Клинико-патологическими особенности и прогностические роли KRAS, BRAF, PIK3CA и NRAS мутаций в передовых желудка cancer

клинико-патологическими особенностями и прогностической роли KRAS, BRAF, PIK3CA и NRAS мутаций в поздних стадиях рака желудка
Аннотация
Справочная информация
RAS-RAF -MEK-ERK и PI3K-AKT пути образуют значительный каскад для потенциальной молекулярной мишени терапии при поздних стадиях рака. Клиническое значение мутаций в этих генах в передовых рака желудка (AGC) является неопределенным.
Методы
Мы собрали формалине фиксированной, залитых парафином и свежие образцы замороженной опухоли у пациентов АРУ и проанализировали KRAS, BRAF, NRAS
и PIK3CA
мутации путем прямого секвенирования. Мы ретроспективно исследовавшие особенности клинико этих мутаций у пациентов с АРУ и отобранных пациентов с метастатическим раком желудка.

Результаты Среди 167 пациентов AGC, мутации KRAS
кодонов 12/13 (N = 8
/164, 4,9%), PIK3CA
(N
= 9/163, 5,5%), и NRAS
кодон 12/13 (N
= 3/159, 1,9%) были обнаружены. Сравнение клинико-патологическими особенностями мутировавших генов
KRAS, PIK3CA, NRAS с совершенно диким типом этих генов показало, что частота типа кишечника была значительно выше у пациентов, у которых опухоль ткани содержали Крас
мутации (P
= 0,014). Среди 125 пациентов с метастатическим раком желудка, у пациентов с NRAS
кодон 12/13 мутации в их опухоли были короче общей выживаемости по сравнению с NRAS
дикого типа пациентов (MST: 14,7 против 8,8 месяцев, P = 0,011
). Многофакторный анализ, NRAS
кодон 12/13 мутация является индикатором плохого прогноза у пациентов с метастатическим раком желудка (скорректированный HR 5,607, 95% ДИ: 1.637-19.203).
Выводы
Наше исследование показало, что мутации KRAS, PIK3CA
и NRAS
были редки в AGC. НРО
мутации, вероятно, ассоциируется с плохим прогнозом при метастатической состояния больных AGC, но требуется дальнейшая проверка других исследований.
Предпосылки
Рак желудка является второй ведущей причиной смерти от рака во всем мире с приблизительно 989600 новый случаи и 738,000 смертей в год, что составляет около 8 процентов новых видов рака [1]. Самые высокие показатели заболеваемости в Восточной Азии, андских районах Южной Америки и Восточной Европы, в то время как низкие показатели в Северной Америке, Северной Европе, а также в большинстве стран Африки и Юго-Восточной Азии.
Благодаря развитию системной химиотерапия, время выживания для поздних стадий рака желудка (AGC) была улучшена в течение последнего десятилетия. Фторпиримидином и платины схема является стандартной химиотерапии первой линии в HER2-отрицательных больных метастатическим раком желудка (MGC) и трастузумаб добавлены в XP является стандартной химиотерапии в HER2-положительных больных MGC в Японии [2-5]. Хотя некоторые пациенты получали АРУ клиническую эффективность системной химиотерапии, большинство пациентов не достигают клинически удовлетворительного результата. требовалось Novel лечение MGC с более эффективных и менее токсичных схем химиотерапии.
Фаза III испытания молекулярной терапии с ингибитором MTOR, анти-VEGF антитела, анти-EGFR антитела были зарегистрированы в AGC или желудочно-пищеводного рака, но эти препараты не может быть продемонстрировано, чтобы иметь значительной эффективности [6, 7]. В последнее время ramcirumab, анти-VEGFR целевой моноклональное антитело, было сообщено для улучшения выживаемости при химиотерапии резистентных больных MGC. Было бы значительное терапевтическое преимущество для определения эффективных биомаркеров для того, чтобы соответствовать реагирующие раковые клетки с соответствующей целевой лекарственного средства молекулярной и уяснения дополнительные механизмы, связанные с устойчивостью к химиотерапии.
Митоген-активированной протеинкиназы (МАРК) является частью значительного внутриклеточного сигнального пути, который регулирует различные клеточные функции, включая пролиферацию клеток, регуляции клеточного цикла, выживание клеток, ангиогенеза и миграции клеток [8]. Белки Ras первоначально были идентифицированы как компоненты превращающего онкогенных вирусов, в то время как NRAS
