Klinicko-patologické rysy a prognostické role KRAS, BRAF, PIK3CA a národné regulačné orgány mutácií v pokročilým karcinómom žalúdka

Klinicko-patologické rysy a prognostické role KRAS, BRAF, PIK3CA a národné regulačné orgány mutácií v pokročilým karcinómom žalúdka
abstraktné
pozadia
RAS-Raf-MEK-ERK a PI3K-AKT dráh tvorí významnú kaskádu pre potenciálne cieľové terapiu molekulárnej v pokročilej rakoviny. Klinický význam mutácií týchto génov u pokročilého karcinómu žalúdka (AGC) je neistý.
Metódy
Zhromaždili sme formalínu fixovaných, vzorky zmrazené nádorových parafínových a čerstvé od pacientov AGC a analyzovali KRAS, národné regulačné orgány, BRAF stroje a PIK3CA
mutácie podľa priameho sekvenovania. Retrospektívne sme skúmali klinicko-patologické rysy týchto mutácií u pacientov AGC a vybraných pacientov s karcinómom žalúdka.
Výsledky
Medzi 167 pacientmi AGC, mutácie KRAS
kodónov 12/13 (N = 8
/164, 4,9%), PIK3CA
(N =
9/163, 5,5%) a národné regulačné orgány
Kodona 12/13 (N =
3/159, 1,9%) boli zistené. Porovnanie vlastností klinicko-mutovaného KRAS, PIK3CA VRO
génov s all-divoký typ týchto génov ukázalo, že frekvencia črevného typu bola významne vyššia u pacientov, ktorých nádorové tkanivá obsahovali Kras
mutácie (P
= 0,014). Medzi 125 pacientov s karcinómom žalúdka, pacienti s NRO
Kodona 12/13 mutácie vo svojich nádoroch mal kratšie celkové prežívanie v porovnaní s NRO
divokých pacientov (MST: 14,7 vs 8,8 mesiaca, P = 0,011
). Tým, Multivariate analýzy, národné regulačné orgány
kodóne 12/13 mutácií bol indikátorom zlou prognózou u pacientov s karcinómom žalúdka (korigovaná HR 5,607; 95% CI: 1,637 - 19,203).
Závery
Naša štúdia ukázala, že mutácie KRAS, PIK3CA stroje a národné regulačné
boli zriedkavé v AGC. NRO
mutácie boli pravdepodobne spájať so zlou prognózou u metastatického stavu pacientov AGC, ale je potrebné ďalšie potvrdenie ďalších výskumoch.
Pozadie
žalúdočné rakovina je druhou najčastejšou príčinou úmrtí na rakovinu po celom svete s približne 989.600 nový prípadov a 738,000 úmrtí ročne, čo predstavuje asi 8 percent nových nádorových ochorení [1]. Najvyšší výskyt je vo východnej Ázii, andských oblastiach Južnej Ameriky a východnej Európe, naopak najnižšie sadzby sú v Severnej Amerike, severnej Európe, a väčšina krajín v Afrike a juhovýchodnej Ázii.
Vzhľadom na vývoj systémovej chemoterapia, doba prežitia pokročilou rakovinou žalúdka (AGC) bol v priebehu minulého desaťročia zlepšila. Fluoropyrimidín a platina režim je štandardnej chemoterapii prvej voľby u pacientov s HER2-negatívne metastatického karcinómu žalúdka (MGC), a pridá sa do XP trastuzumab je štandardná chemoterapie u pacientov MGC HER2-pozitívne v Japonsku [2-5]. Aj keď niektorí pacienti AGC získaný klinický prínos systémovú chemoterapiu, väčšina pacientov nedosiahli klinicky uspokojivý výsledok. bola potrebná nová úprava MGC s účinnejšie a menej toxické chemoterapie.
štúdií fázy III molekulárnej terapia s inhibítorom mTOR, anti-VEGF protilátky, anti-EGFR protilátky sa zaznamenali u AGC alebo rakovina pažeráka, ale tieto lieky nemohlo byť preukázané, že mať významný vplyv na účinnosť [6, 7]. V poslednej dobe sa ramcirumab, anti-VEGFR cieľ monoklonálna protilátka, bola hlásená na zlepšenie prežitia u pacientov MGC chemoterapie žiaruvzdorný. Že by bolo významnú terapeutickú výhodu pre identifikáciu biomarkerov účinné, aby zodpovedali citlivé nádorové bunky s príslušným droge molekulárnej a objasniť ďalšie mechanizmy spojené s odolnosťou voči chemoterapii.
