31/167
PIK3CA eksonin 9
8 /163 (4,9)
4/167
PIK3CA eksoni 20
1/163 (0,6) B 4/167
sääntelyviranomaisten kodonissa 12
1/159 (0,6) B-8 /167
sääntelyviranomaisten kodonissa 13
2/159 (1,3) B 8/167
sääntelyviranomaisten kodonissa 61
0/135 (0,0) B 32/167
kliinis- kunkin geenin mutaation verrattuna kaikkien villityypin on koottu taulukkoon 2. mediaani-iät potilaiden, joiden kasvain kudos sisälsi mutaatiot KRAS
, PIK3CA
ja sääntelyviranomaisten
(54,5, 58,0 ja 56,0 vuotta, vastaavasti) olivat pienempiä kuin potilailla, jotka sisältävät kaiken-villi tyyppisiä KRAS, BRAF, PIK3CA
ja sääntelyviranomaisten
(mediaani-ikä 64,0 vuotta).
ei ollut merkitsevää eroa, paitsi histologinen tyyppi, joukossa muuttujat kliinis ominaisuuksia, kuten sukupuoli, ikä, ECOG ja numerot metastaasien. Verrattuna kaikkiin-villityypin potilaiden osuudet suolen tyyppiä olivat korkeampia potilailla, joilla oli KRAS
kodonilla 12/13 mutaatio (p = 0,014). Histologisen kasvaintyyppi kaikilla potilailla, joiden kasvain kudos sisälsi sääntelyviranomaisten
mutaatiot oli hajanainen tyyppi adenocarcinoma.Table 2 vertailu clinocopathological toiminnoille geenimutaatioita asema verrattuna kaikkiin-villityypin potilailla, joilla on AGC potilaiden
kaikki villin tyypin
KRAS
kodonin 12/13
PIK3CA
eksoni 9/20
sääntelyviranomaisten
codon12 /13

KRAS, BRAF, sääntelyviranomaisten, PIK3CA
Mutant tyyppi
P
-arvo
Mutant tyyppi
P
- arvo
Mutant tyyppi
P
-arvo
potilaiden lukumäärä
70
8
9
3
mediaani ikä
64.0
54,5
58,0
56,0
Sukupuoli (%) B Mies
49 (70,0) B 7 (87,5) B 0,429
8 (88,9) B 0,432
2 (87,5) B 1.000
Nainen
21 (30,0) B 1 (12,5) B 1 (11,1) B 1 (12,5)
ECOG (%) B 0
38 (54,3) B 3 (37,5) B 0,466
4 (44,4) B 0,727
1 (33,3)
0,476
1 ≦
32 (45,7) B 5 (62,5) B 5 (55,6)
2 (66,7) B Histologinen tyyppi (%) B Suoliston tyyppi
20 (28,6) B 6 (75,0) B 0,014
4 (44,4) B 0,443
0 (0,0) B 0,556
Diffuusi tyyppi
50 (71,4)
2 (25,0) B 5 (55,6) B 3 (100,0) B määrä metastaattisen sivuston (%) B 1
54 (77,1) B 8 (100,0)
0,195
8 (88,9) B 0,675
3 (100,0) B 1.000
2 ≦
16 (22,9) B 0 (0.0) B 1 ( 11.1)
0 (0,0) B Metastasoitunut leesio (%) B Imusolmuke
41 (58,6) B 3 (37,5) B 0,348
6 (66,7) B 0,717
2 (66,7) B 0,851
Maksa
14 (20,0) B 3 (37,5) B 3 (33,3) B 1 (33,3) B Lung
2 (2,9) B-1 (12,5) B 0 (0.0) B 0 (0,0) B Peritoneaalisille levittäminen
18 (25,7) B 1 (12,5) B 1 ( 11.1)
0 (0,0)
Muut
3 (4,3) B-0 (0.0) B 0 (0.0) B 0 (0,0) B lyhenteet
: ECOG PS
Eastern Cooperative Oncology Group tehokkuustilana. Olemme kuvanneet kliiniset tiedot 90 potilasta, ja sulki pois potilaat, joiden kasvain kudosten ei ollut geenin mutaatioita, vaan ainakin yhden geenin ei voitu arvioida.