был идентифицирован как трансформирующий компонент нейробластомы. Ras мутации встречаются в до 30% всех раковых заболеваний и особенно распространены в поджелудочной и рака толстой кишки. Raf набирается к клеточной мембране посредством связывания с Ras и активируется в сложном процессе с участием фосфорилирования и множественные кофакторы. BRAF
мутации имеют узкое распределение, но преобладают в некоторых конкретных злокачественных опухолей, таких как меланома, рак щитовидной железы папиллярный и рак низкосортного яичников [9-11]. Важность фосфоинозитидного 3-киназы (PI3Ks) при раке было подтверждено открытием, что PIK3CA
ген, кодирующий PI3K каталитической субъединицы p110α, часто мутировал в некоторых из наиболее распространенных опухолей человека [12]. Эти генетические повреждения PIK3CA
состоят исключительно из соматические миссенс мутаций, сгруппированных в две "горячих точек" в регионах экзоны 9 и 20, соответствующие спиральным и киназ доменами p110α, соответственно [13].
В последнее время использование KRAS
, BRAF
, PIK3CA
и NRAS
в качестве биомаркеров для молекулярной мишени терапии солидных опухолей широко обсуждается. Несколько мелкосерийное биомаркером анализ KRAS
, BRAF
и PIK3CA
мутации были ранее сообщалось в AGC [14-16]. Клиническая значимость этих мутаций у пациентов с АРУ уже не выяснены, а дальнейшие исследования этих внутриклеточных молекулярных изменений требуются.
В настоящем исследовании мы провели геномный анализ KRAS
, BRAF
, PIK3CA
и NRAS
мутации для исследования особенностей и клинико-прогностическое роль генных мутаций у больных АРУ.
Методы
пациентов и для сбора проб
Все данные были извлечены из базы данных нашего отдел, и график обзора было сделано для каждого пациента, чтобы получить важную информацию. Мы собрали образцы тканей для анализа состояния мутации гена KRAS, BRAF, PIK3CA
и НРО
. Образцы тканей состояла из образцов, используемых в предыдущих исследованиях биомаркеров в нашем институте [2, 17] и свежих образцов замороженной ткани, которые были получены из предыдущих хирургических резекций AGC в нашем учреждении. были собраны образцы опухолевой ткани 173 больных АРУ, но недостаточные образцы из 6 пациентов были исключены. Наконец, мы использовали 167 образцов тканей больных АРУ и исследовали генные мутации KRAS
, BRAF
, PIK3CA
и НРО
методом прямого секвенирования (целая когорта). Среди 167 пациентов AGC, 42 пациентов подверглись хирургической резекции без системной химиотерапии (неметастатической когорте в группе А) и 125 пациентов с метастатическим раком желудка получали системную химиотерапию (метастатической когорту как группа В). Схема данного исследования показана на рисунке 1. информированного согласия с использованием опухолевых тканей пациента была подтверждена из всех пациентов, принимавших участие в исследовании, которое проводилось с одобрения Совета по этике провести обзор институциональной Национального онкологического центра в соответствии с Хельсинкской декларации 1975 года (с изменениями, внесенными в 1983 году). Рисунок 1 Схема данного исследования.
геномный анализ KRAS, BRAF, PIK3CA и НРО
Образцы ДНК были извлечены из фиксированных формалином, парафин (FFPE) и свежих замороженных срезов тканей опухолей. Опухолевым клеткам богатые области в разделе гематоксилином и эозином были отмечены под микроскопом, и ткань была поцарапана из области другого депарафинировали неокрашенным секции. ДНК из кусочков поцарапанном образца ткани выделяли с использованием Tissue Kit QIAamp ДНК FFPE (Qiagen KK, Токио, Япония). Экзон 2 (кодон 12, 13), экзона 3 (кодон 61), экзона 4 (кодон 146) от Kras
гена и экзона 15 (кодон 600) от BRAF
гена и экзоне 9 (кодон 542, 545) , экзон 20 (кодон 1047) из PIK3CA
гена и экзона 2 (кодон 12, 13), экзон 3 (кодон 61) НРО