MAP kináza (MAPK) je súčasťou významného intracelulárne signálne cesty, ktorá reguluje rôznych bunkových funkcií vrátane bunkovej proliferácie, regulácia bunkového cyklu, prežitie buniek, angiogenézy a migrácia buniek [8]. Proteíny Ras boli pôvodne identifikované ako transformujúcich sa zložkami onkogénnych vírusov, zatiaľ čo národné regulačné orgány
bol identifikovaný ako transformačný zložka neuroblastómu. Ras mutácie sa nachádzajú v až 30% všetkých nádorov a sú obzvlášť bežné v pankreasu a hrubého čreva. Raf je prijatý do bunkovej membrány pomocou väzby na Ras a aktivuje v komplexnom procese, ktorý zahŕňa fosforyláciu a viac kofaktory. BRAF mutácie
majú úzku distribúciu, ale sú prevláda v niekoľkých málo konkrétnych malignít, ako je melanóm, papilárny karcinóm štítnej žľazy, rakoviny vaječníkov a low-grade [9-11]. Význam fosfoinositidu 3-kinázy (PI3K) v rakovine bola potvrdená zistenie, že PIK3CA
gén, kódujúci PI3K katalytické podjednotky p110α, je často mutované v niektorých z najčastejších ľudských nádorov [12]. Tieto genetické alterácie PIK3CA
sú tvorené výlučne somatických mutácií missense zoskupených v dvoch "hotspotu" regióny v exóne 9 a 20, ktoré zodpovedajú špirálových a kinázových domén p110α, respektíve [13].
V poslednej dobe sa používania KRAS
BRAF
, PIK3CA stroje a národné regulačné orgány
ako biomarkery pre cieľovú terapiu molekulárnej u solídnych nádorov bol široko diskutovaný. Niekoľko malom meradle biomarker analýzy KRAS
BRAF stroje a PIK3CA
mutácie boli predtým hlásené AGC [14-16]. Klinický význam týchto mutácií u pacientov AGC už nie je objasnená, a je potrebné ďalšie vyšetrovanie týchto vnútrobunkových molekulárnych zmien.
V tejto štúdii sme vykonali analýzu genomickej KRAS
BRAF
PIK3CA stroje a národných regulačných orgánov
mutácie s cieľom vyšetriť klinicko-patologické rysy a prognostický význam génových mutácií u pacientov AGC.
Metódy
pacientov a odberu vzoriek
Všetky údaje boli získané z databázy nášho oddelenia, a graf preskúmanie bolo vykonané u každého pacienta s cieľom získať dôležité informácie. Zhromaždili sme vzorky tkaniva pre analýzu stavu génovej mutácie KRAS, BRAF, PIK3CA stroje a národné regulačné orgány
. Vzorky tkanív sa skladala z použitých vzoriek v predchádzajúcom biomarkerov výskumu v našom ústave [2, 17] a vzoriek čerstvé mrazené tkaniva, ktoré boli získané z predchádzajúcich chirurgickej resekcie AGC v našom ústave. Vzorky nádorovom tkanive, 173 pacientov AGC boli zhromaždené, ale nedostatočné vzorky od 6 pacientov boli vylúčené. Nakoniec sme použili 167 vzoriek tkaniva od pacientov AGC a vyšetroval génových mutácií KRAS
BRAF
PIK3CA stroje a národné regulačné orgány
metódou priameho sekvenovania (celej kohorty). Medzi 167 pacientmi AGC, 42 pacientov podstúpilo chirurgickú resekcii bez systémovej chemoterapie (nemestázujúcimi kohorty ako skupina A) a 125 pacientov s karcinómom žalúdka dostali systémovú chemoterapiu (metastatické kohortu ako skupina B). Schéma tejto štúdie je znázornený na obrázku 1. informovaný súhlas s použitím nádorového tkaniva pacienta bola potvrdená zo všetkých pacientov, ktorí sa zúčastnili štúdie, ktorá bola vykonaná so súhlasom inštitucionálneho Ethical Review Board of National Cancer Center v v súlade s Helsinskou deklaráciou z roku 1975 (v znení revízie z roku 1983). Obrázok 1 Schéma tejto štúdie.
