Kliničkopatološkim značajke i prognostički uloge KRAS, BRAF, PIK3CA i nacionalna regulatorna tijela mutacija u naprednim želuca cancer

kliničkopatološkim značajke i prognostičkih uloga KRAS, BRAF, PIK3CA i nacionalna regulatorna tijela mutacija u uznapredovalim rakom želuca
apstraktne pregled pozadine
RAS-RAF -MEK-ERK i PI3K-AKT putovi čine značajan kaskadu za potencijalnu ciljanu terapiju molekularne u uznapredovalim rakom. Klinički značaj mutacije kojih na naprednim rakom želuca (AGC) je neizvjesna.
Metode pregled prikupili smo formalinom fiksiranih, parafinske-ugrađen i svježe uzorke smrznute tumora iz AGC pacijenata i analizirani Kraš, nacionalna regulatorna tijela, BRAF pregled i PIK3CA pregled mutacije izravnim-sekvenciranje. Retrospektivno su istražili kliničkopatološka značajke tih mutacija u AGC pacijenata, a bira bolesnika s metastatskim karcinomom želuca. Pregled Rezultati
Među 167 AGC pacijenata, mutacije Kraš pregled kodona 12/13 (N = 8 pregled /164, 4,9%), PIK3CA pregled (N pregled = 9/163, 5,5%), a nacionalna regulatorna tijela
kodon 12/13 (N pregled = 3/159, 1,9%) su bili otkriveni. Usporedba kliničkopatološkim obilježja mutiranih KRAS, PIK3CA, nacionalna regulatorna tijela
gena s all-divljeg tipa tih gena pokazala da je učestalost crijevnih tipa bila je značajno viša u bolesnika čije tkivo tumora sadržane Kraš
mutacije (P pregled = 0,014). Među 125 bolesnika s metastatskim karcinomom želuca, bolesnici s nacionalna regulatorna tijela pregled kodon 12/13 mutacije u njihovim tumorima imali kraće ukupno preživljenje u usporedbi s nacionalna regulatorna tijela
pacijenata divljeg tipa (MST: 14,7 vs 8,8 mjeseci, p = 0,011 pregled ). Do multivarijatne analize, nacionalna regulatorna tijela
kodon 12/13 mutacija je pokazatelj loše prognoze u bolesnika s metastatskim karcinomom želuca (prilagođeni HR 5,607, 95% CI: 1,637 - 19,203). Pregled Zaključci
Naša studija pokazuje da mutacije Kraš, PIK3CA Netlogu i nacionalna regulatorna tijela pregled bile rijetkost u AGC. Nacionalna regulatorna tijela pregled, mutacije su vjerojatno povezati s lošom prognozom u metastatskim stanju AGC bolesnika, ali je potrebno daljnje vrednovanje drugih istraživanja. Pregled Pozadina pregled, želučani karcinom je drugi vodeći uzrok smrti od raka u svijetu s oko 989.600 novo slučajevi i 738,000 smrtnih slučajeva godišnje, što čini oko 8 posto novih rakova [1]. Najviše stope pojave u istočnoj Aziji, Anda regijama Južnoj Americi i istočnoj Europi, dok su najniže cijene su u Sjevernoj Americi, Sjevernoj Europi, i većina zemalja u Africi i jugoistočnoj Aziji.
Zahvaljujući razvoju sustavne kemoterapija, vrijeme preživljavanja za uznapredovali karcinom želuca (AGC) je poboljšana tijekom proteklog desetljeća. Fluorpirimidin i platina režim standardna kemoterapiju prve linije za metastatički rak želuca (MGC) bolesnika HER2-negativnih i trastuzumab doda XP standardna kemoterapija u MGC bolesnika HER2-pozitivne u Japanu [2-5]. Iako su neki AGC pacijenti dobiti kliničku korist od sistemske kemoterapije, većina pacijenata nije postigao klinički zadovoljavajući ishod. bila potrebna nova obrada MGC s učinkovitijim i manje toksične kemoterapije. pregled, faza III suđenja molekularne terapije s inhibitorom mTOR, anti-VEGF protutijela, anti-EGFR antitijela su iskazane u AGC ili gastro-ezofagealni karcinom, ali tih lijekova ne može se dokazati da su značajnu učinkovitost [6, 7]. Nedavno, ramcirumab, anti-VEGFR meta monoklonalno antitijelo, prijavljen za poboljšanje preživljavanja u MGC pacijenata kemoterapijom vatrostalne. To bi bila značajna terapeutska prednost identificirati učinkovite biomarkera, kako bi se slagala s brza stanice raka s odgovarajućim molekularni cilj lijeka i razjasnila daljnje mehanizme povezane s otpornošću na kemoterapiju.