гена амплифицируют с помощью ПЦР (термоциклер GeneAmp PCR System 9700). ПЦР-продукты визуализировали с помощью электрофореза в агарозном геле с окрашиванием бромистым этидием и непосредственно секвенировали с использованием ABI 3130x /Genetic Analyzer (Life Technologies Япония (Applied Biosystems), Токио, Япония) в соответствии с инструкциями изготовителя.
Лечение
в общей сложности 125 пациентов в группе в получали системную химиотерапию. Схемы лечения первой линии химиотерапии состояла из СР (п = 42, 33,6%), S-1 (п = 39, 31,2%), 5-ФУ (п = 10, 24,0%), сочетание 5-ФУ и метотрексата (п = 10, 8,0%), паклитаксел (п = 3, 2,4%) и XP и /или бевацизумаб (п = 1, 0,8%). Основные лекарственные средства против рака для AGC в Японии являются фторпиримидин (5-ФУ, S-1, капецитабин), цисплатин, иринотекан и таксана. В течение всего курса системной химиотерапии в группе В, пропорции пациентов, получающих 5-FU, цисплатин, иринотекан и таксана были 85,6% (п = 107/125), 52,8% (п = 66/125), 60,8% (п = 76/125), 36,0% (п = 45/125), соответственно. Кроме того, у 22 пациентов (17,6%) получили все ключевые препараты против рака, 37 пациентов (29,6%) получили 3 из основных препаратов, 30 пациентов (24,0%) получили 2 основных лекарственных средств, и 36 пациентов (28,8%) получил только один из ключевых противораковых препаратов. Указанные расписания и дозы CP, S-1 и 5-ФУ были основаны на предыдущих докладах [17]. Паклитаксел в виде монотерапии повторяли три раза в неделю в течение 4-х недель и доцетаксел в качестве монотерапии в виде внутривенных инфузий один раз в 3 недели.
Статистический анализ
Мы оценивали долю каждого KRAS
, BRAF
, PIK3CA
и NRAS
мутации во всей когорте и прогностические значения этих мутаций, которые были скорректированы переменные характеристики пациентов с точки зрения общей выживаемости (ОВ) в метастатической группе B. OS была определена как интервал от момента инициации первой линии химиотерапии до смерти или последнего наблюдения.
Мы провели статистический анализ с помощью SPSS статистического программного обеспечения, версия 19 (IBM, Токио, Япония). Различия в распределении переменных были оценены с использованием точного критерия Фишера или хи-квадрат тест, в зависимости от обстоятельств. Медиана выживаемости (MST) оценивали по методу и выживаемости кривых Каплана-Мейера сравнивали с помощью теста лог-ранга. Все тесты были двусторонними и р-значение ≪ 0,05 была определена как статистически значимое. Мы оценивали отношение рисков (ОР) и соответствующий 95% доверительный интервал (ДИ) для ОС с использованием однофакторного и многомерный анализ с помощью моделей опасности доля Кокса. Переменные в этом анализе включали возраст (≥median /&Лт; медиана), пол (мужской /женский), ECOG PS (0 /1-2), гистологический тип классификации Lauren (кишечный тип /диффузный тип), количество пораженных метастазами ( одиночный /многократный).
Результаты
прямое секвенирование образцов ткани в группе B определяли долю каждого из KRAS
, BRAF
, PIK3CA
и НРО
(таблица 1). Мутации KRAS
кодон 12 (3,7%, N = 6/164) и KRAS
кодона 13 (1.2%, N = 2/164), PIK3CA
экзон 9 (4,9%, п = 8 /163), PIK3CA
экзон 20 (0,6%, N = 1/163) и NRAS
мутации (1,9%, N = 3/159) были обнаружены. С другой стороны, мутации в KRAS
кодонов 61, KRAS
кодон 146, BRAF V600E
и NRAS
кодон 146 не были обнаружены. KRAS
кодон 12 мутации состояли из G12D (35G > А, п = 4), G12S (34G > A; п = 1) и G12N (34 35GG > AA; п = 1), и кодон 13 мутаций Состоял из G13S (37G > A; п = 1) и G13V (38 39GC > TT; п = 1). PIK3CA
экзон 9 мутации состояли из E542K (1624G > A; п = 2), E545K (1633G > A; п = 5), и E545D (1635G &° С; п = 1), и экзона 20 мутаций состоял из H1047R (3140A &GТ; G; п = 1). НРО
мутации состояли из G12S (34G > A; п = 1) и G13S (37G > A; п = 1). Были 70 пациентов, у которых опухоль ткани содержали все дикие виды Крас
(exon2, 3, 4), BRAF
(экзон 15), PIK3CA
(exon9, 20) и NRAS
(exon2 , 3). Среди пациентов, у которых опухоль АРУ ткани содержали генные мутации, множественные мутации KRAS
кодонов 13, PIK3CA
кодон 545 и NRAS
кодон 12 были обнаружены только в одном case.Table 1 Результаты генных мутаций KRAS, BRAF, PIK3CA и NRAS у больных AGC
генных мутаций