Tausta ominaisuudet metastaattisen mahasyöpäpotilaista on esitetty taulukossa 3. Useimmat potilaat (98,4%) oli ECOG 0/1, ja vain 2 potilaalla (1,6%) oli ECOG 2. kaikkiaan 71 potilasta (60,0%) oli histologisesti hajanainen kasvain tyyppi, ja 50 potilasta (40,0%) oli suolen tyyppi adenokarsinooma. Mitä metastaasien lukumäärän, 30 potilasta (24,0%) oli etäpesäke useisiin elimiin, ja 95 potilasta (76,0%) oli etäpesäke yhteen elimeen. Yhteinen metastaasien olivat imusolmukkeet, vatsakalvon ja liver.Table 3 Taustaa ominaisuudet potilailla, joiden koko kohortin ryhmä A ja ryhmä B
Yhteensä
ryhmä A (ei-metastasoituneen ryhmä) B
Group B (metastaattinen ryhmä)
potilaiden lukumäärä
167
42
125
Ikä (mediaani)
64,0
65,0
63,0
Gender (%) B Mies
124 (74,3)
29 (69,0)
95 (76,0) B Nainen
43 (15,7)
13 (31,0)
30 (24,0)
ECOG (%) B 0
79 (47,3)
33 (78,6)
46 (36,8) B 1
86 (51,5)
9 (21,4)
77 (61,6) B 2
2 (1,2) B-0 (0.0)
2 (1,6) B Histologinen tyyppi (%) B suoliston tyyppi
60 (35,9)
10 (23,8)
50 (40,0) B Diffuusi tyyppi
107 (64,1)
36 (76,2)
71 (60,0)
T-vaiheen
T1
9 (5,4) B-7 (16,7) B 2 (1,6) B-T2
34 (20,4) B 9 (21,4)
25 (20,0) B T3
101 (60,5)
22 (52,4)
79 (63,2) B T4
23 (13,8) B 4 (9,5)
19 (15,2) B N-vaiheen
Nx
4 (2,4) B-2 (4,8) B-2 (1,6) B N0
22 (13,2) B 12 (28,6)
10 (8,0) B N1
56 (33,5)
16 (38,1)
40 (32,0) B N2
53 (31,7) B 9 (21,4)
44 (35,2) B N3
32 (19,2) B 3 (19,2)
29 (23,2) B Metastasoitunut leesio (%) B ≦ 1
135 * (80,8)
40 * (95,2)
95 (76,0) B 2 ≦
32 (19,2) B 2 (4,8)
30 (24,0)
Metastasoitunut sivusto (%) B Imusolmuke
92 * (55,1)
19 * (45,2)
73 (58,4) B Maksa
34 (20,3) B 2 * * (4.8)
32 (25,6) B Lung
8 (4,8) B-0 (0,0) B-8 (6,4) B Peritoneaalisille levittäminen
43 (25,7)
3 ** (7,1)
40 (32,0)
Muut
6 (3,6) B-0 (0,0) B-6 (4,8) B lyhenteet
: ECOG
Eastern Cooperative Oncology Group tehokkuustilana. Välivarastointi (TNM-luokitus) diagnosoidaan Japani luokittelu mahakarsinooman (13. painos), * lukien etäpesäkkeitä alueellisiin imusolmukkeisiin. ** Kokoisen vaurio.
MST Metastasoitunutta GC potilailla was14.1 kuukautta (95% CI: +12,5-+15,7kuukausi). Potilaat, joiden kasvain kudos sisälsi sääntelyviranomaisten
kodonioptimoida 12/13 mutaatio oli huomattavasti lyhyempi OS verrattuna kuljettavat kansallisten sääntelyviranomaisten
villityypin (8,8 kuukautta vs. 14,7 kuukautta, p = 0,011, log-rank-testi). Toisaalta, ei ollut merkitsevää eroa OS potilaiden välillä villin tyypin tai mutantti tyypin KRAS
kodonin 12/13 (13,2 vs. 15,2 kuukautta, p = 0,775) ja PIK3CA
eksoni 9/20 ( 13.6 vs. 9,4 kuukautta, p = 0,286).