Protein kinaze mitogenom-aktiviranu (MAPK) je dio značajnog unutarstanični signalni put koji regulira različite stanične funkcije, uključujući proliferaciju stanica, regulaciju staničnog ciklusa, preživljavanje stanice, angiogeneze, te migraciju stanica. [8] RAS proteini prvobitno identificirani kao transformirati komponente onkogenim virusima, dok nacionalna regulatorna tijela pregled identificiran kao transformirajuće komponentu neuroblastoma. Ras mutacije se mogu naći u do 30% svih vrsta raka, a osobito su česte u raka gušterače i debelog crijeva. Raf regrutira na staničnu membranu kroz vezivanje na Ras i aktivira u složenom procesu koji uključuje fosforilaciju i više kofaktori. BRAF pregled mutacije imaju usku raspodjelu, ali su prisutni u nekoliko specifičnih malignih bolesti, kao što je melanom, papilarni karcinom štitnjače, te niskog stupnja raka jajnika [9-11]. Važnost fosfoinozitid 3-kinaze (PI3K) u raka potvrđena je otkriće da je PIK3CA pregled gen koji kodira katalitičku podjedinicu PI3K p110α, često mutirana u nekim od najčešćih tumora kod ljudi [12]. Ove genetske preinake PIK3CA pregled sastoje isključivo od somatskih mutacija missens grupirani u dva "hotspot" regija u eksona 9 i 20, što odgovara spiralnih i kinaze domene p110α, odnosno [13]. Pregled Nedavno korištenje KRAS pregled, BRAF pregled, PIK3CA pregled i nacionalna regulatorna tijela pregled kao biomarkeri za molekularnu ciljanu terapiju u solidnim tumorima je široko raspravlja. Nekoliko malih biomarker analize Kraša Netlogu, BRAF Netlogu i PIK3CA pregled, mutacije su ranije izvijestili u AGC [14-16]. Klinički značaj ovih mutacija u AGC pacijenata još nije razjašnjeno, a daljnja istraživanja ovih unutarstaničnih molekularnih promjena su obavezna.
U ovom istraživanju, proveli smo genomske analize Kraš Netlogu, BRAF Netlogu, PIK3CA pregled i nacionalna regulatorna tijela
mutacije kako bi se ustanovili kliničkopatološka značajke i prognostičku ulogu genskih mutacija u AGC pacijenata. pregled Metode
pacijenata i uzorak kolekciju pregled Svi podaci su iz baze podataka našega odjel, a grafikon pregled je učinio za svakog pacijenta kako bi se dobio važne informacije. Prikupili smo uzorke tkiva za analizu statusa gena mutacija Kraš, BRAF, PIK3CA Netlogu i nacionalna regulatorna tijela Netlogu. Uzorci tkiva se sastoji od uzoraka korištenih u prethodnoj biomarker istraživanja u našoj ustanovi [2, 17] i uzoraka svježe smrznute tkiva, koja je dobivena od prethodnih kirurških resekcija od AGC u našoj ustanovi. Uzorci tkiva tumora od 173 AGC bolesnika su se okupili, ali su bili isključeni nedovoljno uzorci iz 6 pacijenata. Konačno, koristili smo 167 uzoraka tkiva AGC pacijenata, a istražena mutacije gena Kraša Netlogu, BRAF Netlogu, PIK3CA Netlogu i nacionalna regulatorna tijela Netlogu metodom izravnom sekvenciranja (cijela skupina). Među 167 AGC bolesnika, 42 bolesnika je učinjena kirurške resekcije bez sustavne kemoterapije (ne-metastatskim skupini kao skupina A) i 125 bolesnika s metastatskim karcinomom želuca primili sustavnu kemoterapiju (metastatski skupinu kao skupina B). Dijagram ovog istraživanja prikazan je na slici 1. informirani pristanak korištenjem pacijentove tumorskih tkiva potvrđeno je od svih pacijenata koji su sudjelovali u istraživanju, koje je provedeno uz odobrenje institucionalne etičkog nadzora odbora National Cancer Center u skladu s helsinškom deklaracijom iz 1975. (revidiran 1983.). Slika 1. Dijagram ove studije. pregled genomske analize Kraš, BRAF, PIK3CA i