Доля (%)

Недостаточные образцы ДНК

KRAS кодон 12
6/164 (3,7)
3/167
KRAS кодон 13
2/164 (1.2) 3/167

KRAS кодон 61
0/131 (0,0)
36/167 <бр> KRAS кодон 146
0/137 (0,0)
30/167
BRAF V600E
0/136 (0,0)
31/167
PIK3CA экзон 9
8 /163 (4.9)
4/167
PIK3CA экзона 20
1/163 (0,6) 4/167

NRAS кодонов 12
1/159 (0,6)
8 /167
NRAS кодон 13
2/159 (1.3) 8/167

NRAS кодон 61
0/135 (0,0)
32/167
The клинико-патологическими особенностями каждой мутации гена по сравнению с полностью дикого типа приведены в таблице 2. медианный возраст пациентов, у которых опухоль ткани содержали мутации KRAS
, PIK3CA
и НРО
(54,5, 58,0 и 56,0 лет, соответственно) были ниже, чем у пациентов, содержащих все дикие виды KRAS, BRAF, PIK3CA
и NRAS
(средний возраст 64,0 лет).
Там не было никаких существенных различий, за исключением гистологического типа, в том числе переменные клинико-патологическими особенностями, такими как пол, возраст, ECOG PS и числа пораженных метастазами. По сравнению с пациентами, все-дикого типа, пропорции кишечного типа были выше у пациентов с Крас
кодон 12/13 мутации (р = 0,014). Тип гистологическое опухоли у всех пациентов, у которых опухолевые ткани содержали НРО
мутации был диффузный тип adenocarcinoma.Table 2 Сравнение clinocopathological признаков по статусу генных мутаций по сравнению со всеми-дикого типа у пациентов с пациентами AGC