genómovej analýzy KRAS, BRAF, PIK3CA a národné regulačné orgány
vzorky DNA boli nadobudnuté z formalínom fixovaných, parafínových (FFPE) čerstvých a mrazených rezov nádorovom tkanive. Nádorové bunky bohaté oblasti v sekcii hematoxylínom a eosínu boli označené pod mikroskopom, a tkanivo bolo poškriabaný z oblasti ďalšieho deparafinizovány nefarebnou časti. DNA z kúskov poškriabané vzorky tkaniva bola izolovaná pomocou QIAamp DNA FFPE Tissue Kit (QIAGEN KK, Tokyo, Japonsko). Exon 2 (kodóne 12, 13), exón 3 (kodóne 61), exón 4 (Kodona 146) Kras
génu a exóne 15 (Kodona 600) BRAF
génu a exóne 9 (kodóne 542, 545) , exón 20 (Kodona 1047) z PIK3CA
génu a exónu 2 (kodóne 12, 13), exón 3 (Kodona 61) regulačnými orgánmi,
génu boli amplifikované pomocou PCR (tepelný cyklovač GeneAmp PCR System 9700). PCR produkty boli vizualizované pomocou elektroforézy v agarosovém gélu s farbením etidiumbromidom a priamo sekvencovania s použitím ABI 3130x /Genetic Analyzer (Life Technologies Japan (Applied Biosystems), Tokyo, Japonsko) v súlade s pokynmi výrobcu.
Liečba
celkom 125 pacientov v skupine B dostal systémovú chemoterapiu. Rozložená chemoterapie prvej línie sa skladala z CP (n = 42, 33,6%), S-1 (n = 39, 31,2%), 5-FU (n = 10, 24,0%), čo je kombinácia 5-FU a metotrexátu (n = 10, 8,0%), Paclitaxel (n = 3, 2,4%) a XP a /alebo bevacizumab (n = 1, 0,8%). Kľúčové protirakovinové lieky pre AGC v Japonsku sú fluoropyrimidín (5-FU, S-1, kapecitabín), cisplatina, Irinotecan a taxán. Počas celého priebehu systémovej chemoterapie v skupine B bol podiel pacientov užívajúcich 5-FU, cisplatina, Irinotecan a taxán bolo 85,6% (n = 107/125), 52,8% (n = 66/125), 60,8% (n = 76/125), 36,0% (n = 45/125), v danom poradí. Okrem toho 22 pacientov (17,6%) dostala všetky kľúčové liekov proti rakovine, 37 pacientov (29,6%) dostal tri z kľúčových liekov, 30 pacientov (24,0%) dostal dve z hlavných drog a 36 pacientov (28,8%) dostal iba jeden z hlavných liekov proti rakovine. Tieto plány a dávky CP, S-1 a 5-FU boli vykonané na základe predchádzajúcich správ [17]. Paclitaxel v monoterapii bol opakovaný trikrát týždenne počas 4 týždňov a docetaxel v monoterapii sa podáva intravenóznou infúziou raz za 3 týždne.
Štatistické analýzy
Hodnotili sme podiel každého KRAS
, BRAF
PIK3CA stroje a národné regulačné
mutácie u celého súboru a prognostické hodnoty týchto mutácií, ktoré boli upravené premenných charakteristík pacientov z hľadiska celkového prežitia (OS) v skupine B. metastatické OS bola definovaná ako interval od začatia z chemoterapie prvej línie na smrť alebo posledný sledovanie.
Vykonali sme štatistickej analýzy podľa SPSS štatistického softvér, verzia 19 (IBM, Tokyo, Japonsko). Rozdiely v distribúcii premennej boli hodnotené pomocou exaktného testu Fisher alebo chí kvadrát testu, podľa potreby. Stredná doba prežitia (MST) bola odhadnutá pomocou metódy a krivky prežitia Kaplan-Meier boli porovnané pomocou log-rank testu. Všetky testy boli obojstranné a p-hodnoty menšie ako 0,05 bola definovaná ako štatisticky významné. Odhaduje sa budeme pomer rizika (HR) a zodpovedajúci 95% interval spoľahlivosti (CI) pre OS pomocou jednorozmerné a mnohorozmerné analýzy pomocou modelov nebezpečenstvo podiel Cox. Premenné v tejto analýze zahrnutá veku (≥median /< medián), pohlavie (muž /žena), ECOG PS (0 /1-2), histologický typ Lauren klasifikácie (typ črevnej /difúzny typ), počet metastatických miest ( single /viacnásobné).