nacionalna regulatorna tijela pregled, DNA uzorci su izvađeni iz formalinom fiksna, parafin uklopljenih (FFPE) i sekcija svježe smrznutog tumorskog tkiva. Tumorskih stanica bogatih područja u odjeljku hematoksilinom i eozinom su označene pod mikroskopom, a tkivo je ogreban sa područja drugog deparafmizirane neuprljanom dijelu. DNA iz djelića sastrugana uzorka tkiva je izolirana pomoću QIAamp DNA FFPE tkiva Kit (QIAGEN KK, Tokyo, Japan). Eksona 2 (kodon 12, 13), eksona 3 (kodon 61), eksona 4 (kodon 146) Kraša pregled gena i eksona 15 (kodona 600) od BRAF pregled gena i eksona 9 (kodon 542, 545) , eksona 20 (kodon 1047) za pregled PIK3CA gena i eksona 2 (kodona 12, 13), ekson 3 (kodona 61) nacionalna regulatorna tijela pregled gena su povećani pomoću PCR (u GeneAmp PCR sustavu 9700 termalni ciklički). PCR produkti su vizualizirani pomoću elektroforeze u agaroznom gelu s etidij bromid bojenja i izravno sekvencionirani upotrebom ABI 3130x /Genetska Analyzer (Life Technologies Japan (Applied Biosystems), Tokyo, Japan) u skladu s uputama proizvođača. Pregled, tretman pregled ukupno 125 bolesnika u skupini B primili sustavnu kemoterapiju. Režimi kemoterapiju prve linije se sastoji od CP (n = 42, 33.6%), S-1 (n = 39, 31.2%) 5-FU (n = 10, 24,0%), kombinacija 5-FU i metotreksata (n = 10, 8.0%), paklitaksel (n = 3, 2,4%) i XP i /ili bevacizumab (n = 1, 0.8%). Ključni lijekovi protiv raka za AGC u Japanu fluorpirimidin (5-FU, S-1, kapecitabin), cisplatin, irinotekan i taksana. Tijekom cijelog sistemske kemoterapije u skupini B, omjeri bolesnika koji su dobili 5-FU, cisplatin, irinotekan i taksana su 85,6% (n = 107/125), 52,8% (n = 66/125), 60,8% (n = 76/125), 36,0% (n = 45/125), redom. Osim toga, 22 pacijenata (17,6%) primila sve ključne lijekova protiv raka, 37 pacijenata (29,6%) primili 3 ključnih lijekova, 30 pacijenata (24,0%) primili 2 ključnih lijekova i 36 bolesnika (28,8%) primila je samo jedan od ključnih lijekova protiv karcinoma. Rasporedi i doze CP, S-1 i 5-FU se temelji na prethodnim izvješćima [17]. Paklitaksela kao monoterapije se ponovi tri puta tjedno tijekom 4 tjedna i docetaksel kao monoterapija dao je intravenske infuzije jedanput svaka 3 tjedna.
Statistički analizira pregled smo procijenili udio svakog Kraš Netlogu, BRAF pregled, PIK3CA pregled i nacionalna regulatorna tijela pregled mutacija u cijeloj skupini i prognostičke vrijednosti tih mutacija, koje su prilagođene varijable karakteristika pacijenata u smislu ukupnog preživljenja (OS) u metastatski grupe B. OS je definirana kao intervalu od pokretanja od prve linije kemoterapije do smrti ili zadnji nastavak gore. pregled Izvršili smo statističke analize pomoću statističkog programa SPSS, verzija 19 (IBM, Tokyo, Japan). Razlike u raspodjeli varijabli su procijenjeni su primjenom Fisher-ovog točnog testa ili hi-kvadrat testa, prema potrebi. Srednje vrijeme preživljavanja (MST) procijenjena je metodom i preživljavanja krivulje Kaplan-Meier uspoređene su s log-rank testa. Sva ispitivanja provedena su dvostrana i p-vrijednost 0.05 definirana je kao statistički značajna. Procijenili smo omjer rizika (HR) i odgovarajući 95% interval pouzdanosti (CI) za OS koji koriste univarijantna i multivarijatne analize, COX modela udio opasnosti. Varijable u ovoj analizi uključuju dob (≥median /< medijan), spol (muško /žensko), ECOG PS (0 /1-2), histološki tip Lauren klasifikacije (crijevna tip /difuzna tip), broj metastatskih mjestima ( jednokrevetne /više). pregled Rezultati