Все дикого типа

KRAS
кодон 12/13

PIK3CA
экзон 9/20

NRAS
codon12 /13
<бр> KRAS, BRAF, NRAS, PIK3CA


мутантный тип

P
-value

мутантный тип

P
- значение

мутантный тип

P
-Value

количество пациентов
70
8
9 страница 3 медианы возраст
64,0
54,5
58,0
56,0
Пол (%)
Мужчина
49 (70,0)
7 (87,5)
0,429
8 (88,9)
0,432
2 (87.5)
1.000
Женский
21 (30,0)
1 (12,5)
1 (11.1)
1 (12.5)
ECOG PS (%) 0

38 (54,3)
3 (37.5)
0,466
4 (44,4)
0,727
1 (33,3) <бр> 0,476
1 ≦
32 (45,7)
5 (62,5)
5 (55,6)
2 (66.7)
гистологического типа (%)
Кишечный тип <бр> 20 (28,6)
6 (75,0)
0,014
4 (44,4)
0,443
0 (0.0)
0,556 Тип
Диффузный
50 (71,4)
2 (25.0)
5 (55,6)
3 (100,0)
Количество метастатическим сайта (%)
1
54 (77,1)
8 (100,0)
0,195
8 (88,9)
0,675
3 (100,0)
1.000
2 ≦
16 (22,9)
0 (0,0)
1 ( 11.1)
0 (0.0)
метастатического поражения (%)
лимфатического узла
41 (58,6)
3 (37.5)
0,348
6 (66,7)
0,717
2 (66.7)
0,851
Печень
14 (20,0)
3 (37.5)
3 (33,3)
1 (33,3)
Lung <бр> 2 (2.9)
1 (12,5)
0 (0.0)
0 (0,0)
перитонеальный распространение
18 (25,7)
1 (12.5)
1 ( 11.1) 0
(0.0)
Остальное
3 (4.3)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
Сокращения
: ECOG PS
функциональный статус Eastern Cooperative Oncology Group. Мы описали клинические данные 90 пациентов, и, как мы исключили пациентов, у которых опухолевые ткани не имели генные мутации, но, по крайней мере, один ген, не может быть вычислен.
Фоновый характеристики пациентов с метастатическим раком желудка, приведены в таблице 3. Большинство пациентов (98,4%) были ECOG PS 0/1, и только 2 больных (1,6%) были ECOG PS 2. в общей сложности 71 пациентов (60,0%) имели гистологически диффузного типа опухоли, и 50 пациентов (40,0%) имели кишечном тип аденокарциномы. Что касается количества пораженных метастазами, 30 пациентов (24,0%) имели метастазы в различных органах, и 95 пациентов (76,0%) имели метастазы в одном органе. Общие метастатические сайты были лимфатические узлы, брюшину и liver.Table 3 Фоновые характеристики больных с общей когорте, группы А и группы B

Total

Группа A (неметастатической группа)

Группа B (метастатическим группа)

Количество пациентов
167
42
125
Возраст (средний)
64,0
65,0
63,0 <бр> Пол (%)
Мужской
124 (74,3)
29 (69,0) 95 (
76,0)
Женский
43 (15.7) 13
(31,0)
30 (24,0)
ECOG PS (%) 0

