Klinikos ypatumai ir prognostiniai vaidmenys, Kras BRAF, PIK3CA ir NRI mutacijų išplitusiu skrandžio vėžiu

Klinikos ypatumai ir prognostiniai vaidmenys, Kras BRAF, PIK3CA ir NRI mutacijų išplitusiu skrandžio vėžiu
tezės
Background pervežimas RAS-RAF-MEK-ERK ir PI3K-AKT kelius sudaro didelę kaskados už galimą molekulinės tikslinės terapijos pažangių vėžio. Klinikinė reikšmė mutacijų šiose genų išplitusiu skrandžio vėžiu (AGC) yra neaiški.
Metodai
Mes surinkome formalinu fiksuoto, parafino-įterptųjų ir šviežios šaldytos navikų mėginiuose iš AGC pacientų ir analizuojami KRAS, NRI BRAF parsisiųsti ir PIK3CA
mutacijos tiesioginiu-sekos. Mes retrospektyviai ištyrė klinikos ypatybes šių mutacijų AGC, pacientai ir atrinktiems pacientams, sergantiems skrandžio vėžiui.
Rezultatai
Tarp 167 AGC pacientams, mutacijos kras
kodonams 12/13 (N
= 8 /164, 4,9%), PIK3CA
(N
= 9/163, 5,5%), o NRI
kodonus 12/13 (N
= 3/159, 1,9%) buvo aptikta. Palyginimas klinikos ypatybes mutavusių, Kras PIK3CA, NRI
genų ALL-laukinio tipo šių genų parodė, kad žarnyno tipo dažnis buvo reikšmingai didesnis pacientams, kurių naviko audinio esančius kras
mutacijas (p
= 0,014). Tarp 125 pacientų, sergančių skrandžio vėžiui, pacientai su NRI
kodono 12/13 mutacijos auglių buvo trumpesnis bendras išgyvenamumas, palyginti su NRI
laukinio tipo pacientus (MST: 14.7 vs 8,8 mėnesių, P
= 0,011 ). Iki daugiamatis analizes, NRI
kodonus 12/13 mutacija buvo prastos prognozės pacientams, sergantiems skrandžio vėžiui (Pritaikytas HR 5,607, 95% PI: 1,637-19,203) indikatorius.
Išvados
Mūsų tyrimas parodė, kad mutacijos, Kras PIK3CA
ir NRI
buvo retos AGC. NRI
mutacijos buvo linkę sieti su prasta prognoze metastazavusiu būklės AGC pacientams, tačiau reikia iš naujo įvertinti kitų tyrimų.
Faktai
Skrandžio vėžys yra antra pagrindinė priežastis, dėl vėžio mirties visame pasaulyje su maždaug 989.600 nauja atvejai ir 738,000 mirčių per metus sudaro apie 8 proc naujų vėžio [1]. Didžiausias sergamumas yra Rytų Azijoje, Andų regionais Pietų Amerikoje ir Rytų Europoje, o žemiausias kainos yra Šiaurės Amerikoje, Šiaurės Europoje, ir dauguma šalių Afrikoje ir Pietryčių Azijoje.
Dėl plėtros sisteminė chemoterapija, išgyvenimo laikas išplitusiu skrandžio vėžiu (AGC) buvo per pastarąjį dešimtmetį pagerėjo. Fluoropirimidinas ir platinos režimas yra standartinis pirmos eilės chemoterapija į HER2 neigiamas skrandžio vėžiui (MSV) pacientų, ir pridūrė, kad XP trastuzumabu yra standartinis chemoterapija į HER2 teigiamas MSV pacientų Japonijoje [2-5]. Nors kai AGC pacientams gauti klinikinę naudą sisteminės chemoterapijos, dauguma pacientų nepasiekė kliniškai patenkinamą rezultatą. buvo reikalaujama romanas gydymas MSV su efektyvesnių ir mažiau nuodingų chemoterapijos.
III fazės molekulinės gydymo mTOR inhibitorius, anti-VEGF antikūno, anti-EGFR antikūnai buvo pranešta AGC ar virškinimo stemplės vėžiu, tačiau šių vaistų negalėjo būti įrodyta, kad reikšmingas veiksmingumas [6, 7]. Neseniai ramcirumab anti-KEAFR tikslas monokloninis antikūnas, buvo pranešta, kad pagerinti chemoterapijos atsparus MSV pacientų išgyvenimą. Tai būtų reikšmingas terapinę naudą, siekiant nustatyti veiksmingus biologinius žymenis, kad atitiktų atsakomieji vėžines ląsteles su atitinkamu molekulinės tikslinės narkotikų ir aiškintis toliau mechanizmus, susijusius su atsparumu chemoterapija.