Izravna slijed uzoraka tkiva u skupini B određuje udio svake od Kraša Netlogu, BRAF Netlogu, PIK3CA pregled i nacionalna regulatorna tijela Netlogu (Tablica 1). Mutacije Kraš Netlogu kodon 12 (3,7%, n = 6/164), a Kraš pregled kodona 13 (1,2%, n = 2/164), PIK3CA pregled eksona 9 (4,9%, n = 8 /163), PIK3CA pregled eksona 20 (0.6%, n = 1/163) i nacionalna regulatorna tijela
mutacije (1,9%, n = 3/159) su otkrivene. S druge strane, mutacije u Kraš Netlogu kodona 61, KRAS pregled kodon 146, BRAF pregled V600E i nacionalna regulatorna tijela pregled kodon 146 nisu otkrivene. KRAS pregled kodon 12 mutacije sastoji od G12D (35g > A, n = 4), G12S (34g > A; n = 1) i G12N (34 35GG > AA, n = 1) i kodon 13 mutacije koja se sastoji od 37 g (G13S > a; n = 1) i G13V (38 39GC > TT, n = 1). PIK3CA pregled ekson 9 mutacije sastoji od E542K (1624G > A; n = 2), E545K (1633G > A; n = 5) i E545D (1635G > C, n = 1) i eksona 20 mutacije koja se sastoji od (H1047R 3140A > G; n = 1). Nacionalna regulatorna tijela pregled mutacije sastoji od G12S (34g > A; n = 1) i G13S (37g > A; n = 1). Bilo je 70 pacijenata čije tkivo tumora sadržane sve divlje vrste Kraš pregled (exon2, 3, 4), BRAF pregled (eksona 15), PIK3CA pregled (exon9, 20) i nacionalna regulatorna tijela pregled (exon2 , 3). Među pacijentima AGC čije tkivo tumora sadržane mutacije gena, više mutacije KRAS Netlogu kodona 13, PIK3CA pregled kodon 545 i nacionalna regulatorna tijela pregled kodon 12 otkrivena su u samo jednom case.Table jedan rezultatima genske mutacije Kraša, BRAF, PIK3CA i nacionalna regulatorna tijela u AGC pacijenata
genske mutacije

udio (%)
Nedovoljna DNA uzorci
KRAS kodon 12 pregled, 6/164 (3,7) pregled 3/167 pregled KRAS kodon 13 pregled, 2/164 (1,2)
3/167 pregled Kraš kodon 61 pregled, 0/131 (0,0) pregled 36/167
KRAS kodon 146 pregled 0/137 (0,0) pregled 30/167 pregled BRAF V600E pregled 0/136 (0,0) pregled 31/167 pregled PIK3CA eksona 9 pregled 8 /163 (4.9)
4/167
PIK3CA eksona 20 pregled, 1/163 (0,6)
4/167
nacionalna regulatorna tijela kodona 12 pregled, 1/159 (0,6)
8 /167 pregled nacionalna regulatorna tijela kodon 13 pregled, 2/159 (1,3) pregled, 8/167 pregled nacionalna regulatorna tijela kodon 61 pregled, 0/135 (0,0) pregled 32/167 pregled The kliničkopatološkim značajke svake mutacije gena u odnosu na sve divljeg tipa prikazani su u tablici 2. medijan dobi bolesnika čije tkivo tumora sadržavao mutacije KRAS Netlogu, PIK3CA Netlogu i nacionalna regulatorna tijela Netlogu (54.5, 58.0 i 56.0 godina respektivno) bile su niže nego kod pacijenata koji sadrže sve divlje vrste Kraš, BRAF, PIK3CA
i nacionalna regulatorna tijela
(medijan dobi, 64.0 godina). Netlogu nije bilo značajne razlike, osim za histološku vrstu, među varijable kliničkopatološkim značajkama kao što su spol, dob, ECOG PS i broju metastatskim mjestima. U usporedbi s pacijentima sve divljeg tipa, proporcije crijevne tipa bila je viša u bolesnika s Kras
kodon 12/13 mutacije (p = 0.014). Vrsta histološki tumor u svih bolesnika čije tkivo tumora sadržane nacionalna regulatorna tijela pregled mutacije bio je difuzni tip adenocarcinoma.Table 2 Usporedba clinocopathological značajki po statusu genske mutacije u usporedbi sa svim-divljeg tipa u bolesnika s AGC pacijenata
Sve divlji tip KRAS
pregled kodon 12/13
PIK3CA pregled eksona 9/20
nacionalna regulatorna tijela pregled codon12 /13 pregled
KRAS, BRAF, nacionalna regulatorna tijela, PIK3CA
Mutant tipa
P-vrijednost
Mutant tipa
P pregled - vrijednost
Mutant tipa
P
-vrijednost
broj pacijenata
70 pregled, 8