79 (47,3) 33
(78,6)
46 (36,8)
1
86 (51,5)
9 (21,4)
77 (61,6) страница 2 из 2 (1.2)
0 (0,0) 2
(1.6)
гистологического типа (%)
Кишечный тип
60 (35,9) 10
(23,8)
50 (40,0)
Diffuse тип
107 (64,1)
36 (76,2) 71
(60,0)
T-этап
T1
9 (5.4)
7 (16.7)
2 (1.6)
T2
34 (20,4)
9 (21,4) <бр> 25 (20,0)
T3
101 (60,5)
22 (52,4) 79 (
63,2)
T4
23 (13,8)
4 (9.5) <бр> 19 (15,2)
N-этап
Nx
4 (2.4)
2 (4.8)
2 (1.6)
N0
22 (13,2)
12 (28,6) 10
(8.0)
N1
56 (33,5) 16
(38,1)
40 (32,0)
N2
53 (31,7)
9 (21,4)
44 (35,2)
N3
32 (19,2)
3 (19,2)
29 (23,2)
метастатического поражения (%)
≦ 1
135 * (80,8)
40 * (95,2)
95 (76,0)
2 ≦
32 (19,2)
2 (4.8)
30 (24,0) <бр> Метастатическим сайт (%)
лимфоузлов
92 * (55,1)
19 * (45,2)
73 (58,4)
печени
34 (20,3)
2 * * (4.8)
32 (25,6)
Lung
8 (4.8)
0 (0.0)
8 (6.4)
перитонеальный распространение
43 (25,7) <бр> 3 ** (7.1)
40 (32,0)
6 другие машины (3,6)
0 (0.0)
6 (4.8)
Сокращения
: ECOG PS
функциональный статус Eastern Cooperative Oncology Group. Поэтапное (TNM классификации) диагностируется по японской классификации Желудочный карцинома (13-е издание), * включая метастазы в регионарных лимфатических узлах. . ** Резектабельными поражение
МСТ в больных метастатическим GC was14.1 месяцев (95% ДИ: 12.5-15.7 месяцев). Пациенты, у которых опухоль ткани содержали НРО
кодон 12/13 мутация была значительно короче по сравнению с ОС, перевозящие НРО
дикого типа (8,8 месяца против 14,7 месяцев, р = 0,011, лог-ранговый тест). С другой стороны, не было никаких существенных различий в ОС между пациентами с дикого типа или мутантного типа Крас
кодона 12/13 (13,2 против 15,2 мес, р = 0,775) и PIK3CA
экзона 9/20 ( 13,6 против 9,4 мес, р = 0,286).
Мы оценили прогностические факторы для ОС с помощью одномерных и многомерных анализов в метастатической группе B. Там не было никаких существенных различий между переменными пациента фоновых характеристик, но у больных с ECOG PS 1 /2 (HR: 1,380, 95% ДИ: 0.941-2.024) и множественные метастатические сайты (HR: 1,452, 95% ДИ: 0.956-2.206) имели тенденцию иметь более короткую ОС с помощью однофакторного анализа. При многомерном анализе, 2 или более метастазами (HR: 1,613, 95% ДИ: 1.047-2.484) была независимой переменной в предсказании более короткой ОС
HRs и 95% ДИ переменных мутаций гена KRAS (
. кодон 12/13, PIK3CA
экзон 9/20 и NRAS
кодон 12/13) были скорректированы по возрасту, полу, ECOG PS, гистологического типа и метастазирования. Среди этих мутаций, НРО
кодон 12/13 мутация была самостоятельное значение в предсказании более короткой ОС с помощью многофакторного анализа (скорректированный HR: 5,607, 95% ДИ: 1.637-19.203).
Обсуждение и выводы
Наш анализ показал, что мутации KRAS
кодона 12/13 и PIK3CA
экзон 9/20 (кодоны 542, 545 и 1047) не наблюдались у пациентов часто АРУ и BRAF
мутации (V600E) не были обнаружено. Насколько нам известно, клинико-патологическими особенностями и прогностической роли KRAS
кодон 61, KRAS
кодон 146, NRAS
кодон 12/13 и NRAS
кодон 61 не было зарегистрировано у пациентов, ранее АРУ. Мутации в KRAS
кодонов 61, KRAS
кодон 146 и NRAS
кодон 61 не были обнаружены, но NRAS
кодон 12/13 мутация была обнаружена у 3 из 159 пациентов (1,9%) в настоящее время изучение. Интересно отметить, что кишечный тип аденокарциномы был найден чаще у пациентов, у которых опухолевые ткани содержали Крас
кодон 12/13 мутации и диффузный тип аденокарциномы наблюдалось во всех 3-х пациентов, у которых опухоль ткани содержали NRAS
кодон 12/13 мутации , Кроме того, НРО
мутации, вероятно, связано с более коротким OS в больных метастатическим GC. Онкогенные мутации часто указывают на наличие терапевтической мишени, которые могут быть пригодны для направленного терапевтического вмешательства. Молекулярная целевая терапия MARK и PI3K-Akt каскадами является привлекательной стратегией у пациентов AGC.
В поздних стадиях желудочно-пищеводного аденокарциномы, частота Крас
кодонов 12/13 мутаций составляла приблизительно 3,4 до 9,4%, по данным анализа биомаркеров малогабаритного клинические испытания анти-EGFR лечения антител [18-20]. Наше исследование показало, что Крас
мутации наблюдались у 4,9% пациентов, AGC, что аналогично результатам этих клинических испытаний. Несколько ретроспективный анализ сообщили о частотах и ​​клинико-патологическими особенностями Крас
мутаций при раке желудка [14-16]. Согласно этим данным, наиболее распространенная мутация KRAS
кодона 12 была G12D, и все мутации KRAS
кодон 13 были G13D. Наше исследование также показало, что мутации G12D были наиболее распространенными мутации, и мы нашли в 4 из 6 образцов опухолевых тканей, содержащих KRAS
кодонов 12 мутаций. С другой стороны, G13D Крас
мутация не была обнаружена в нашем исследовании (G13V и G13S), в отличие от наблюдений в предыдущих докладах. В этих предыдущих докладах, большинство из опухолевых тканей, содержащих карсте