Mitogenu aktyvuoto proteino kinazės (MAPK) yra dalis apie reikšmingą ląstelėje signalo keliu, kuris reguliuoja įvairias ląstelių funkcijas, įskaitant ląstelių proliferaciją, ląstelės ciklo reguliavimo, ląstelių išlikimas, angiogenezę ir ląstelių migraciją [8]. Ras baltymai iš pradžių buvo įvardytos kaip transformuojant komponentų onkogeniniam virusų, o NRI
buvo įvardyta kaip transformuojant komponentą neuroblastoma. Ras mutacijos randama iki 30% visų vėžio ir yra ypač paplitusi kasos ir gaubtinės žarnos vėžio. Raf yra samdomas prie ląstelės membranos per privalomas Ras ir yra aktyvuojamas sudėtingame procese dalyvauja fosforilinimas ir kelis kofaktoriai. BRAF
mutacijos turi siaurą pasiskirstymą, bet yra paplitęs kelis konkrečius piktybinių darinių, pvz melanomos, kapiliarų skydliaukės vėžio, ir žemos kokybės kiaušidžių vėžio [9-11]. Iš phosphoinositide 3-kinazės (PI3Ks) vėžiu svarba buvo patvirtinta atradimą, kad PIK3CA
genas, koduojantis PI3K katalizinis subvieneto p110α, dažnai mutavo kai kurie iš labiausiai paplitusių žmogaus navikų [12]. Šie genetiniai pakitimai PIK3CA
susidedantys tik iš somatinių mutacijų missense sugrupuotos į dvi "hotspot" regionuose ir 20 egzonų 9, atitinkantys sraigtinis ir kinazės sričių p110α, atitinkamai [13].
Neseniai naudojimas KRAS
, BRAF
, PIK3CA parsisiųsti ir NRI
kaip biologiniai žymenys molekulinės tikslinės terapijos solidinių navikų buvo plačiai diskutuojama. Keletas nedidelio masto biologinis analizė KRAS
, BRAF parsisiųsti ir PIK3CA
mutacijos buvo pranešta anksčiau AGC [14-16]. Klinikinė reikšmė šių mutacijų AGC pacientų dar nėra išaiškinta, ir yra reikalingi tolesni tyrimai šių ląstelėje molekulinių pokyčių.
Šioje studijoje, mes atlikome genomo analizę KRAS
, BRAF
, PIK3CA parsisiųsti ir NRI
mutacijas siekiant ištirti klinikos ypatybes ir prognostinę vaidmenį genų mutacijų AGC pacientams.
metodai
pacientų ir pavyzdžių rinkinys
Visi duomenys buvo paimti iš duomenų bazės mūsų skyrius, ir diagrama peržiūra buvo padaryta kiekvienam pacientui, siekiant gauti svarbią informaciją. Mes surinkome audinių mėginius analizei genų mutacijų būklę, Kras BRAF, PIK3CA
ir NRI
. Audinių mėginiai sudarė pavyzdžių naudojamas ankstesniais žymenų tyrimo mūsų institucijos [2, 17] ir šviežios šaldytos audinių mėginių, kurie buvo gauti iš ankstesnių chirurginės rezekcijos AGC mūsų įstaigoje. susirinko naviko audinio mėginiai 173 AGC pacientams, tačiau buvo atmesti nepakanka mėginiai iš 6 pacientams. Galiausiai, mes panaudojome 167 audinių pavyzdžių iš AGC pacientų ir ištirti genų mutacijos KRAS
, BRAF
, PIK3CA
ir NRI
pagal tiesioginio sekvenavimo metodu (visa grupė). Tarp 167 AGC pacientų, 42 ligoniams atlikta chirurginė rezekcija be sisteminės chemoterapijos (ne metastazavusiu kohortos kaip A grupė) ir 125 pacientams, sergantiems skrandžio vėžiui gautų sisteminę chemoterapiją (metastazavusiam kohortos kaip B grupė). Iš šio tyrimo schema parodyta 1 pav pranešto sutikimo naudoti paciento auglio audinių pasitvirtino iš visų pacientų, dalyvavusių tyrime, kuris buvo atliktas su institucinio etikos peržiūra tarybos Nacionalinio vėžio centro patvirtinimo laikantis Helsinkio deklaracijos 1975 (su pakeitimais 1983 m). 1 pav diagramą iš šiame tyrime.
