Klinikopatológiai jellemzők és prognosztikai szerepének KRAS, BRAF, PIK3CA és a nemzeti szabályozó hatóságok mutációk előrehaladott gyomorrák cancer

klinikopatológiai jellemzők és prognosztikai szerepének KRAS, BRAF, PIK3CA és a nemzeti szabályozó hatóságok mutációk előrehaladott gyomorrákban katalógusa Abstract Background katalógusa katalógusa RAS-RAF -MEK-ERK és PI3K-AKT utakat alkotnak jelentős kaszkád lehetséges molekuláris célpont terápia előrehaladott rák. A klinikai jelentősége mutációk a gének előrehaladott gyomorrákban (AGC) bizonytalan. Katalógusa Módszerek katalógusa Összegyűjtöttük formalin-fixált, paraffinba ágyazott és friss fagyasztott tumor mintákban AGC betegek és elemezték a KRAS, a nemzeti szabályozó hatóságok, BRAF
és PIK3CA katalógusa mutációk közvetlen szekvenálása. Retrospektív vizsgáltuk klinikopatológiai jellemzői ezek a mutációk AGC betegek, és a kiválasztott betegek metasztatikus gyomorrákban. Katalógusa Eredmények
közül 167 AGC betegek mutációinak KRAS katalógusa kodon 12/13 (N = 8 katalógusa /164, 4,9%), PIK3CA katalógusa (N = katalógusa 9/163, 5,5%), és a nemzeti szabályozó hatóságok
kodonhelyettesítés 12/13 (N = katalógusa 3/159, 1,9%) volt kimutatható. Összehasonlítása klinikopatológiai jellemzői a mutáns KRAS, PIK3CA, a szabályozó hatóságok
gének egy minden-vad típusú ezeknek a géneknek azt mutatta, hogy a frekvencia a bél típusú szignifikánsan magasabb volt azoknál a betegeknél, akiknek a tumorszövetben tartalmazott KRAS
mutációk (P katalógusa = 0,014). Közül 125 a metasztatikus gyomorrákos betegek, akiknek a nemzeti szabályozó hatóságok katalógusa kodon 12/13 mutációk a tumor rövidebb volt a teljes túlélés, szemben a nemzeti szabályozó hatóságokkal
vad típusú betegek (MST: 14,7 vs 8,8 hónap, p = 0,011 katalógusa ). Többváltozós elemzések, a nemzeti szabályozó hatóságok
kodonhelyettesítés 12/13 mutáció egy mutatója rossz prognózisú betegeknél áttétes gyomorrák (korrigált HR 5,607, 95% CI: 1,637-19,203). Katalógusa Következtetések
A tanulmány kimutatta, hogy mutációk a KRAS, PIK3CA katalógusa és a nemzeti szabályozó hatóságok katalógusa ritkák voltak AGC. A nemzeti szabályozó hatóságok katalógusa mutációk valószínűleg társítani rossz prognózissal áttételes AGC betegek, de további érvényesítését egyéb kutatásokra van szükség. Katalógusa Háttér katalógusa gyomorrák a második vezető daganatos halálok világszerte mintegy 989.600 új esetekben és 738.000 haláleset évente, számviteli mintegy 8 százaléka az új rákos megbetegedések [1]. A legmagasabb előfordulási aránya Kelet-Ázsiában, az Andok régióban, Dél-Amerika, és Kelet-Európában, míg a legalacsonyabb Észak-Amerikában, Észak-Európában, és a legtöbb országban Afrikában és Dél-Kelet-Ázsiában.
Miatt szisztemikus kemoterápia, a túlélési idő az előrehaladott gyomorrák (AGC) javult az elmúlt évtizedben. A pirimidin és platina rend standard első vonalbeli kemoterápia HER2-negatív áttétes gyomorrák (MGC) beteg, és trastuzumab hozzá XP standard kemoterápiával HER2-pozitív betegek MGC Japánban [2-5]. Bár néhány AGC beteg kapott klinikai haszna a szisztémás kemoterápia, a páciensek többsége nem érte el a klinikailag kielégítő eredmény. Novel kezelésére mgC hatékonyabb és kevésbé toxikus kemoterápiás protokollok volt szükség.