кодона 12/13 были кишечного гистологического типа. Чжао W и др. предположил, что существуют значительные различия в присутствии Крас
мутаций в зависимости от локализации опухоли (антрального против не-антрального, р = 0,002) и статус микросателлитных нестабильности (MSI) (MSI-высокий по сравнению с MSI-лосса, р = 0,000076). Частота желудочно-кишечном типа аденокарциномы был значительно выше, чем у диффузного типа аденокарциномы в нашем исследовании. Там не было никаких определенных доказательств роли Крас
мутаций при прогнозировании и прогнозе успешности терапии молекулярной мишени в AGC. В последнее время рандомизированное многоцентровое, фаза II /III РЕАЛ-3 суд, который проверил добавление панитумумаба к модифицированным эпирубицин, оксалиплатин и капецитабин (EOC) режима, было сообщено, и многомерный анализ биомаркеров 200 пациентов показали, что KRAS
мутация была прогностическим фактором для OS [7]. В крупномасштабных клинических испытаний лечения рака желудочно-пищеводного с анти-EGFR антител, Крас
мутации также появились иметь существенное прогностическое значение, но нам нужно проверить этот результат путем дальнейшего анализа биомаркеров лечения молекулярной терапии в AGC.
Gene усилений, делеции и совсем недавно соматических мутаций миссенс в PIK3CA
гена были зарегистрированы в ряде злокачественных опухолей, включая рак толстой кишки, молочной железы, легких, головного мозга, печени и желудка [21, 22 ]. При раке желудка, предыдущие доклады показали, что частота мутаций PIK3CA
(экзоны 9 и 20) составил 2,5 до 10,6% [12, 14, 20]. Девять из 168 AGC пациентов (4,5%) имели PIK3CA
мутации в нашем исследовании, и не было большой разницы по сравнению с предыдущими отчетами. Некоторые предыдущие отчеты предложили лучший прогноз для больных раком молочной железы с PIK3CA
мутаций, тогда как другие предположили, что PIK3CA
мутации были связаны с худшим прогнозом при колоректальном раке, раке эндометрия и рака легких [23-26]. Многофакторный анализ испытания РЕАЛЬНОГО 3 показали, что PIK3CA
мутации показали плохой прогноз OS в лечении с анти-EGFR антител в желудочно-пищеводного рака. Наши данные свидетельствуют о том, что PIK3CA
мутация не была связана с прогнозом у больных, получавших MGC системной химиотерапии, хотя это исследование не анализ крупномасштабный. Клинические испытания молекулярной терапии, что целевые показатели PI3K-AKT-MTOR пути было начато в последнее время, таким образом, результаты анализа биомаркеров необходимы эти пути.
НРО
мутации были в основном описаны в меланому и лейкоз [27, 28] , но прогностическое значение в этих злокачественных опухолей было неясно. Некоторые предыдущие доклады предложили ассоциацию между NRAS
мутаций и плохим прогнозом при меланоме и плохой ответ на анти-EGFR антител в колоректального рака [29]. Наше исследование показало, что частота НРО
мутации (кодоны 12 и 13) было в AGC 1,9% и был ниже, чем видели в других злокачественных опухолей. Интересно, что многомерные анализы показали, что небольшие группы НРО
мутаций имели плохой прогноз у больных метастатическим раком желудка, получавших системной химиотерапии в данном исследовании. Мы должны учитывать вероятное смещение небольшого размера выборки НРО
мутаций. С другой стороны, характеристики пациента НРО
мутаций были моложе и меньшее количество метастаз сайта, чем у всех пациентов дикого типа. Там не было никаких существенных различий в химиотерапевтических препаратов и ряда ключевых препаратов между пациентами с NRAS
мутации и пациентов все дикого типа. Ранее НРО
мутации не были исследованы обычно в качестве прогностического биомаркера в клинических испытаниях AGC. В дополнение к наличию прогностическое значение, что NRAS
мутации, а также KRAS, BRAF
и PIK3CA
мутации будет лучше обсудить в качестве потенциальной мишенью для молекулярной терапии у больных АРУ.
Настоящее исследование имеет ряд ограничений. Во-первых, химиотерапевтических препаратов в нашем исследовании были предыдущие стандартные схемы лечения в середине 2000-х годов в Японии. Во-вторых, мы не можем заключить определенно из данных в одном только нашем исследовании, что НРО
мутации имеют прогностическое значение из-за низких частот НРО
мутаций и больших доверительных интервалов. В-третьих, были некоторые недостаточные образцы, и нам необходимо объединить лучшие методы образца консервации.
В выводах, наше исследование показало, что частоты генов мутаций KRAS, BRAF
и PIK3CA
были очень похожи на наблюдаемым в предыдущих докладах. НРО
мутации были редки у больных АРУ, но может иметь прогностическое значение у больных MGC, которые получают системную химиотерапию. Мы надеемся, что наши результаты будут способствовать будущей молекулярной терапии больных AGC
Сокращения
AGC:.
Расширенный рак желудка