Genomo analizė KRAS, BRAF, PIK3CA ir NRI
DNR mėginiai buvo paimti iš formalinu fiksuotos, parafino-embedded (FFPE) ir šviežių šaldytų naviko audinių skyriuose. Naviko ląstelių turtingas sritys hematoksilinu ir eozino skyriuje buvo pažymėtos mikroskopu ir audinių buvo subraižyti iš kitos deparaffinized nedažytų skyriuje srityje. DNR iš gabaliukų subraižyti audinių mėginio buvo izoliuotas naudojant QIAamp DNR FFPE audinių rinkinį (QIAGEN KK, Tokijas, Japonija). Galinio egzono 2 (kodonas 12, 13), egzono 3 (kodonas 61), 4 egzono (kodonas 146) nuo KRAS
geno ir egzono 15 (kodono 600) iš BRAF
geno ir egzono 9 (kodonas 542, 545) , Exon 20 (kodono 1047) nuo PIK3CA
genų ir egzono 2 (kodono 12, 13), Exon 3 (kodono 61) NRI
geno buvo papildyta PGR (toliau GeneAmp PGR sistema 9700 termociklerį). PGR produktai buvo ryškinamos naudojant agarozės gelio elektroforezės su etidžio bromido dažymo ir tiesiogiai sekos naudojant ABI 3130x /Genetinis analizatorius (Life Technologies "Japonija (Applied Biosystems), Tokijas, Japonija), pagal gamintojo instrukcijas.
Gydymo
iš viso 125 pacientams B grupės gavo sistemine chemoterapija. Duodamos pirmos eilės chemoterapijos sudarė CP (n = 42, 33,6%), S-1 (n = 39, 31,2%), 5-FU (n = 10, 24,0%), iš 5-FU ir metotreksato derinys (n = 10, 8,0%), paklitakselis (n = 3, 2,4%) ir XP ir /arba bevacizumabas (n = 1, 0,8%). Pagrindiniai priešvėžinių vaistai AGC Japonijoje yra fluoropirimidinas (5-FU, S-1, kapecitabinas), cisplatina, irinotekano ir taksano. Per visą kursą sisteminės chemoterapijos B grupėje, pacientų proporcijos gauti 5-FU, cisplatina, irinotekano ir taksanas buvo 85,6% (N = 107/125), 52,8% (n = 66/125), 60,8% (n = 76/125), 36,0% (n = 45/125), atitinkamai. Be to, 22 pacientų (17,6%) gavo visus pagrindinius priešvėžinių vaistų, 37 pacientams (29,6%) gavo 3 iš svarbiausių narkotikų, 30 pacientams (24,0%) gavo 2 iš pagrindinių narkotikų ir 36 pacientams (28,8%) gautas tik vienas iš pagrindinių vaistai nuo vėžio. Tvarkaraščiai ir dozės CP, S-1 ir 5-FU buvo grindžiami ankstesnių ataskaitų [17]. Paklitakselis monoterapija buvo pakartotas tris kartus per savaitę 4 savaites ir docetakselio monoterapijai buvo infuzuojama į veną vieną kartą per 3 savaites.
Statistines analizes
Mes įvertinome kiekvieno KRAS
dalį BRAF
, PIK3CA parsisiųsti ir NRI
mutacija visai kohortos ir prognozinių reikšmių šių mutacijų, kurios buvo pakoreguotos kintamuosius pacientų charakteristikų požiūriu bendrojo išgyvenamumo (OS) metastazių grupės B. OS buvo apibrėžtas kaip intervale nuo pradžios pirmos eilės chemoterapijos mirties arba paskutinis sekti.
Mes atlikome statistinę analizę SPSS statistikos programinė įranga, versija 19 (IBM Tokijas, Japonija). Skirtumai kintamųjų pasiskirstymą buvo įvertintas naudojant Fisher tikslų testą ar chi-kvadrato testą, kaip tinkama. Mediana (MST) buvo apskaičiuota pagal Kaplan-Meier metodu ir išgyvenimo kreivių buvo lyginamos pagal log-rank testą. Visi bandymai buvo dvipusis ir p-vertė < 0,05 buvo apibrėžtas kaip statistiškai reikšmingas. Mes apskaičiuota pavojaus santykis (ŠS) ir atitinkamą 95% pasikliautinasis intervalas (PI) OS naudojant vienmatės ir daugiamatis analizuoja Cox dalis pavojingumo modelių. Kintamieji šią analizę įtraukti amžių (≥median /< mediana), lytis (vyras /moteris), EKOG (0 /1-2), histologinis tipas Lauren klasifikaciją (žarnyno tipas /difuzine tipo), skaičius metastazių vietose ( vienviečiai /kartotinis).