Fázis III vizsgálatok során a molekuláris terápia mTOR inhibitor, az anti-VEGF antitest, anti-EGFR ellenanyagokat jelentettek AGC vagy a gyomor-nyelőcső rák, de ezek a gyógyszerek nem volt kimutatható jelentős hatékonysági [6, 7]. A közelmúltban, ramcirumab, anti-VEGFR cél monoklonális antitest, leírták, hogy javítja a túlélést kemoterápia refrakter MGC betegeknél. Ez lenne a jelentős terápiás előny azonosítani hatékony biomarkerek annak érdekében, hogy megfeleljen a reagáló rákos sejteket a megfelelő molekuláris cél kábítószer és tisztázása további kapcsolatos mechanizmusok az ellenállást a kemoterápia.
A mitogén-aktivált protein-kináz (MAPK) része egy jelentős intracelluláris jelátviteli út, amely szabályozza a különböző celluláris funkciókat, beleértve a sejtproliferációt, a sejtciklus szabályozásában, a sejtek túlélését, angiogenezist és a sejtmigrációt [8]. A Ras fehérjék kezdetben azonosított transzformáló komponensei onkogén vírusok, míg a nemzeti szabályozó hatóságok
azonosították, mint a transzformáló komponense egy neuroblasztóma. Ras mutációk találhatók akár 30% -a az összes rák és különösen gyakori hasnyálmirigy- és vastagbél rák. RAF toborzott, hogy a sejtmembránon keresztül való kötődés Ras és aktiválódik egy komplex folyamat, foszforilációt és többszörös kofaktorok. BRAF
mutációk van egy szűk eloszlás, de elterjedt néhány konkrét malignus betegségek, így a melanoma, papilláris pajzsmirigy rák, és gyenge minőségű petefészekrák [9-11]. Különösen fontos a foszfoinozitid-3-kináz (PI3K) rákos megerősítette az a felfedezés, hogy a PIK3CA
gén kódoló PI3K katalitikus alegység p110α, gyakran mutált néhány a leggyakoribb humán tumorok [12]. Ezek a genetikai elváltozások PIK3CA katalógusa állhat kizárólag szomatikus missense mutáció csoportosulnak két "hotspot" régiók exon 9 és 20, ami a spirális és kináz domének p110α között [13]. Katalógusa A közelmúltban, a használata KRAS katalógusa, BRAF katalógusa, PIK3CA katalógusa és a nemzeti szabályozó hatóságok katalógusa mint biomarkerek molekuláris célpontja terápia szolid tumorok széles körben megvitatták. Több kisebb léptékű biomarker-elemzések KRAS katalógusa, BRAF katalógusa és PIK3CA katalógusa mutációk számoltak korábban AGC [14-16]. A klinikai jelentősége ezeknek a mutációk AGC betegeknél nincs már tisztázott, és további vizsgálatokra ezek intracelluláris molekuláris változások szükségesek.
A jelen tanulmányban végzett genomikai vizsgálata KRAS katalógusa, BRAF katalógusa, PIK3CA
és a nemzeti szabályozó hatóságok
mutációk vizsgálata érdekében a klinikopatológiai jellemzők és prognosztikai szerepét génmutációk AGC betegeknél. katalógusa módszerek
betegek és mintavétel Tanuld az összes ezeket az adatokat az adatbázisból a mi osztály, és chart felülvizsgálatot végezni minden beteg esetében annak érdekében, hogy a fontos információkat. Gyűjtöttünk szövetminták elemzése génmutáció állapotát KRAS, BRAF, PIK3CA katalógusa és a nemzeti szabályozó hatóságok katalógusa. A szövetminták állt használt minták előző biomarker kutatás intézményünkben [2, 17], valamint a friss fagyasztott szövetminták, amelyeket kapott a korábbi sebészeti reszekció AGC intézményünkben. Tumor szövetminták 173 AGC beteget gyűjtött, de nem elegendő mintát 6 betegeket kizárták. Végül használt 167 szövetminta AGC betegek és vizsgált génmutációk KRAS katalógusa, BRAF katalógusa, PIK3CA katalógusa és a nemzeti szabályozó hatóságok katalógusa a közvetlen szekvenálás módszer (teljes csoportra). Közül 167 AGC beteg, 42 betegnél sebészi eltávolítás nélkül szisztémás kemoterápia (nem áttételes korcsoport A csoport), 125 beteg áttétes gyomorrák kaptak szisztémás kemoterápiával (metasztatikus korcsoport B) csoport. A diagram a jelen tanulmány az 1. ábrán látható tájékoztatáson alapuló beleegyezése a beteg daganatos szövetek megerősítést nyert, mind a betegek, akik részt vettek a vizsgálatban, amelyet végeztek jóváhagyásával az intézeti etikai Review Board of National Cancer Center összhangban Helsinki nyilatkozat 1975 (felülvizsgálat 1983). 1. ábra diagramja ebben a vizsgálatban.