Výsledky
priame sekvenovanie vzoriek tkaniva v skupine B určí podiel každého z KRAS
BRAF
PIK3CA stroje a národné regulačné
(Tabuľka 1). Mutácie KRAS
kodóne 12 (3,7%, n = 6/164) a KRAS
kodóne 13 (1,2%, n = 2/164), PIK3CA
exón 9 (4,9%, n = 8 /163), PIK3CA
exón 20 (0,6%, n = 1/163) a národné regulačné orgány
mutácie (1,9%, n = 3/159) boli detekované. Na druhej strane, mutácie v géne KRAS
kodóne 61, KRAS
kodóne 146, BRAF
V600E, a národné regulačné
Kodona 146 neboli zistené. KRAS
kodóne 12 mutácií sa skladala z G12D (35g > A, n = 4), G12S (34G >, A, n = 1) a G12N (34 35GG > AA, n = 1), a kodónoch 13 mutácie pozostávala zo G13S (37g >, a, n = 1) a G13V (38 39GC > TT, n = 1). PIK3CA
exón 9 mutácie sa skladala z E542K (1624G >, A, n = 2), E545K (1633G > A; n = 5), a E545D (1635G > C, n = 1), a exón 20 mutácie pozostával z H1047R (3140 > G; n = 1). NRO
mutácie sa skladala z G12S (34g >, A, n = 1) a G13S (37G >, A, n = 1). Tam bolo 70 pacientov, ktorých nádorové tkanivo obsahovala all-divoké druhy Kras
(exon2, 3, 4), BRAF
(exón 15), PIK3CA
(exon9, 20) a národné regulačné orgány
(exon2 , 3). Medzi pacientmi AGC, ktorých nádorové tkanivo obsahovala mutáciu génu, viacnásobné mutácie KRAS
kodóne 13, PIK3CA
kodónu 545 a národné regulačné orgány
kodóne 12 boli detekované len v jednom case.Table 1 Výsledky génových mutácií KRAS, BRAF, PIK3CA a národné regulačné orgány v AGC pacientov
génových mutácií
podiel (%)
Nedostatočné vzorky DNA
KRAS kodóne 12
6/164 (3,7)
3/167
KRAS Kodona 13
2/164 (1,2)
3/167
KRAS Kodona 61
0/131 (0.0)
36/167
KRAS Kodona 146
0/137 (0.0)
30/167
BRAF V600E
0/136 (0.0)
tridsať jedno sto šesťdesiat sedmina
PIK3CA exón 9
8 /163 (4,9)
4/167
PIK3CA exón 20
1/163 (0,6)
4/167
VRO kodóne 12
1/159 (0,6)
8 /167
VRO Kodona 13
2/159 (1,3)
8/167
VRO Kodona 61
0/135 (0.0)
tridsať dve sto šesťdesiat sedmina
klinicko-funkciami každej génovej mutácie v porovnaní s all-divokého typu sú zhrnuté v tabuľke 2. medián veku pacientov, ktorých nádorové tkanivo obsahovala mutácie KRAS
PIK3CA stroje a národné regulačné
(54,5, 58,0 a 56,0 rokov, v uvedenom poradí) boli nižšie ako u pacientov s obsahom all-divoké druhy KRAS, BRAF, PIK3CA stroje a národné regulačné orgány
(medián veku 64,0 rokov).