rezultatai
Tiesioginiai seka audinių mėginių B grupės nustatytų kiekvieno iš KRAS
, BRAF
, PIK3CA
ir NRI
(1 lentelė), dalis. Mutacijos KRAS
kodono 12 (3,7%, n = 6/164) ir KRAS
kodono 13 (1,2%, n = 2/164), PIK3CA
Exon 9 (4,9%, n = 8 /163), PIK3CA
Exon 20 (0,6%, n = 1/163) ir NRI
mutacijas (1,9%, N = 3/159) buvo aptikta. Kita vertus, mutacijos KRAS
kodono 61, KRAS
kodono 146, BRAF
V600E, o NRI
kodono 146 nebuvo aptikta. KRAS
kodonas 12 mutacijos sudarė G12D (35g > A, n = 4), G12S (34g > A, n = 1) ir G12N (34 35GG > A., n = 1), ir kodonus 13 mutacijas susidedanti iš G13S (37g > A, n = 1) ir G13V (38 39GC > TT, n = 1). PIK3CA
galinio egzono 9 mutacijos sudarė E542K (1624G > A, n = 2), E545K (1633G > A, n = 5), ir E545D (1635G > C; n = 1), ir galinio egzono 20 mutacijos sudarė H1047R (3140A > G, n = 1). NRI
mutacijos sudarė G12S (34g > A, n = 1) ir G13S (37g > A, n = 1). Nebuvo 70 pacientai, kurių navikų audinių pateikta visa laukinių rūšių kras
(exon2, 3, 4), BRAF
(Exon 15) PIK3CA
(exon9, 20) ir NRI
(exon2 , 3). Tarp AGC pacientams, kurių naviko audinio esančius genų mutacijas, daug mutacijos KRAS
kodono 13 PIK3CA
kodono 545 ir NRI
kodono 12 buvo aptikta tik viena case.Table 1 rezultatai genų mutacijų, Kras BRAF, PIK3CA ir NRI AGC pacientų
genų mutacijų
santykis (%)
Nepakankami DNR mėginiai
KRAS kodono 12
6/164 (3,7)
3/167
KRAS kodono 13
2/164 (1,2)
3/167
KRAS kodono 61
0/131 (0,0)
36/167
KRAS kodono 146
0/137 (0,0)
30/167
BRAF V600E
0/136 (0,0)
31/167
PIK3CA Exon 9
8 /163 (4.9)
4/167
PIK3CA Exon 20
1/163 (0,6)
4/167
NRI kodoną 12
1/159 (0,6)
8 /167
NRI kodono 13
2/159 (1,3)
8/167
NRI kodono 61
0/135 (0,0)
32/167
klinikos funkcijų kiekvieno genų mutacijos, palyginti su visa laukinio tipo apibendrinti 2. vidutinis amžius pacientų, kurių naviko audinio esančius mutacijos KRAS
, PIK3CA
ir NRI
(54,5, 58,0 ir 56,0 metų lentelėje, atitinkamai) buvo mažesnis nei pacientų, kurių sudėtyje yra visų laukinių rūšių, Kras BRAF, PIK3CA pervežimas ir NRI pervežimas (vidutinis amžius, 64,0 metų).