genomiális elemzések KRAS, BRAF, PIK3CA és a nemzeti szabályozó hatóságok katalógusa DNS mintákat kivont formalin-fixált, paraffinba ágyazott (FFPE) és friss fagyasztott tumor szöveti metszeteken. Tumor sejt-gazdag területeken a hematoxilin-eozin szakasz volt jelölve mikroszkóp alatt, és a szöveti karcos a terület másik paraffint festetlen rész. Származó DNS darab a karcos szövet mintát izoláltunk a QIAamp DNS FFPE Tissue Kit (QIAGEN KK, Tokió, Japán). 2. exon (kodon 12, 13), a 3. exon (kodon 61), exon 4 (kodon 146) KRAS katalógusa gén exon 15 (kodon 600) BRAF katalógusa gén és exon-9 (kodon 542, 545) , exon 20 (kodon 1047) a PIK3CA katalógusa gén exon 2 (kodon 12, 13), a 3. exon (kodon 61) NRA-k katalógusa gén PCR-rel amplifikáltuk (a GeneAmp PCR System 9700 thermal cycler). A PCR-termékeket tettük láthatóvá agaróz-gélelektroforézissel etídium-bromid-festéssel és közvetlenül szekvenáltuk ABI 3130x /Genetic Analyzer (Life Technologies Japán (Applied Biosystems), Tokió, Japán) alkalmazásával a gyártó utasításai szerint.
Kezelés
egy összesen 125 beteg a B csoportban kapott szisztémás kemoterápia. Séma szerint első vonalbeli kemoterápia állt CP (n = 42, 33,6%), az S-1 (n = 39, 31,2%), 5-FU-t (n = 10, 24,0%), kombinációja 5-FU és metotrexát (n = 10, 8,0%), paclitaxel (n = 3, 2,4%) és az XP és /vagy a bevacizumab (n = 1, 0,8%). Kulcs rákellenes gyógyszerek AGC Japánban fluoropirimidin (5-FU, az S-1, kapecitabin), ciszplatin, irinotekán és taxán. Teljes időtartama alatt a szisztémás kemoterápia a B csoportban, a betegek aránya, akik 5-FU, ciszplatin, irinotekán és taxán volt 85,6% -a (n = 107/125), 52,8% (n = 66/125), 60,8% (n = 76/125), 36,0% (n = 45/125), ill. Ezen túlmenően, 22 beteg (17,6%) kapott összes kulcsfontosságú rákellenes gyógyszerek, 37 beteg (29,6%) kapott 3 a legfontosabb gyógyszerek, 30 beteg (24,0%) kapott 2 a legfontosabb gyógyszerek, és 36 beteg (28,8%) kapott csak az egyik legfontosabb rákellenes gyógyszerek. A menetrend és dózisú CP, S-1 és az 5-FU alapultak korábbi jelentések [17]. A paklitaxel monoterápiában háromszor megismételjük 4 hétig hetente, és a docetaxel monoterápiában kapott intravénás infúzióban 3 hetente egyszer.