9
3 pregled medijalnom dob
64,0 pregled 54,5 pregled 58,0 pregled 56,0
Spol (%) pregled Muški pregled 49 (70,0) pregled, 7 (87,5) pregled 0,429 pregled 8 (88.9) pregled 0,432 pregled 2 (87.5) pregled 1,000 pregled Ženski pregled 21 (30,0) pregled, 1 (12.5) pregled, 1 (11.1) pregled, 1 (12.5) pregled ECOG PS (%) pregled, 0 pregled 38 (54,3) pregled, 3 (37,5) pregled 0.466 pregled, 4 (44,4) pregled 0,727 pregled 1 (33,3)
0.476
1 ≦ pregled 32 (45,7) pregled 5 (62,5) pregled 5 (55,6)
2 (66,7)
histološki tip tumora (%) pregled crijeva tipa
20 (28,6) pregled 6 (75,0) pregled 0,014 pregled 4 (44,4) pregled 0,443 pregled 0 (0.0) pregled 0.556 vrsta
difuznim pregled 50 (71,4) pregled 2 (25.0) pregled 5 (55,6) pregled 3 (100.0) pregled, broj metastatskog stranice (%) pregled, 1 pregled 54 (77,1) pregled, 8 (100.0) pregled 0.195 pregled, 8 (88.9) pregled 0,675 pregled 3 (100.0) pregled 1,000 pregled 2 ≦ pregled 16 (22,9) pregled, 0 (0.0) pregled, 1 ( 11.1)
0 (0.0)
metastatskih lezija (%)
limfnog čvora pregled 41 (58,6) pregled, 3 (37,5) pregled 0.348 pregled 6 (66,7) pregled 0,717 pregled 2 (66.7) pregled 0,851 pregled jetre pregled 14 (20,0) pregled, 3 (37,5) pregled, 3 (33,3) pregled, 1 (33.3) pregled pluća
2 (2.9) pregled, 1 (12.5) pregled, 0 (0.0) pregled, 0 (0.0) pregled Peritonejska širenje pregled 18 (25,7)
1 (12,5) pregled, 1 ( 11.1)
0 (0.0)
Ostalo
3 (4.3), pregled, 0 (0.0) pregled, 0 (0.0) pregled, 0 (0.0) pregled Kratice pregled: ECOG PS pregled statusa performanse Eastern Cooperative Oncology Group. Opisali smo kliničke podatke za 90 pacijenata, a mi smo isključeni bolesnike čiji tumor tkiva imali mutacije gena, ali je barem jedan gen ne može se ocijeniti.
pozadini karakteristike metastatskih pacijenata s rakom želuca prikazani su u tablici 3. Većina pacijenata (98,4%) bili su ECOG PS 0/1, a samo 2 bolesnika (1,6%) bili su ECOG PS 2. ukupno 71 bolesnika (60,0%) su imali histološki difuzno tip tumora, a 50 bolesnika (40,0%) imalo je crijevna vrsta adenokarcinoma. Što se tiče broja metastatskih mjesta, 30 bolesnika (24,0%) imalo metastaze na više organa, a 95 bolesnika (76,0%) imalo metastaze na jednom organu. Metastatskim web stranice su limfni čvorovi, peritoneum i liver.Table 3 Pozadina karakteristike bolesnika s ukupnim skupine, skupine A i B

Ukupno
skupina A (bez metastatski grupa) pregled pregled, skupina B (metastatski grupa)
Broj pacijenata
167 pregled 42 pregled 125 pregled Age (medijan)
64,0
65,0
63,0
Spol (%) pregled Muški pregled 124 (74,3)
29 (69,0)
95 (76,0) pregled ženskih pregled, 43 (15.7)
13 (31,0)
30 (24,0)
ECOG PS (%) pregled, 0 pregled 79 (47,3)
33 (78,6)
46 (36,8)
1 pregled 86 (51,5) pregled, 9 (21,4)
77 (61,6) pregled 2 pregled 2 (1.2) pregled, 0 (0.0)
2 (1.6)
histološki tip tumora (%) pregled crijevna tipa pregled, 60 (35,9)
10 (23,8)
50 (40,0) pregled Diffuse tip pregled 107 (64,1) pregled, 36 (76,2)
71 (60.0)
T-stage pregled T1 pregled 9 (5,4) pregled, 7 (16,7) pregled 2 (1.6) pregled T2 pregled 34 (20,4) pregled, 9 (21,4)
25 (20,0) pregled, T3 pregled 101 (60,5)
22 (52,4)
79 (63,2) pregled, T4 pregled 23 (13,8) pregled, 4 (9,5)
19 (15,2) pregled, N-stage pregled Nx
4 (2.4)
2 (4.8) pregled 2 (1.6)
N0 pregled 22 (13.2) pregled 12 (28,6)
10 (8.0)
N1 pregled 56 (33,5)
16 (38,1)
40 (32,0)
N2 pregled 53 (31,7) pregled 9 (21.4)
44 (35,2)
N3 pregled 32 (19,2) pregled, 3 (19,2)
29 (23,2) pregled Metastatski lezija (%) pregled ≦ 1
135 * (80,8)
40 * (95.2)
95 (76,0)
2 ≦ pregled 32 (19,2) pregled 2 (4.8), pregled, 30 (24,0)