nebuvo didelio skirtumo, išskyrus histologinis tipas, be kintamieji klinikos funkcijų, tokių kaip lytis, amžius, ECOG PS ir išplitusiam svetainių skaičių. Palyginti su visa laukinio tipo pacientų žarnyno tipo proporcijos buvo didesnis pacientams, sergantiems kras
kodono 12-13 mutacijos (p = 0,014). Histologinis naviko tipas Visiems pacientams, kurių naviko audinio esančius NRI
mutacijos buvo išplitęs tipo adenocarcinoma.Table 2 Palyginimas clinocopathological funkcijų dėl genų mutacijų būklę, palyginti su visa-laukinio tipo pacientams su AGC pacientų
visi laukinio tipo
KRAS
kodono 12/13
PIK3CA
Exon 9/20
NRI
codon12 /13

Kras BRAF, NRI, PIK3CA
mutantas tipas
P
-Pridėtinės
mutantas tipas
P, UAB - vertė
mutantas tipas
P pervežimas -Pridėtinės pervežimas pervežimas pacientų skaičius
70
8
9 3
Mediana Amžius
64,0
54,5
58,0
56,0
Lytis (%)
Vyras
(70,0)
49 7 (87,5)
0,429
8 (88,9)
0,432
2 (87,5)
1,000
Moteris
21 (30,0)
1 (12.5)
1 (11.1)
1 (12.5)
EKOG (%)
0
38 (54,3)
3 (37,5)
0,466
4 (44,4)
0,727
1 (33,3)
0,476
1 ≦
32 (45,7)
5 (62,5)
5 (55,6)
2 (66,7)
histologinis tipas (%)
Žarnų tipo
20 (28,6)
6 (75,0)
0,014
4 (44,4)
0,443
0 (0.0)
0,556
Difuzinė tipas
50 (71,4)
2 (25,0)
5 (55,6)
3 (100,0)
skaičius metastazavusiu svetainėje (%)
1
54 (77,1)
8 (100,0)
0,195
8 (88,9)
0.675
3 (100,0)
1,000
2 ≦
16 (22,9)
0 (0.0)
1 ( 11.1)
0 (0.0)
metastazavusiu pažeidimas (%)
limfmazgių
41 (58,6)
3 (37,5)
0,348
6 (66,7) 0,717
2 (66,7)
0,851
Ilgaamžis
14 (20,0)
3 (37,5)
3 (33,3)
1 (33.3)
Plaučių
2 (2,9)
1 (12.5)
0 (0.0)
0 (0.0)
peritoninė sklaida
18 (25,7) pervežimas 1 (12.5)
1 ( 11.1)
0 (0.0)
Kita
3 (4,3)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
Santrumpos
: ECOG PS
Rytų kooperatinės onkologijos grupės veiklos statusas. Mes apibūdino klinikinius duomenis 90 pacientų, ir mes atmesti pacientus, kurių navikų audiniuose neturėjo genų mutacijas, tačiau bent vienas genas negali būti įvertintas.
Fone savybes skrandžio vėžiui pacientų parodyta 3 lentelėje Daugumai pacientų (98,4%) buvo EKOG 0/1, ir tik 2 pacientai (1,6%) buvo EKOG 2. 71 pacientų (60,0%) iš viso turėjo histologiškai Difuzinis naviko tipą ir 50 pacientų (40,0%) turėjo žarnyno tipo adenokarcinoma. Kaip ir metastazių skaičiaus, 30 pacientų (24,0%) buvo metastazių prie kelių organų, ir 95 pacientai (76,0%) buvo metastazių į vieno organo. Dažnas metastaziniai svetainėse buvo limfmazgiai, pilvaplėvės ir liver.Table 3 pagalbiniai rodikliai pacientų, kurių bendras kohortos, grupė ir B GROUP UAB
viso
grupė (nemetastazavusį grupė)

B grupė (metastazavusiam grupė)
pacientų skaičius
167
42
125
Amžius (mediana)
64,0
65,0
63,0
Lytis (%)
Vyras
124
(74,3)
29 (69,0) 95 (76,0)
Moteris
43 (15,7)
13 (31,0)
30 (24,0)
EKOG (%)
0
79 (47,3)
33 (78,6)
(36,8)
46 1
86 (51,5)
9 (21,4)
77 (61,6)
2
2 (1,2)
0 (0.0)
2 (1.6)
histologinis tipas (%)
žarnų tipas
60 (35,9)
10 (23,8)
50 (40,0)
Difuzinė tipas
107 (64,1)
36 (76,2)
71 (60,0)
, T-etapas
T1
9 (5,4)
(16,7)
7 2 (1.6)
T2
34 (20,4)
9 (21,4)
25 (20,0)
T3
101
(60,5) 22 (52,4)
79 (63,2)
T4
(13,8)
23 4 (9,5)
19 (15,2)
N-etapas
Nx
(2.4)
4 2 (4.8)
2 (1.6)
N0
22
(13,2) 12 (28,6)
10 (8.0)
N1
56 N2
53
(33,5)
16 (38,1)
40 (32.0)