MGC:
Metastaric рак желудка


EGFR:
рецептор эпидермального фактора роста


FFPE:
фиксированных формалином, парафин <бр>

ECOG PS:
статусом Eastern Cooperative Oncology Group


PFS:
Прогрессирование выживаемость

<бр> ОС:
Общая выживаемость


HR:
скорость опасности


CI:
доверительный интервал


MST:
Медиана выживаемости


EOC:.
Pirubicin, оксалиплатина и капецитабина


декларациях
Благодарности
мы очень высоко ценим участие пациентов и их семей в данном исследовании, и мы благодарим всех сопутствующих исследователей за их вклад: Х. Морита, Е. Onishi (Национальный онкологический центр Hospital) и лабораторное подразделение в корпорации SRL (Анализ мутаций гена).
Финансирование
это исследование было поддержано трудовым наук Научно-исследовательские гранты в области здравоохранения и клинических исследований рака Министерства здравоохранения, труда и благосостояния Японии (грант № . H22- клинической онкологии -019).
авторов оригинальные представленные файлы для изображений изображения Ниже приведены ссылки на авторов оригинала, представленных файлов для изображений.

• Низкие дозы аспирина связаны верхние желудка и двенадцатиперстной кишки у Японских пациентов с отсутствием …
• Уровни генов Survivin в периферической крови больных раком желудка независимо предсказывают выживание