Metastatski stranica (%) pregled limfnih čvorova pregled 92 * (55,1)
19 * (45,2)
73 (58,4) pregled, jetra pregled, 34 (20,3) pregled 2 * * (4,8)
32 (25,6) pregled pluća pregled, 8 (4.8) pregled, 0 (0.0) pregled, 8 (6.4) pregled Peritonejska širenje pregled 43 (25,7)
3 ** (7.1)
40 (32,0)
Ostalo
6 (3,6) pregled, 0 (0.0) pregled 6 (4.8) pregled Kratice pregled: ECOG PS
status performanse Eastern Cooperative Oncology Group. Inscenacije (TNM klasifikacija) se dijagnosticira japanskom klasifikaciji karcinoma želuca (13. izdanje), * uključujući metastaze u regionalne limfne čvorove. . ** Resekcijom lezija
MZT u bolesnika metastatskih GC was14.1 mjeseci (95% CI: 12.5-15.7 mjeseci). Pacijenti čije tkivo tumora sadržavao nacionalna regulatorna tijela
kodon 12/13 mutacija imali značajno kraće OS u usporedbi s onima koji nosi nacionalna regulatorna tijela
divlji tip (8,8 mjesec u odnosu na 14,7 mjeseci, p = 0,011, log-rank test). S druge strane, nije bilo značajne razlike u OS između bolesnika s divljim tipom ili mutiranim tipa Kras pregled kodona 12/13 (13,2 vs. 15,2 mjeseci, p = 0,775) i PIK3CA pregled eksona 9/20 ( 13,6 vs 9,4 mjeseci, p = 0,286). pregled, ocijenili smo prognostičke čimbenike za OS by univarijantna i multivarijatne analize u metastatskim grupe B. nije bilo značajne razlike među varijablama bolesnika karakteristika pozadini, ali bolesnici s ECOG PS 1 /2 (HR: 1.380, 95% CI: 0,941-2,024) i više metastatski stranice (HR: 1,452, 95% CI: 0.956-2.206) su imali tendenciju da imaju kraće OS po univarijatne analize. Do multivarijatne analize, 2 ili više metastatskih stranicama (HR: 1,613, 95% CI: 1,047-2,484) je nezavisna varijabla u predviđanju kraćem OS pregled, HRS-a i 95% CI od varijabli genske mutacije (KRAS pregled. kodon 12/13, PIK3CA pregled eksona 9/20 i nacionalna regulatorna tijela pregled kodon 12/13), bili su prilagođeni prema dobi, spolu, ECOG PS, histološki tip i metastatskih stranicama. Među tim mutacijama je nacionalna regulatorna tijela
kodon 12/13 mutaciju bila samostalna vrijednost u predviđanju kraćem OS strane multivarijatne analize (prilagođena HR: 5,607, 95% CI: 1,637 - 19,203). Pregled Rasprava i zaključci pregled Naša analiza sugerira da mutacije KRAS pregled kodon 12/13 i PIK3CA pregled eksona 9/20 (kodona 542, 545 i 1047), nisu se često promatraju u AGC bolesnika, a BRAF pregled mutacije (V600E) nisu bili otkriven. Prema našim saznanjima, kliničkopatološkim mogućnosti i prognostičkih ulogama Kraš pregled kodona 61, KRAS pregled kodon 146, nacionalna regulatorna tijela
kodon 12/13 i nacionalna regulatorna tijela pregled kodon 61 nisu zabilježene u bolesnika koji su prethodno AGC. Mutacije u Kraš Netlogu kodona 61, KRAS pregled kodon 146 i nacionalna regulatorna tijela pregled kodon 61 nisu otkriveni, ali nacionalna regulatorna tijela
kodon 12/13 mutaciju otkrivena je u 3 od 159 bolesnika (1,9%) u sadašnjosti studija. Zanimljivo je da je crijevna vrsta adenokarcinoma je češće u bolesnika čije tkivo tumora sadržane Kraš
kodon 12/13 mutacije i difuzni tip adenokarcinoma zabilježeno je u sva 3 bolesnika čiji tumorsko tkivo sadržane nacionalna regulatorna tijela
kodon 12/13 mutacije , Osim toga, nacionalna regulatorna tijela pregled, mutacije su vjerojatno da će biti povezan s kraćim OS u bolesnika metastatskih GC. Onkogeni mutacije često pokazuju prisutnost terapijskog cilja koji bi mogao biti pogodan za usmjeren terapijsku intervenciju. Molekularna ciljna terapija Mark i PI3K-Akt kaskada je atraktivna strategija u AGC pacijenata.