(31,7) 9 (21,4)
44 (35,2)
N3
32 (19,2)
3 (19,2)
29 (23,2)
metastazavęs pažeidimas (%)
≦ 1
135 * (80,8)
40 * (95,2)
(76,0)
95 2 ≦
32 (19,2)
2 (4.8)
30 (24,0)
metastazavęs svetainė (%)
Limfmazgių
92 * (55,1)
19 * (45,2)
73 (58,4)
kepenų
34 (20,3)
2 *
* (4,8) 32 (25,6)
plaučių
8 (4.8)
0 (0.0)
8 (6,4)
peritoninė sklaida
43 (25,7)
3 ** (7,1)
40 (32,0)
Kita
6 (3,6)
0 (0.0)
6 (4.8)
Santrumpos
: EKOG
Rytų kooperatinės onkologijos grupės veiklos statusas. Sustojimo (TNM klasifikaciją) diagnozuojama Japonijos klasifikatoriaus Skrandžio vėžio (13-oji Edition) * įskaitant metastazių į regioninius limfmazgius. . ** Rezektabilus pažeidimas
MST į metastazavusiu GC pacientų was14.1 mėnesius (95% PI: 12.5-15.7 mėnesių). Pacientams, kurių naviko audinio buvo numatyta NRI
kodonus 12/13 mutacija turėjo žymiai trumpesnį OS palyginti su tais, atlikti NRI
laukinio tipo (8,8 mėn vs 14,7 mėnesių, p = 0,011, log-rank testas). Kita vertus, nebuvo reikšmingo skirtumo OS tarp pacientų su laukinio tipo arba mutantas tipo kras
kodono 12-13 (13,2 vs 15,2 mėnesių, p = 0,775) ir PIK3CA
Exon 9/20 ( 13,6 vs 9,4 mėnesių, p = 0,286).
Mes įvertino prognostinius veiksnius OS iki vienmatės ir daugiamatis analizes metastazavusiu grupės B nebuvo jokio reikšmingo skirtumo tarp kintamųjų pacientų pagalbiniai rodikliai, tačiau pacientams, sergantiems ECOG PS 1 /2 (HR: 1,380, 95% PI: 0,941-2,024) ir daug metastazių svetainės (HR: 1,452, 95% PI: 0.956-2.206) turėjo tendenciją yra trumpesnis OS pagal Vienaveiksnės analizės. Iki Dispersinės analizės duomenimis, 2 arba daugiau metastazių vietose (HR: 1,613, 95% PI: 1,047-2,484) buvo nepriklausomas kintamasis yra prognozavimas trumpesnį OS
HRS "ir 95% KĮ kintamųjų genų mutacijas (KRAS
. kodono 12/13, PIK3CA
Exon 9/20 ir NRI
kodono 12-13) buvo patikslintos pagal amžių, lytį, EKOG, histologinio tipo ir metastazavusiu svetainėse. Tarp šių mutacijų, NRI
kodonus 12/13 mutacija buvo nepriklausoma vertė prognozuojant trumpesnį OS pagal Dispersinės analizės (pritaikytas RS: 5,607, 95% PI: 1,637-19,203).
Diskusiją ir išvadas
Mūsų analizė rodo, kad mutacijos kras
kodono 12-13 ir PIK3CA
Exon 9/20 (kodonams 542, 545 ir 1047) buvo nesilaikoma dažnai AGC pacientų ir BRAF
mutacijos (V600E) nebuvo aptikta. Mūsų žiniomis, klinikos ypatybių ir prognozinių vaidmenų KRAS
kodono 61, KRAS
kodono 146, NRI
kodonus 12/13 ir NRI
kodono 61 nebuvo pranešta AGC pacientų anksčiau. Mutacijos KRAS
kodono 61, KRAS
kodono 146 ir NRI
kodono 61 nebuvo aptikta, tačiau NRI
kodonus 12/13 mutacija buvo aptikta 3 iš 159 pacientų (1,9%) dabartyje tyrimas. Įdomu tai, kad buvo nustatyta dažniau pacientams, kurių naviko audinio esančius kras
kodoną 12/13 mutacijos ir difuzinis tipo adenokarcinoma buvo stebimas visose 3 pacientams, kurių naviko audinio numatė NRI
kodonus 12/13 mutacijas žarnyno tipo adenokarcinoma , Be to, NRI
mutacijos gali būti susijęs su trumpesniu OS metastazių GC pacientams. Onkogeniniam mutacijos dažnai nurodo į terapinį tikslą, kuris gali būti perduotas nukreiptas terapinės intervencijos akivaizdoje. Molekulinė tikslinė terapija ženklas ir PI3K-Akt kaskadomis yra patraukli strategija AGC pacientams.