Statisztikai elemzések
Értékeltük az aránya az egyes KRAS katalógusa, BRAF
, PIK3CA katalógusa és a nemzeti szabályozó hatóságok katalógusa mutáció teljes kohorsz és prognosztikus értéke ezek a mutációk, amelyek kiigazított változókat a betegek jellemzőit, a teljes túlélés (OS) metasztatikus B csoportban OS definiáltuk az intervallum kezdetétől az első vonalbeli kemoterápia halálra vagy utolsó nyomon követni. katalógusa végeztünk statisztikai elemzéseket az SPSS statisztikai szoftver verzió 19 (IBM, Tokió, Japán). Eltérő forgalmazási változók értékeltünk a Fisher-féle egzakt tesztet vagy chi-négyzet próba, adott esetben. Medián túlélési idő (MST) a Kaplan-Meier-módszerrel és a túlélési görbéket összehasonlítva a log-rank teszt. Minden vizsgálatot két-oldalú és egy p-érték < 0,05 definiáltuk statisztikailag szignifikánsnak. Mi becsült relatív hazárd (HR) és a megfelelő 95% -os konfidencia intervallum (CI) OS egyváltozós és többváltozós Cox aránya veszély modellek. Változók ilyen elemzés az életkor (≥median /< medián), a nem (férfi /nő), ECOG PS (0 /1-2), szövettani típusa Lauren besorolás (bél típus /diffúz típusú), a metasztatikus helyek számát ( egy /több). katalógusa Eredmények
közvetlen szekvenálása szövetminták a B csoportban határozza aránya az egyes KRAS katalógusa, BRAF katalógusa, PIK3CA katalógusa és a nemzeti szabályozó hatóságok katalógusa (1. táblázat). A mutációk a KRAS katalógusa kodon 12 (3,7%, n = 6/164) és a KRAS katalógusa kodon 13 (1,2%, n = 2/164), PIK3CA katalógusa exon 9 (4,9%, n = 8 /163), PIK3CA katalógusa exon 20 (0,6%, n = 1/163), és a nemzeti szabályozó hatóságok
mutációk (1,9%, n = 3/159) volt kimutatható. Másrészt, mutációk a KRAS katalógusa kodon 61, KRAS katalógusa kodon 146, BRAF katalógusa V600E, és a nemzeti szabályozó hatóságok katalógusa kodon 146 nem voltak kimutathatók. KRAS
kodon 12 mutációk állt G12D (35G > A, n = 4), G12S (34G > A; n = 1) és G12N (34 35GG > AA, n = 1), és a kodon 13 mutációk állt G13S (37g > a; n = 1) és G13V (38 39GC > TT; n = 1). PIK3CA
9-es exon mutációt állt E542K (1624G > A; n = 2), E545K (1633G > A; n = 5), és E545D (1635G > C; n = 1), és exon 20 mutációk állt H1047R (3140A > G, n = 1). A nemzeti szabályozó hatóságok
mutációk állt G12S (34G > A; n = 1) és a G13S (37g > A; n = 1). Voltak 70 beteg, akiknek daganatos szövet tartalmazott minden vad típusú KRAS katalógusa (exon2, 3, 4), BRAF katalógusa (exon 15), PIK3CA katalógusa (exon9, 20) és a nemzeti szabályozó hatóságok katalógusa (exon2 , 3). Közül az AGC betegeknél, akiknek a daganatos szövet tartalmazott génmutációk többszörös mutációk a KRAS katalógusa kodon 13 PIK3CA katalógusa kodon 545 és a nemzeti szabályozó hatóságok katalógusa kodon 12 mutattunk egyetlen case.Table 1 Eredmények génmutációk KRAS, BRAF PIK3CA és a nemzeti szabályozó hatóságok AGC betegek katalógusa Génmutációk
aránya (%) Matton elégtelen DNS mintákat Matton KRAS kodon 12 katalógusa 6/164 (3,7)
3/167 katalógusa KRAS kodon 13 katalógusa 2/164 (1,2) hotelben 3/167 katalógusa KRAS kodon 61 katalógusa 0/131 (0,0) hotelben 36/167
KRAS kodon 146 katalógusa 0/137 (0,0) hotelben 30/167 katalógusa BRAF V600E katalógusa 0/136 (0,0) hotelben 31/167 katalógusa PIK3CA exon 9 katalógusa 8 /163 (4,9) hotelben 4/167 katalógusa PIK3CA exon 20 katalógusa 1/163 (0,6) hotelben 4/167 katalógusa a nemzeti szabályozó hatóságok kodon 12 katalógusa 1/159 (0,6) hotelben 8 /167 katalógusa a nemzeti szabályozó hatóságok kodon 13 katalógusa 2/159 (1,3) hotelben 8/167 katalógusa a nemzeti szabályozó hatóságok kodon 61 katalógusa 0/135 (0,0) hotelben 32/167 katalógusa klinikopatológiai jellemzők az egyes génmutáció képest az összes vad típusú 2. táblázat foglalja össze a medián életkor betegek, akiknek daganatos szövet olyan mutációk a KRAS katalógusa, PIK3CA katalógusa és a nemzeti szabályozó hatóságok katalógusa (54,5, 58,0 és 56,0 év, -kal) volt alacsonyabb, mint a betegek, amely az összes vad típusú KRAS, BRAF, PIK3CA katalógusa és a nemzeti szabályozó hatóságok katalógusa (átlagéletkor 64,0 év).