U naprednom gastro-ezofagealni adenokarcinom, učestalost Kraš pregled kodona 12/13 mutacija iznosio je oko 3,4 do 9,4% prema biomarkera analizama od malog formata klinička ispitivanja anti-EGFR antitijela liječenja [18-20]. Naša studija pokazuje da su Kraš pregled mutacije promatrati u 4,9% AGC bolesnika, što je slično rezultatima tih kliničkih ispitivanja. Nekoliko retrospektivna analiza su izvijestili o frekvencijama i kliničkopatološkim obilježja Kraš pregled mutacija rakom želuca [14-16]. Prema tim izvješćima, najčešće mutacije KRAS Netlogu kodona 12 je G12D, i sve mutacije KRAS pregled kodon je 13 G13D. Naša studija je također pokazala da G12D mutacije bili su najčešći mutacije, a mi smo se u 4 od 6 uzoraka tkiva tumora koji sadrže Kraš
kodona 12 mutacija. S druge strane, G13D Kraš pregled mutacija nije pronađen u našem istraživanju (G13V i G13S), za razliku od zapažanja u prethodnim izvješćima. U ovim prethodnim izvješćima, većina tumorskih tkiva sadrže Kraš pregled kodon 12/13 bili su crijevne histološkog tipa. Zhao W et al. sugerirao da postoje značajne razlike u prisutnosti Kras pregled mutacija prema tumora stranice (antralnom naspram ne-antralnom, p = 0,002) i status mikrosatelitne nestabilnosti (MSI) (MSI-visoka u odnosu na MSI-gubitak, p = 0,000076). Učestalost crijevnog tipa adenokarcinoma bila je značajno veća od one difuznog tipa adenokarcinoma u našoj studiji. Nema čvrsta dokaza za ulogu Kraš pregled mutacija u predviđanju i prognozi uspjeha molekularni cilj terapije u AGC. Nedavno je randomizirano, multicentrično, faza II /III REAL-3 suđenja, koji je testirao dodatak panitumumab na modificiranom epirubicin, oksaliplatin i kapecitabinom (EOC) režim, bio prijavljen, a multivarijatna biomarker analizu 200 bolesnika pokazala da KRAS pregled mutacija bila je prognostički čimbenik za [7] OS. U velikih razmjera kliničkog ispitivanja liječenja želučanog-raka jednjaka s anti-EGFR antitijela, Kraš pregled mutacije također pojavio imati značajnu prognostičku vrijednost, ali moramo potvrditi taj rezultat daljnjim biomarker analize liječenje molekularne terapije u AGC.
Gene pojačanja, brisanja, a odnedavno somatskim missense mutacija u PIK3CA pregled gena su prijavljene u nekoliko malignih bolesti, uključujući rak debelog crijeva, dojke, pluća, mozga, jetre i želuca [21, 22 ]. Kod karcinoma želuca, prethodna izvješća pokazuju da je učestalost PIK3CA pregled mutacija (eksona 9 i 20) bila je 2,5 do 10,6% [12, 14, 20]. Devet od 168 AGC bolesnika (4,5%) je imao PIK3CA pregled mutacije u našem istraživanju, a nije postojala velika razlika u usporedbi s prethodnim izvješćima. Neka prethodna izvješća predložio bolju prognozu za pacijente s rakom dojke s PIK3CA pregled, mutacija, dok su drugi predložili da PIK3CA pregled, mutacije su povezane s lošijim prognozama u kolorektalni karcinom, karcinom endometrija i raka pluća [23-26]. Multivarijantna analiza suđenja real-3 pokazuju da PIK3CA pregled mutacije naznačeno lošu prognozu OS liječenje s anti-EGFR antitijela u gastro-ezofagealni karcinom. Naši podaci sugerirao da PIK3CA pregled mutacija nije bila povezana s prognozom u MGC bolesnika liječenih sistemskom kemoterapijom, iako ova studija nije bila analiza velikih razmjera. Klinička ispitivanja molekularne terapije koja cilja PI3K-AKT-mTOR putevi su nedavno pokrenuli, tako rezultati biomarker analize potrebne su ti putevi. Pregled, nacionalna regulatorna tijela
mutacije su uglavnom opisani u melanoma i leukemije [27, 28] , ali prognostički značaj u tim zloćudnih bolesti nije bila jasna. Neka prethodna izvješća sugeriraju povezanost između nacionalna regulatorna tijela