Išplėstinė virškinimo stemplės adenokarcinoma, iš Kras
kodono 12/13 mutacijų dažnis buvo maždaug 3,4 iki 9,4% pagal žymenų analizės mažų dydžio klinikiniai tyrimai anti-EGFR antikūnų gydymo [18-20]. Mūsų tyrimas parodė, kad kras
mutacijos buvo pastebėta 4,9% pacientų AGC, kuris yra panašus į šių klinikinių tyrimų rezultatais. Keli retrospektyvinių analizė pranešė apie dažnių ir klinikos ypatybių kras
mutacijų skrandžio vėžio [14-16]. Pagal šias ataskaitas, labiausiai paplitusi mutacija KRAS
kodono 12 buvo G12D, ir visi KRAS mutacijos
kodono 13 buvo G13D. Mūsų tyrimas taip pat parodė, kad G12D mutacijos buvo dažniausios mutacijos, ir mes rasta 4 iš 6 naviko audinių pavyzdžių kurių sudėtyje yra kras
kodoną 12 mutacijų. Kita vertus, G13D kras
mutacija nebuvo aptikta mūsų tyrime (G13V ir G13S), skirtingai nuo stebėjimų ankstesnėse ataskaitose. Šiais ankstesnėse ataskaitose, dauguma navikų audiniuose, kuriame yra kras
kodoną 12/13 buvo žarnyno histologinio tipo. Zhao W ir kt. Siūloma, kad buvo į Kras
mutacijų buvimas reikšmingų skirtumų pagal auglio vietą (Ertmė vs ne Ertmė, p = 0,002) ir statusas mikrosatelitiniai nestabilumo (MSI) (MSI aukštos vs MSI praradimo, p = 0,000076). Iš virškinamojo trakto tipo adenokarcinomos dažnis buvo žymiai didesnis negu difuzinio tipo adenokarcinomos mūsų tyrimo. Nebuvo neabejotinas įrodymas iš Kras
mutacijų vaidmenį prognozavimo ir prognozės sėkmės molekulinės tikslinės terapijos AGC. Neseniai atsitiktinių imčių, daugiacentrinį, II /III fazės NEKILNOJAMASIS-3 bandymus, kurie išbandė panitumumabu papildymą modifikuoto epirubicino, oksaliplatina ir kapecitabino (EOC) režimą, buvo pranešta, ir daugiamatis biologinis analizė 200 pacientų nurodė, kad KRAS
mutacija buvo prognostinis faktorius OS [7]. Be didelio masto klinikinių tyrimų metu gydymo skrandžio-stemplės vėžio su anti-EGFR antikūnų, kras
mutacijos taip pat pasirodė reikšmingos prognostinę vertę, bet mes turime patikrinti šį rezultatą dar labiau biologinis analizė molekulinės terapija į AGC.
gene papildymą, trynimų ir visai neseniai somatinių missense mutacijas PIK3CA
geno buvo pranešta keliose piktybinių navikų, įskaitant vėžio ir storosios žarnos, krūties, plaučių, smegenų, kepenų ir skrandžio [21, 22 ]. Skrandžio vėžio, ankstesnėse ataskaitose nurodė, kad PIK3CA
mutacijų (ir egzonų 9 20) dažnis buvo nuo 2,5 iki 10,6% [12, 14, 20]. Devyni iš 168 AGC pacientų (4,5%) buvo PIK3CA
mutacijas mūsų tyrime, ir nebuvo didelio skirtumo, palyginti su ankstesnėmis ataskaitomis. Kai kurios ankstesnės ataskaitos pasiūlė geresnę prognozę dėl krūties vėžio pacientams, sergantiems PIK3CA
mutacijų, o kiti teigė, kad PIK3CA
mutacijos buvo susijęs su blogesne prognoze storosios žarnos vėžys, gimdos gleivinės vėžio ir plaučių vėžio [23-26]. Daugiamatė analizė realaus 3 teismą nurodė, kad PIK3CA
mutacijos nurodė prastą OS prognozę į gydymo anti-EGFR antikūnų virškinimo stemplės vėžiu. Mūsų duomenys rodo, kad PIK3CA
mutacija nebuvo susijęs su į MSV gydomiems pacientams sisteminė chemoterapija prognozę, nors šis tyrimas nebuvo didelio masto analizė. buvo pradėtas klinikinių tyrimų molekulinės terapija, kad tikslai PI3K-AKT-mTOR kelius neseniai, todėl rezultatai biologinis žymuo analizė Šie planai yra privalomi.