nebol žiadny významný rozdiel, s výnimkou histologický typ, mimo premenné klinicko-funkcií, ako je pohlavie, vek, ECOG PS a počtu metastatických lokalít. V porovnaní s pacientmi all-divokého typu, proporcie črevnej typu boli vyššie u pacientov s KRAS
Kodona 12/13 mutácií (p = 0,014). Histologický typ nádoru u všetkých pacientov, ktorých nádorové tkanivo obsahovala národné regulačné orgány
mutácie bol difúzny typ adenocarcinoma.Table 2 Porovnanie clinocopathological funkcií podľa postavenia génových mutácií v porovnaní s all-divokého typu u pacientov s AGC pacientov
všetky divokého typu
KRAS
Kodona 12/13
PIK3CA
exon 9/20
VRO
codon12 /13

KRAS, BRAF, národné regulačné orgány, PIK3CA
Mutant typ
P-hodnota
Mutant typ
P
- hodnota
Mutant typ
P-hodnota
počet pacientov
70
8
9 Sims 3
Median vek
64,0
54,5
58,0
56,0
pohlavia (%)
Muž
49 (70,0)
7 (87,5)
0,429
8 (88.9)
0,432
2 (87,5)
1,000
Žena
21 (30,0)
1 (12,5)
1 (11,1)
1 (12,5)
ECOG PS (%)
0
38 (54,3) Sims 3 (37,5)
0,466
4 (44,4)
0,727
1 (33,3)
0,476
1 ≦
32 (45,7)
5 (62,5)
5 (55,6)
2. (66,7)
histologický typ (%)
Črevná typ
20 (28,6)
6 (75,0)
0,014
4 (44,4)
0,443
0 (0,0)
0,556 typ
difúznou
50 (71,4)
2 (25.0)
5 (55,6) Sims 3 (100,0) EU Počet metastatické areáli hotela (%)
1
54 (77,1)
8 (100,0)
0,195
8 (88,9)
0,675 Sims 3 (100,0)
1,000
2 ≦
16 (22,9)
0 (0,0)
1 ( 11.1) NETHRY.cz 0 (0.0)
metastatických lézií (%)
uzlina
41 (58,6) Sims 3 (37,5)
0,348
6 (66,7)
0,717
2 (66,7)
0,851
pečene
14 (20,0) Sims 3 (37,5) Sims 3 (33,3)
1 (33,3)
Lung
2 (2,9)
1 (12,5)
0 (0,0)
0 (0,0)
peritoneálnej šírenie
18 (25,7)
1 (12,5)
1 ( 11.1)
0 (0,0)
ďalších strojov 3 (4,3)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
Skratky
: ECOG stav Eastern Cooperative Oncology Group PS
výkon. Popísali sme klinické údaje z 90 pacientov, a sme vylúčili pacientov, ktorých nádorové tkanivá nemal génových mutácií, ale aspoň jeden gén nemôže byť hodnotená.
Premenné pre pacientov s metastatickým karcinómom žalúdka sú uvedené v tabuľke 3. väčšiny pacientov (98,4%) bolo ECOG PS 0/1, a iba 2 pacienti (1,6%) boli status stupňa 2. celkom 71 pacientov (60,0%) mali histologicky difúzna typ nádoru, a 50 pacientov (40,0%) malo črevnú typ adenokarcinómu. Pokiaľ ide o počet metastatických miest, 30 pacientov (24,0%) malo metastázy do viacerých orgánov, a 95 pacientov (76,0%) malo metastázy do jedného orgánu. Bežné metastatický miesta boli lymfatické uzliny, pobrušnice a liver.Table 3 Pozadie charakteristiky pacientov s celkovým kohorte, skupina B
skupina A a
Total
skupina A (skupina bez metastáz)

skupina B (metastatické skupina) EU Počet pacientov
167
42
125
vek (medián)
64,0
65,0
63,0
pohlavia (%)
Muž
124 (74,3)
29 (69,0)
95 (76,0)
Žena
43 (15,7)
13 (31,0)
30 (24,0)
ECOG PS (%)
0
79 (47,3)
33 (78,6)
46 (36,8)
1
86 (51,5)
9 (21,4)
77 (61,6)
2
2 (1.2)
0 (0,0)
2 (1.6)
histologický typ (%)
črevnej typové
60 (35,9)
10 (23,8)
50 (40,0)
rozptyľovať typ
107 (64,1)
36 (76,2)
71 (60,0)
T-stadium
T1
9 (5,4)
7 (16,7)
2 (1.6)
T2
34 (20,4)
9 (21,4)
25 (20,0)
T3
101 (60,5)
22 (52,4)
79 (63,2)
T4
23 (13,8)
4 (9,5)
19 (15,2)
N-stupňový
Nx
4 (2.4)
2 (4.8)
2 (1.6)
N0
22 (13,2)
12 (28,6)
10 (8,0)
N1
56 (33,5)
16 (38,1)
40 (32,0)
N2
53 (31,7)
9 (21,4)
44 (35,2)
N3
32 (19,2) Sims 3 (19,2)
29 (23,2)
metastatické lézie (%)
≦ 1
135 * (80,8)
40 * (95,2)
95 (76,0)