nem volt szignifikáns különbség, kivéve a szövettani típus között változók klinikopatológiai funkciók, mint a nem, a kor, az ECOG pontszám és a számok a metasztázisok. Összehasonlítva az összes vad típusú betegek, az arányok a bél típusú magasabb volt a KRAS katalógusa kodon 12/13 mutáció (p = 0,014). A szövettani típusú daganat minden betegnél, akiknek daganatos szövet tartalmaz a nemzeti szabályozó hatóságok katalógusa mutáció volt az a diffúz típusú adenocarcinoma.Table 2 összehasonlítása clinocopathological jellemzői génmutációk által állapot aránya az összes vad típusú betegeknél AGC betegek Matton minden vad típusú KRAS Matton katalógusa kodon 12/13 Matton PIK3CA katalógusa exon 20/09 Matton NRA-k katalógusa codon12 /13 katalógusa
KRAS, BRAF, a nemzeti szabályozó hatóságok, PIK3CA
Mutant típusú Matton P katalógusa -érték Matton Mutant típusú Matton P katalógusa - érték Matton Mutant típusú Matton P katalógusa -érték Matton betegek száma katalógusa 70 katalógusa 8 katalógusa 9 katalógusa 3 katalógusa medián kor
64,0 katalógusa 54,5 katalógusa 58,0 katalógusa 56,0 katalógusa Nem (%) hotelben Férfi katalógusa 49 (70,0) hotelben 7 (87,5) hotelben 0,429 katalógusa 8 (88,9) hotelben 0.432 katalógusa 2 (87.5) hotelben 1.000 fiatal női katalógusa 21 (30,0) hotelben 1 (12.5) hotelben 1 (11.1) hotelben 1 (12.5)
ECOG PS (%) hotelben 0 katalógusa 38 (54,3) hotelben 3 (37,5) hotelben 0,466 katalógusa 4 (44.4) hotelben 0,727 katalógusa 1 (33.3)
0,476 katalógusa 1 ≦ katalógusa 32 (45,7) hotelben 5 (62,5) hotelben 5 (55,6) hotelben 2 (66,7) hotelben szövettani típus (%) hotelben intestinalis típusú
20 (28,6) hotelben 6 (75.0) hotelben 0,014 katalógusa 4 (44.4) hotelben 0.443 katalógusa 0 (0.0) hotelben 0.556 katalógusa diffúz típusú katalógusa 50 (71,4) katalógusa 2 (25.0) hotelben 5 (55,6) hotelben 3 (100,0) hotelben száma áttét (%) hotelben 1 katalógusa 54 (77,1) hotelben 8 (100.0)
0,195 katalógusa 8 (88,9) hotelben 0.675 katalógusa 3 (100,0) hotelben 1,000 katalógusa 2 ≦ katalógusa 16 (22,9) hotelben 0 (0.0) hotelben 1 ( 11.1) hotelben 0 (0.0) hotelben metasztatikus léziók (%) hotelben nyirokcsomó katalógusa 41 (58,6) hotelben 3 (37,5) hotelben 0.348 katalógusa 6 (66,7) hotelben 0.717 katalógusa 2 (66,7) hotelben 0.851 katalógusa Liver katalógusa 14 (20,0) hotelben 3 (37,5) hotelben 3 (33,3) hotelben 1 (33.3) hotelben Lung
2 (2.9) hotelben 1 (12.5) hotelben 0 (0.0) hotelben 0 (0.0) hotelben peritoneális terjesztése katalógusa 18 (25,7) hotelben 1 (12.5) hotelben 1 ( 11.1) hotelben 0 (0.0) hotelben Egyéb katalógusa 3 (4.3) hotelben 0 (0.0) hotelben 0 (0.0) hotelben 0 (0.0) hotelben Rövidítések katalógusa: ECOG PS katalógusa Eastern Cooperative Oncology Group állapotát. Leírtuk a klinikai adatok a 90 beteg, és kizártuk a betegeknél, akiknek a tumor szövetekben nem volt génmutációk, de legalább egy olyan gént nem lehetett értékelni.