Arvioimme ennustavat tekijät OS on yhden ja usean analyysit metastaattisessa ryhmässä B ei ollut merkitsevää eroa keskuudessa muuttujia potilaan taustatiedot, mutta potilaat, joilla ECOG 1 /2 (HR: 1.380, 95% CI: 0,941-2,024) ja useita metastaasien (HR: 1,452, 95% CI: 0,956-2,206) oli taipumus olla lyhyempi OS on yksiulotteista analyysejä. Monimuuttuja-analyysissä, 2 tai enemmän metastaasien (HR: 1,613, 95% CI: 1,047-2,484) oli itsenäinen muuttuja ennustaminen lyhyempiä OS.
Tuntia ja 95% CI muuttujien geenimutaatioita (KRAS
kodoni 12/13, PIK3CA
eksoni 9/20 ja sääntelyviranomaisten
kodonin 12/13) oikaistiin iän, sukupuolen, ECOG, histologinen tyyppi ja metastaasien. Näistä mutaatioista, sääntelyviranomaisten
kodonioptimoida 12/13 mutaatio oli itsenäinen arvo ennustaminen lyhyempiä OS on monimuuttujamenetelmin (oikaistu HR: 5.607, 95% CI: +1,637-19,203).
Keskustelu ja johtopäätökset
analyysimme ehdotti, että mutaatiot KRAS
kodonin 12/13 ja PIK3CA
eksoni 9/20 (kodonit 542, 545 ja 1047) ei havaittu usein AGC potilailla, ja BRAF
mutaatioita (V600E) eivät havaittu. Tietääksemme kliinis sekä varoituksia roolit KRAS
kodonin 61, KRAS
kodonissa 146, sääntelyviranomaisten
kodonioptimoida 12/13 ja sääntelyviranomaisten
kodonin 61 ei ole raportoitu AGC potilailla aiemmin. Mutaatiot KRAS
kodonissa 61, KRAS
kodonissa 146 ja sääntelyviranomaisten
kodonissa 61 ei havaittu, mutta sääntelyviranomaisten
kodonioptimoida 12/13 mutaatio havaittiin 3 159 potilaalla (1,9%) esillä tutkimus. Mielenkiintoista, suoliston tyyppi adenokarsinooma havaittiin useammin potilailla, joiden kasvain kudos sisälsi KRAS
kodonin 12/13 mutaatioista ja hajanainen tyyppi adenokarsinooma havaittiin kaikissa 3 potilaille, joiden kasvain kudos sisälsi sääntelyviranomaisten
kodonioptimoida 12/13 mutaatioista . Lisäksi sääntelyviranomaisten
mutaatiot saattoivat liittyä lyhyempi OS Metastasoitunutta GC potilailla. Onkogeeniset mutaatiot viittaavat usein läsnä terapeuttisen kohteen, joka saattaa olla mahdollista suunnattu terapeuttisen intervention. Molecular tavoite terapiassa MARK ja PI3K-Akt kaskadeja on houkutteleva strategia AGC potilailla.