2 ≦
32 (19,2)
2 (4.8)
30 (24,0)
site Metastatický (%)
lymfatických uzlín
92 * (55,1)
19 * (45,2)
73 (58,4)
pečeni
34 (20,3)
2 * * (4,8)
32 (25,6)
pľúc
8 (4,8)
0 (0,0)
8 (6,4)
peritoneálnej šírenie
43 (25,7)
3 ** (7,1)
40 (32,0)
ďalších strojov 6 (3,6)
0 (0.0)
6 (4.8)
Skratky
: ECOG PS
performance status Eastern Cooperative Oncology Group. Staging (klasifikácia TNM) je diagnostikovaná japonským klasifikácie karcinómu žalúdka (13. ročník), * vrátane metastáz do regionálnych lymfatických uzlín. . ** Resekabilní lézie
MST u pacientov s metastatickým GC was14.1 mesiaca (95% CI: 12.5-15.7 mesiacov). Pacienti, ktorých nádorové tkanivo obsahovala národné regulačné orgány
Kodona 12/13 mutácie mala výrazne kratšia OS v porovnaní s tými, nesúci NRO
divokého typu (8,8 mesiaca vs. 14,7 mesiaca, p = 0,011, log-rank test). Na druhú stranu, nebol zistený žiadny významný rozdiel v OS medzi pacientmi s divokého typu alebo mutantního typu Kras
kodóne 12/13 (13,2 vs. 15,2 mesiacov, p = 0,775) a PIK3CA
exon 9/20 ( 13,6 vs. 9,4 mesiacov, p = 0,286).
Vyhodnotili sme prognostické faktory pre OS tým, jednorozmerné a mnohorozmerné analýzy v metastatické skupiny B. nebol žiadny významný rozdiel medzi premennými pacienta charakteristík pozadia, ale pacienti s ECOG PS 1 /2 (HR: 1,380, 95% interval spoľahlivosti: 0,941 - 2,024) a viac metastatických lokalít (HR: 1,452, 95% interval spoľahlivosti: 0.956-2.206) mala tendenciu mať kratšiu OS od jednorozmerných analýzach. Tým, viacrozmerné analýzy, 2 alebo viac metastatických lokalít (HR: 1,613, 95% interval spoľahlivosti: 1,047 - 2,484) bolo nezávislé premenná v predikciu kratšom OS
hodín a 95% CI premenných génových mutácií KRAS (
. kodóne 12/13, PIK3CA
exon 9/20 a národné regulačné orgány
Kodona 12/13) boli upravené podľa veku, pohlavia, ECOG PS, histologického typu a metastatických miest. Medzi týmito mutáciami, NRO
Kodona 12/13 mutáciu bol nezávislý hodnota v predikciu kratšom OS pomocou viacrozmerné analýzy (korigovaná HR: 5,607, 95% interval spoľahlivosti: 1,637 - 19,203).
Diskusie a závery
Naša analýza ukázala, že mutácie KRAS
kodónu 12/13 a PIK3CA
exon 9/20 (kodónoch 542, 545 a 1047), neboli pozorované často u pacientov AGC, a BRAF mutácie
(V600) neboli detekovaný. Pokiaľ je nám známe, klinicko-funkcií a prognostické rolí KRAS
kodóne 61, KRAS
kodóne 146, národné regulačné orgány
kodónu 12/13 a národné regulačné orgány
Kodona 61 neboli hlásené u pacientov AGC skôr. Mutácie v géne KRAS
kodóne 61, KRAS
kodónu 146 a národné regulačné orgány
Kodona 61 neboli detekované, ale národné regulačné orgány
Kodona 12/13 mutáciu bola zistená u 3 z 159 pacientov (1,9%), v súčasnej dobe študovať. Zaujímavé je, že črevná typ adenokarcinómu bol nájdený častejšie u pacientov, ktorých nádorové tkanivo obsahovala Kras
kodónu 12/13 mutácie a difúzne typ adenokarcinómu bolo pozorované u všetkých 3 pacientov, ktorých nádorové tkanivo obsahovala národné regulačné orgány
kodónoch 12/13 mutácie , Okrem toho národné regulačné orgány
mutácie boli pravdepodobne spojené s kratším OS u pacientov s metastatickým GC. Onkogénne mutácie často poukazujú na prítomnosť terapeutický cieľ, ktorý by mohol byť prístupný smerujúce terapeutický zásah. Molekulárnym cieľom terapie MARK a PI3K-Akt kaskád je atraktívny stratégie u pacientov AGC.