A háttér jellemzőit metasztatikus gyomor rákos betegek táblázat 3. A legtöbb betegnél (98,4%) volt ECOG PS 0/1, és csak 2 betegnél (1,6%) volt ECOG PS 2 összesen 71 beteg (60,0%) volt a szövettanilag diffúz tumor típusától, és 50 beteg (40,0%) volt a bél típusú adenocarcinoma. Ami a metasztatikus helyek számát, 30 beteg (24,0%) volt metasztázis több szervet, és 95 beteg (76,0%) volt áttét egy szervre. Közös metasztázisok voltak nyirokcsomók, a hashártya és liver.Table 3 Háttér betegeinek teljes kohorsz, A csoport és a B csoport Matton Összesen Matton csoport (nem áttételes csoport) hotelben
B csoport (metasztatikus csoport) Matton betegek száma katalógusa 167 katalógusa 42 katalógusa 125 katalógusa Életkor (medián) hotelben 64,0 katalógusa 65,0 katalógusa 63,0
Nem (%) hotelben Férfi katalógusa 124 (74,3) hotelben 29 (69,0) hotelben 95 (76,0) fiatal női katalógusa 43 (15,7) hotelben 13 (31,0)
30 (24,0) hotelben ECOG PS (%) hotelben 0 katalógusa 79 (47,3) hotelben 33 (78,6) hotelben 46 (36,8) hotelben 1 katalógusa 86 (51,5)
9 (21.4) hotelben 77 (61,6) hotelben 2 | 2 (1.2) hotelben 0 (0.0) hotelben 2 (1.6) hotelben szövettani típus (%) hotelben intesztinális típusú katalógusa 60 (35,9) hotelben 10 (23,8) hotelben 50 (40,0) hotelben diffúz típusú
107 (64,1) hotelben 36 (76,2) hotelben 71 (60,0)
T-stádium katalógusa T1 katalógusa 9 (5,4) hotelben 7 (16.7) hotelben 2 (1.6) hotelben T2 katalógusa 34 (20,4) hotelben 9 (21.4)
25 (20,0) hotelben T3 katalógusa 101 (60,5) hotelben 22 (52,4) hotelben 79 (63,2) hotelben T4 katalógusa 23 (13,8) hotelben 4 (9,5)
19 (15,2) hotelben N szakaszból katalógusa Nx
4 (2,4) hotelben 2 (4.8) hotelben 2 (1.6) hotelben N0 katalógusa 22 (13,2) katalógusa 12 (28,6) hotelben 10 (8,0) hotelben N1 katalógusa 56 (33,5) hotelben 16 (38,1) hotelben 40 (32,0) hotelben N2 katalógusa 53 (31,7) hotelben 9 (21.4) hotelben 44 (35,2) hotelben N3 katalógusa 32 (19,2) hotelben 3 (19,2) hotelben 29 (23,2) hotelben metasztatikus léziók (%) hotelben ≦ 1
135 * (80,8) hotelben 40 * (95,2) hotelben 95 (76,0) hotelben 2 ≦ katalógusa 32 (19,2) hotelben 2 (4.8) hotelben 30 (24,0)
áttét (%) hotelben nyirokcsomó katalógusa 92 * (55,1) hotelben 19 * (45,2) hotelben 73 (58,4) hotelben Liver katalógusa 34 (20,3) hotelben 2 * * (4.8) hotelben 32 (25,6) hotelben Lung katalógusa 8 (4,8) hotelben 0 (0.0) hotelben 8 (6,4) hotelben peritoneális terjesztése katalógusa 43 (25,7)
3 ** (7.1) hotelben 40 (32,0) hotelben Egyéb katalógusa 6 (3.6) hotelben 0 (0.0) hotelben 6 (4.8) hotelben Rövidítések katalógusa: ECOG PS
Eastern Cooperative Oncology Group állapotát. Staging (TNM osztályozás) által diagnosztizált japán osztályozása gyomorrák (The 13th Edition), * beleértve áttét a regionális nyirokcsomókban. ** Operálható elváltozás.