Kehittyneissä gastroesofageaalinen adenokarsinooma, taajuus KRAS
kodonin 12/13 mutaatioista oli noin 3,4 ja 9,4% mukaan biomarkkereiden analyysien pienten kliinisissä tutkimuksissa anti-EGFR-vasta-aineiden käsittely [18-20]. Tutkimuksemme osoittivat, että KRAS
mutaatioita havaittiin 4,9% AGC potilaista, joka on samanlainen kuin tulokset kliinisissä tutkimuksissa. Useat takautuva analyysit ovat raportoineet taajuuksilla ja kliinis ominaisuudet KRAS
mutaatioiden mahasyövässä [14-16]. Näiden raporttien yleisin mutaatio KRAS
kodonin 12 oli G12D, ja kaikki mutaatiot KRAS
kodonin 13 oli G13D. Tutkimuksemme osoitti myös, että G12D mutaatiot olivat yleisimmät mutaatiot, ja löysimme 4 6 kasvain kudosnäytteiden sisältävien KRAS
kodonin 12 mutaatiota. Sitä vastoin G13D KRAS
mutaatiota ei havaittu tutkimuksessamme (G13V ja G13S), toisin kuin havainnot aiemmissa raporteissa. Näiden aiempien raporttien suurin kasvaimen sisältäviä kudoksia KRAS
kodoni 12/13 olivat suolen histologinen tyyppi. Zhao W et al. ehdotti, että huomattavia eroja läsnäollessa KRAS
mutaatioiden mukaan tuumoripaikkaan (antrum vs. muu antrum, p = 0,002) ja asema mikrosatelliitti epävakaus (MSI) (MSI-korkea vs. MSI-tappio, p = 0,000076). Taajuus suoliston tyyppi adenokarsinooma oli merkittävästi korkeampi kuin hajanainen tyyppi adenokarsinooma tutkimuksessamme. Ei ollut varmaa näyttöä rooli KRAS
mutaatioiden ennustaminen ja ennusteen menestyksen molekyylikohteena hoidon AGC. Äskettäin satunnaistettu monikeskustutkimus, vaiheen II /III REAL-3 tutkimuksessa, joka testataan lisäämällä panitumumabipitoisuus modifioitua epirubisiinin, oksaliplatiini, ja kapesitabiinin (EOC) hoito, ilmoitettiin, ja monimuuttuja biomarkkereiden analyysiin 200 potilasta osoitti, että KRAS
mutaatio oli ennustetekijä OS [7]. Vuonna laajamittainen kliinisessä tutkimuksessa mahahaavahoidon-ruokatorven syöpä anti-EGFR-vasta-aineita, KRAS
mutaatioita esiintyi myös olla merkittäviä ennusteen arvioinnissa, mutta meidän täytyy vahvistaa tämä tulos edelleen biomarkkereiden analyysit hoidossa molekyyli terapian AGC.
Gene monistukset, deleetioita ja viime aikoina, somaattisten missense mutaatioiden PIK3CA
geeni on raportoitu useissa maligniteettien, mukaan lukien paksusuolen, rinta-, keuhko-, aivo-, maksa- ja vatsa [21, 22 ]. Mahasyövän, aiemmat raportit osoittivat, että taajuus PIK3CA
mutaatioiden (eksonit 9 ja 20) oli 2,5-10,6% [12, 14, 20]. Yhdeksän 168 AGC potilaalla (4,5%) oli PIK3CA
mutaatioita Tutkimuksessamme ja ei ollut suurta eroa verrattuna aikaisempiin raportteihin. Jotkut Aiempien raporttien ehdotti parempaa ennuste rintasyöpäpotilaiden, joilla PIK3CA
mutaatioita, kun taas toiset ehdottivat, että PIK3CA
mutaatioita liittyi huonompi ennuste kolorektaalisyövässä, kohdun limakalvon syövän ja keuhkosyövän [23-26]. Monimuuttuja analyysit REAL-3 tutkimus osoitti, että PIK3CA
mutaatiot merkitty huono OS ennusteen hoito anti-EGFR-vasta-aineiden maha-ruokatorven syöpään. Meidän tiedot osoittivat, että PIK3CA
mutaatio ei liittynyt ennusteen MGC hoidetuilla potilailla systeemistä kemoterapiaa, vaikka tämä tutkimus ei ollut laajamittainen analyysi. Kliiniset kokeet molekyyli hoito, joka kohdistuu PI3K-AKT-mTOR reittejä on aloitettu äskettäin, joten tulokset biomarkkereiden analyysit näistä reiteistä ovat tarpeen.