NRI
mutacijos iš esmės buvo aprašyta melanomos ir leukemija [27, 28] , bet prognostinė reikšmė šių piktybinių navikų buvo neaiški. Kai kurios ankstesnės ataskaitos pasiūlė tarp NRI
mutacijų ir blogos prognozės melanomos ir silpnas atsakas į anti-EGFR antikūnų kolorektalinio vėžio [29] asociaciją. Mūsų tyrimas parodė, kad nacionalinės reguliavimo institucijos dažnis
mutacijas (ir 13 kodonams 12) buvo 1,9% AGC ir buvo mažesnis nei matyti kitų piktybinių navikų. Įdomu tai, daugiamatės analizės parodė, kad mažos grupės NRI
mutacijų turėjo prastą prognozę išplitusiam skrandžio vėžiu sergantiems pacientams, kuriems buvo sisteminė chemoterapija dabartinėje studijų. Turime apsvarstyti galimą šališkumą iš mažos imties NRI
mutacijų. Kita vertus, paciento charakteristikos NRI
mutacijų buvo jaunesni ir mažesnis skaičius ir jo metastazių vietoje kaip visų laukinio tipo pacientams. Nebuvo didelio skirtumo chemoterapiniais režimų skaičius ir pagrindinių narkotikų tarp pacientų su NRI
mutacijas ir tipo pacientus visų laukinių. Anksčiau NRI
mutacijos nebuvo tirta reguliariai kaip prognostinis biologinis į klinikinių tyrimų AGC. Be to, kad prognostinę reikšmę, kad NRI
mutacijas taip pat Kras BRAF parsisiųsti ir PIK3CA
mutacijos būtų geriau būti aptarta, kaip galimą tikslo molekulinės terapija AGC pacientams.
Ši studija turi keletą trūkumų. Pirma, chemoterapinis režimai mūsų tyrime buvo anksčiau galiojusį standartą režimai viduryje 2000-ųjų Japonijoje. Antra, mes negalėjome sudaryti tikrai iš vien mūsų tyrimo duomenimis, kad NRI
mutacijos turi prognostinę reikšmę, nes iš žemų dažnių NRI
mutacijų ir didelių patikimumo intervalais. Trečia, būta nepakankamai mėginiai ir mums reikia suvienodinti geresnių metodų Bandinio išsaugojimą.
Išvadas, mūsų tyrimas parodė, kad genų mutacijų, Kras BRAF parsisiųsti ir PIK3CA dažniai
buvo labai panašus į tą, kuris pastebėtas ankstesnėse ataskaitose. NRI
mutacijos buvo retos AGC pacientams, tačiau gali turėti prognostinę vertę MSV pacientams, kurie gauna sistemine chemoterapija. Tikimės, kad mūsų rezultatai prisidės prie būsimo molekulinės terapijos AGC pacientų
Santrumpos
AGC:.
Išplėstinė skrandžio vėžys
MSV: Rīga Metastaric skrandžio vėžys
EGFR: Rīga, epidermio augimo faktoriaus receptoriaus
FFPE: Rīga, formalinu fiksuoto, parafino-embedded

EKOG: Rīga, Rytų kooperatinės onkologijos grupės veiklos statusą
PFS: Rīga, išgyvenamumą be ligos progresavimo

OS: Rīga, bendro išgyvenamumo
HR:
Pavojaus lygis
PI:
pasikliautinasis intervalas

MST: Rīga, mediana
EOC.
Pirubicin, oksaliplatinos ir kapecitabinu

dEKLARACIJOS
Padėka
mes labai dėkingi pacientų dalyvavimą ir jų šeimoms šiame tyrime, ir mes dėkojame visiems bendro tyrėjams už jų indėlį H. Morita E. Onishi (nacionalinio vėžio centro ligoninė) ir laboratorija padalinys korporacija Srl (analizė genų mutacijų).
finansavimas
šiame tyrime buvo palaikoma sveikata ir darbo mokslų mokslinių tyrimų stipendijų klinikinės vėžio tyrimų iš sveikatos, darbo ir gerovės Japonijos ministerijos (dotacijos Nr . H22- Klinikinė Vėžys -019).
autorių originalios pateikti failai vaizdų
Žemiau išvardintos nuorodos į autorių originalus pateiktų failų vaizdų.

• Mažos dozės aspirino susijęs viršutinės skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opos Japonijos pacientams, kuriems nebuvo anamnezėje pepsinė ulcers
• Survivin genų lygiai periferiniame kraujyje pacientams, sergantiems skrandžio vėžiu, nepriklausomai prognozuoja survival