V prípade pokročilého adenokarcinómu gastroezofageálneho, frekvencia Kras
kodónov 12/13 mutácií bolo približne 3,4 až 9,4% v analýze biomarkerov malých rozmerov klinické štúdie anti-EGFR liečby protilátkami [18-20]. Naša štúdia ukázala, že Kras
mutácia bola pozorovaná u 4,9% pacientov AGC, ktorý je podobný k výsledkom týchto štúdií. Niekoľko retrospektívnych analýz podali správu o frekvenciách a klinicko-rysy Kras
mutácií v rakovine žalúdka [14-16]. Podľa týchto správ, z ktorých najčastejšie mutácie KRAS
kodóne 12 bola G12D, a všetky mutácie KRAS
kodóne 13 boli G13D. Naša štúdia tiež ukázala, že G12D mutácie boli najčastejšie mutácie, a zistili sme, u 4 zo 6 vzoriek nádorového tkaniva obsahujúce
KRAS kodóne 12 mutácií. Na druhú stranu, G13D Kras
mutácie nebola detekovaná v našej štúdii (G13V a G13S), na rozdiel od pozorovania v predchádzajúcich správach. V týchto predchádzajúcich správach, väčšina nádorových tkanivách, ktoré obsahujú krasu
Kodona 12/13 boli črevné histologického typu. Zhao W et al. navrhol, že existovali významné rozdiely v prítomnosti KRAS
mutácií podľa nádoru areáli hotela (antra vs. non-dutine, p = 0,002) a status mikrosatelitních nestability (MSI) (MSI-high vs. MSI-strata, p = 0,000076). Frekvencia črevnej typu adenokarcinóme bola významne vyššia ako u difúzneho typu adenokarcinóme v našej štúdii. Neexistuje žiadny jednoznačný dôkaz pre úlohu Kras
mutácií v predikcii a prognóze úspech liečby cieľovej molekulárnej v AGC. V poslednej dobe sa randomizovaná, multicentrická, fáza II /III REAL-3 trial, ktorá testovala pridanie panitumumabu na zmenený epirubicín, oxaliplatinu a kapecitabín (EOC) režimu, bol zaznamenaný, a viacrozmerné analýza biomarker 200 pacientov naznačila, že KRAS
mutácie bol prognostický faktor pre OS [7]. Vo veľkom meradle klinickej štúdii liečby žalúdočnej rakoviny pažeráka s anti-EGFR protilátok, Kras
mutácie tiež vyzeral, že má významnú prognostickú hodnotu, ale musíme overiť tento výsledok tým, že ďalej biomarker analýzy liečbe molekulárnej terapia v AGC.
Génové amplifikácie, delécie a viac nedávno, mutácií somatických chybných v PIK3CA
génu boli hlásené v niekoľkých nádorových ochorení, vrátane rakoviny hrubého čreva, prsníka, pľúc, mozgu, pečene a žalúdka [21, 22 ]. V karcinómu žalúdka, predchádzajúce správy ukázali, že frekvencia PIK3CA
mutácií (exóny 9 a 20) bol 2,5 až 10,6% [12, 14, 20]. Deväť z 168 AGC pacientov (4,5%) malo PIK3CA
mutácie v našej štúdii, a tam bol žiadny veľký rozdiel v porovnaní s predchádzajúcimi správami. Niektoré predchádzajúce správy navrhli lepšiu prognózu u pacientov s rakovinou prsníka s PIK3CA
mutáciami, zatiaľ čo iní navrhli, že PIK3CA
mutácie boli spojené s horšou prognózou u rakoviny hrubého čreva, rakoviny endometria a rakoviny pľúc [23-26]. Viac premennými analýzy štúdie REAL-3 je uvedené, že PIK3CA
mutácie uvedenej zlú prognózu OS v liečbe s anti-EGFR protilátok u rakoviny pažeráka. Naše údaje naznačujú, že PIK3CA
mutácie nebola spojená s prognózou u pacientov liečených MGC systémovou chemoterapiou, aj keď táto štúdia nebola analýza veľkom meradle. Klinické štúdie molekulárnej terapia, ktorá sa zameriava na PI3K-AKT-mTOR dráhy sa nedávno začali, tak výsledky biomarkerov analýzy sú nutné tieto cesty.