Sääntelyviranomaisten
mutaatioita on pääosin kuvattu melanooman ja leukemian [27, 28] , mutta ennustetekijöiden merkitystä näillä maligniteettien on ollut epäselvä. Jotkut aikaisemmat raportit ovat ehdottaneet yhdistyksen välillä sääntelyviranomaisten
mutaatioiden ja huonon ennusteen melanooman ja huono vaste anti-EGFR-vasta-aineiden kolorektaalisyövässä [29]. Tutkimuksemme osoitti, että tiheys sääntelyviranomaisten
mutaatioiden (kodonit 12 ja 13) oli 1,9% vuonna AGC ja oli pienempi kuin mitä nähtiin muiden pahanlaatuisten kasvainten. Mielenkiintoista, monimuuttuja analyysit osoittivat, että pieniä ryhmiä sääntelyviranomaisten
mutaatioiden oli huonon ennusteen metastaattisen mahalaukun syöpäpotilasta, jotka saivat systeemistä kemoterapiaa esillä olevassa tutkimuksessa. Meidän täytyy harkita todennäköinen bias pieni otoskoko sääntelyviranomaisten
mutaatioita. Toisaalta, potilaan ominaisuuksien sääntelyviranomaisten
mutaatioiden olivat nuorempia ja harvempiin etäpesäkkeiden sivuston kuin kaikki villin tyypin potilasta. Ei ollut mitään merkittävää eroa solunsalpaajahoitojen ja useita keskeisiä lääkkeitä potilaiden välillä kansallisten sääntelyviranomaisten
mutaatioita ja kaikki-villityypin potilailla. Aiemmin kansalliset sääntelyviranomaiset
mutaatioita ei ole tutkittu rutiininomaisesti ennustetyövälineenä biomarkkerina kliinisissä tutkimuksissa AGC. Sen lisäksi, että prognostista merkitystä, että sääntelyviranomaisten
mutaatiot sekä KRAS, BRAF
ja PIK3CA
mutaatioiden olisi parempi käsitellä, koska potentiaalinen kohde molekyyli hoidon AGC potilailla.
Esillä oleva tutkimus on useita rajoituksia. Ensinnäkin solunsalpaajahoitojen tutkimuksessamme olivat edellisen standardi hoito on 2000-luvun puolivälissä Japanissa. Toiseksi, emme voineet päätellä varmasti tiedoista tutkimuksessamme yksin että kansallisten sääntelyviranomaisten
mutaatiot ovat prognostista merkitystä, koska matalien taajuuksien kansallisten sääntelyviranomaisten
mutaatioiden ja suuret luottamusvälit. Kolmanneksi, oli joitakin riittävästi näytteitä ja tarvitsimme yhtenäistää paremmin menetelmiä näytteen säilyttämiseen.
Päätelmät, Tutkimuksemme osoitti, että taajuudet geenimutaatioita of KRAS, BRAF
ja PIK3CA
olivat hyvin samankaltaisia joita havaittiin aiemmissa raporteissa. Sääntelyviranomaisten
mutaatiot olivat harvinaisia ​​AGC potilailla, mutta voi olla ennustetyövälineenä arvo MGC potilaille, jotka saavat systeemistä kemoterapiaa. Toivomme, että tulokset edistävät tulevaisuuden molekyylitason hoito AGC potilaista.
Lyhenteet
AGC:
Advanced mahasyövän
MGC:
Metastaric mahasyövän
EGFR:
epidermaalisen kasvutekijän reseptorin
FFPE:
Formaliinifiksoidusta, parafiiniin upotettu

ECOG:
Eastern Cooperative Oncology Group suorituskykyluokan
PFS:
ilman taudin etenemistä

OS:
Kokonaiselossaoloaika
HR:
Hazard rate
CI:
luottamusväli

MST:
keskimääräinen elinaika
EOC:
Pirubicin, oksaliplatiini, ja kapesitabiinin.

julistukset
Kiitokset
Arvostamme kovasti osallistumista potilaan ja hänen perheensä tässä tutkimuksessa, ja kiitämme kaikkia yhteistyössä tutkijoille heidän panoksestaan: H. Morita, E. Onishi (National Cancer Center Hospital) ja laboratorio jako Corporation SRL (Analyysit geenimutaatioita).
rahoitus
tutkimuksessa tukivat terveys- ja työ Sciences Research Apurahat Clinical Cancer Research terveysministeriön, Labour and Welfare of Japan (Grant nro . H22- Clinical Cancer -019).
kirjoittajien alkuperäinen toimitti asiakirjat kuville
Alla linkkejä kirjoittajien alkuperäiset toimitti asiakirjat kuville.

• Pieniannoksista aspiriinia liittyvä ylemmän maha- ja pohjukaissuolihaavojen Japani potilailla, joilla ei aiemmin ollut peptinen ulcers
• Surviviinin geeni tasot ääreisverenkierrossa potilaiden mahalaukun syövän itsenäisesti ennustaa selviytymisen