mutacijama i lošom prognozom u melanom i siromašnih odgovor na anti-EGFR antitijela na rak debelog crijeva [29]. Naša studija je pokazala da je učestalost nacionalna regulatorna tijela
mutacije (kodona 12 i 13) bila je 1,9% u AGC i bio je manji nego što je zabilježeno u drugim malignih bolesti. Zanimljivo, multivarijatne analize su pokazale da male grupe nacionalna regulatorna tijela pregled mutacija imala lošu prognozu u metastatskih pacijenata s rakom želuca koji su primili sustavnu kemoterapiju u ovom istraživanju. Moramo uzeti u obzir vjerojatnu pristranost malog uzorka nacionalna regulatorna tijela pregled mutacija. S druge strane, pacijenta karakteristike nacionalna regulatorna tijela pregled mutacija bili mlađi i manji broj metastaza stranice od svih pacijenata divljeg tipa. Nije bilo značajne razlike u kemoterapijskih režima i nekoliko ključnih lijekova između bolesnika s nacionalna regulatorna tijela
mutacije i pacijentima sve divljeg tipa. Prije toga, nacionalna regulatorna tijela pregled mutacije nisu rutinski istražuju kao prognostičkog pokazatelja u kliničkim ispitivanjima AGC. Osim što prognostički značaj, da nacionalna regulatorna tijela
mutacije, kao i Kraš, BRAF Netlogu i PIK3CA pregled mutacije bi bilo bolje da se raspravlja kao potencijalna meta za molekularnu terapiju u AGC pacijenata.
Ovom istraživanju ima nekoliko ograničenja. Prvo, kemoterapijski režim u našem istraživanju bili su prethodnih standardni režimi u sredinom 2000-ih u Japanu. Drugo, nismo mogli zaključiti definitivno iz podataka u samo našoj studiji koja je nacionalna regulatorna tijela pregled mutacije imaju prognostički značaj zbog niskih frekvencija nacionalna regulatorna tijela pregled, mutacija i velikim intervalima pouzdanosti. Treće, bilo je nekih nedovoljan uzorci i mi je potrebno ujediniti bolje metode uzorka u očuvanje. Netlogu U zaključcima, naša studija pokazala da su frekvencije genske mutacije Kraša, BRAF pregled i PIK3CA pregled su bili vrlo slični onih u prethodnim izvješćima. Nacionalna regulatorna tijela pregled, mutacije su rijetke u AGC bolesnika, ali mogu imati prognostičku vrijednost u MGC bolesnika koji primaju sustavnu kemoterapiju. Nadamo se da će naši rezultati pridonijeti budućem molekularne terapije AGC pacijenata pregled Kratice pregled AGC. Pregled, Advanced karcinom želuca
MGC: pregled Metastaric rak želuca
EGFR: pregled receptor epidermalnog faktora rasta
FFPE: pregled formalinom fiksiranih, parafin uklopljenih

ECOG PS: pregled stanja performansi Eastern Cooperative Oncology Group
PFS: pregled Progresija preživljenja bez

OS: pregled ukupnog preživljavanja
HR: pregled stopa opasnosti
CI: pregled interval pouzdanosti

MST: pregled Prosječno vrijeme preživljavanja
EOC:. pregled Pirubicin, oksaliplatin, i kapecitabina

deklaracijama
Zahvale pregled jako cijenimo sudjelovanje pacijenata i njihovih obitelji u ovom istraživanju, te zahvaljujemo svima ko-istražitelja za njihov doprinos: H. Morita, E. Onishi (National Cancer Center Hospital) i laboratorij podjela u korporaciji SRL (Analize mutacije gena). pregled Sredstva pregled ovog istraživanja bio je podržan od strane zdravlje i rad Sciences Research Grants za klinička istraživanja raka iz Ministarstva zdravstva, rada i socijalne skrbi Japana (darovnica br . H22- Clinical Cancer -019).
autora originalne dostavljeni datoteke za slike
Ispod su linkovi na autora izvornika dostavljenih datoteka za slike.

• Niske doze aspirina povezana s gornje ulkusa želuca i dvanaesnika u japanskom bolesnika bez prethodne povijesti čirom na želucu
• Razine survivin gena u perifernoj krvi bolesnika s rakom želuca neovisno predvidjeti preživljavanje