Vnútroštátnych regulátorov
mutácie boli popísané predovšetkým u melanómu a leukémiu [27, 28] , ale prognostický význam u týchto malignít je nejasný. Niektoré predchádzajúce správy naznačujú spojenie medzi týmito orgánmi
mutácií a zlou prognózou u melanómu a zlú odpovedí na anti-EGFR protilátok u kolorektálneho karcinómu [29]. Naša štúdia ukázala, že frekvencia vnútroštátnych regulačných orgánov
mutácie (kodónoch 12 a 13) bol v AGC 1,9% a bola nižšia ako bolo pozorované v iných malignít. Je zaujímavé, že viacrozmerné analýzy ukázali, že malé skupiny národných regulátorov
mutácií mali zlú prognózu u metastázujúcej pacientov s rakovinou žalúdka, ktorí dostávali systémovú chemoterapiu v tejto štúdii. Musíme vziať do úvahy pravdepodobný zaujatosť malej veľkosti vzorky VRO
mutácií. Na druhú stranu, charakteristiky pacienta NRO
mutácií boli mladší a menší počet metastáz miesta ako u všetkých pacientov divokého typu. Nebol žiadny významný rozdiel v chemoterapeutických režimov a množstvo kľúčových liekov medzi pacientmi s NRO
mutácie a pacientmi all-divokého typu. Skôr, NRO
mutácie neboli skúmané rutinne ako prognostického biomarkeru v klinických štúdiách AGC. Okrem toho, že prognostický význam, aby národné regulačné orgány
mutácie rovnako ako KRAS, BRAF stroje a PIK3CA
mutácie by bolo lepšie sa dohodnúť ako potenciálny cieľ pre molekulárnu terapie u pacientov AGC.
Tejto štúdii má niekoľko obmedzení. Po prvé, chemoterapeutickej režimy v našej štúdii bola predchádzajúca štandardná režimy v polovici 2000s v Japonsku. Po druhé, mohli by sme dospieť k záveru, určite z údajov v samotnej našej štúdii, ktorá národné regulačné orgány
mutácie majú prognostický význam z dôvodu nízkych frekvenciách národných regulačných orgánov
mutácií a veľké intervaly spoľahlivosti. Po tretie, tam boli niektoré vzorky nedostatočné a my sme potrebovali zjednotiť lepšie metódy ukážkovej uchovanie.
V záveroch, naša štúdia ukázala, že frekvencia génových mutácií KRAS, BRAF stroje a PIK3CA
boli veľmi podobné ktoré boli pozorované v predchádzajúcich správach. NRO
mutácie boli zriedkavé u pacientov AGC, ale môže mať prognostickú hodnotu u pacientov, ktorí dostávajú MGC systémovú chemoterapiu. Veríme, že naše výsledky prispejú k budúcemu molekulárnej liečbu pacientov AGC
Skratky
AGC :.
Pokročilé rakoviny žalúdka
MGC:
Metastaric rakovina žalúdka
EGFR:
epidermálneho rastového faktora receptor
FFPE:
formalínu fixované, do parafínu vložené

ECOG PS:
štatútu výkonnosti podľa Eastern Cooperative Oncology Group
PFS:
Progression free survival

OS:
Celkové prežitie
HR:
miera nebezpečnosti
CI:
interval spoľahlivosti

MST:
Stredná doba prežitia
EOC :.
Pirubicin, oxaliplatina a kapecitabín

deklarácia
Poďakovanie
veľmi oceňujeme účasť pacientov a ich rodín v tejto štúdii, a my ďakujeme všetkým spolupracovníkom vyšetrovateľom za ich príspevky: H. Morita, E. Onishi (National Cancer Center Hospital) a laboratórium divízie v korporácii SRL (Analýza génových mutácií).
Financovanie
Táto štúdia bola podporená zdravie a pracovného vied výskumných grantov pre Clinical Cancer Research z ministerstva zdravotníctva, práce a sociálnych vecí Japonska (Grant č . H22- Clinical Cancer -019).
autorov pôvodné predloženej súbory obrazov
Nižšie sú uvedené odkazy na autorov pôvodnej predložených súborov pre obrázky.

• Nízke dávky aspirínu spojené s hornou gastrických a dvanástnikových vredov u japonských pacientov bez predchádzajúceho výskytu peptického ulcers
• Hladiny survivin génu v periférnej krvi pacientov s karcinómom žalúdka nezávisle predpovedať survival