A MST metasztatikus GC betegek was14.1 hónap (95% CI: 12,5-15,7 hónap). A betegek, akiknél a tumor szövet olyan nemzeti szabályozó hatóságoknak
kodonhelyettesítés 12/13 mutáció szignifikánsan rövidebb OS képest hordozó a nemzeti szabályozó hatóságok
vad típusú (8,8 hónap vs. 14,7 hónap, p = 0,011, log-rank teszt). Másrészt, nem volt szignifikáns különbség az OS betegek között a vad típusú vagy mutáns típusú KRAS katalógusa kodon 12/13 (13,2 vs. 15,2 hónap, p = 0,775), és PIK3CA
exon 9/20 ( 13,6 vs. 9,4 hónap, p = 0,286). katalógusa értékeltük a tényezőket OS egyváltozós és többváltozós metasztatikus B csoportban nem volt szignifikáns különbség a változók közötti beteg háttér jellemzőit, de betegek ECOG PS 1 /2 (HR: 1,380, 95% CI: 0,941-2,024), és több metasztázisok (HR: 1,452, 95% CI: 0,956-2,206) volt a tendencia, hogy a rövidebb OS egyváltozós elemzések. Többváltozós elemzés, 2 vagy több metasztázisok (HR: 1,613, 95% CI: 1,047-2,484) volt, egy független változó előrejelzése rövidebb OS. Katalógusa HR és a 95% -os változó génmutáció (KRAS katalógusa kodon 12/13, PIK3CA katalógusa exon 20/09 és a nemzeti szabályozó hatóságok katalógusa kodon 12/13) kiigazították az életkor, a nem, a ECOG PS, szövettani típus és a metasztázisok. Ezek közül a mutációk, a nemzeti szabályozó hatóságok
kodonhelyettesítés 12/13 mutáció volt önálló értékkel előrejelzése rövidebb OS többváltozós analízissel (korrigált HR: 5,607, 95% CI: 1,637-19,203). Katalógusa Megbeszélés és következtetések katalógusa elemzésünk azt javasolta, hogy a mutációk a KRAS katalógusa kodon 12/13 és PIK3CA katalógusa exon 20/09 (kodon 542, 545 és 1047) nem volt megfigyelhető gyakrabban AGC betegek és BRAF katalógusa mutáció (V600E) nem voltak kimutatható. Tudomásunk klinikopatológiai jellemzők és prognosztikai szerepének KRAS katalógusa kodon 61, KRAS katalógusa kodon 146, a nemzeti szabályozó hatóságok
kodonhelyettesítés 12/13 és a nemzeti szabályozó hatóságok katalógusa kodon 61 nem számoltak be AGC betegek korábban. Mutációi KRAS katalógusa kodon 61, KRAS katalógusa kodon 146 és a nemzeti szabályozó hatóságok katalógusa kodon 61 nem voltak kimutathatók, de a nemzeti szabályozó hatóságok
kodonhelyettesítés 12/13 mutációt 3 159 beteg (1,9%) a jelen tanulmány. Érdekes, hogy a bél típusú adenocarcinoma gyakoribb volt azoknál a betegeknél, akiknek daganatos szövetet tartalmazott KRAS katalógusa kodon 12/13 mutációk és a diffúz típusú adenocarcinoma volt megfigyelhető mind a 3 betegeknél, akiknek daganatos szövet tartalmazta a nemzeti szabályozó hatóságok
kodonhelyettesítés 12/13 mutációk . Ezen kívül, a nemzeti szabályozó hatóságok katalógusa mutáció valószínűleg összefüggésbe rövidebb OS metasztatikus GC betegeknél. Onkogén mutáció gyakran mutatnak a jelenléte egy terápiás célpont, hogy lehet támadható irányított terápiás beavatkozásra. Molekuláris célpontja terápiája MARK és a PI3K-Akt kaszkád vonzó stratégia AGC betegeknél.
Előrehaladott gyomor-nyelőcső adenocarcinoma gyakorisága a KRAS katalógusa kodon 12/13 mutációk körülbelül 3,4-9,4% szerint biomarker elemzések a kisméretű klinikai vizsgálatokban az anti-EGFR antitestek kezelés [18-20]. A tanulmány azt mutatta, hogy a KRAS
mutációkat észleltek 4,9% AGC betegek, amely hasonló a eredményeit a klinikai vizsgálatokban. Számos retrospektív számolt frekvenciákon klinikopatológiai jellemzői KRAS katalógusa mutációk gyomorrákban [14-16]. E jelentések szerint, a leggyakoribb mutáció a KRAS katalógusa kodon 12 volt G12D, és minden mutáció a KRAS katalógusa kodon 13 volt G13D. A vizsgálat azt is kimutatta, hogy a G12D mutáció volt a leggyakoribb mutáció, és azt találtuk, 4 6 tumor szövetminta tartalmazó KRAS katalógusa kodon 12 mutációt. Másrészt, a G13D KRAS katalógusa mutáció nem volt kimutatható a vizsgálatban (G13V és G13S), ellentétben megfigyelések a korábbi jelentésekben. Ezekben a korábbi jelentéseket, a legtöbb daganatos szövetek tartalmazó KRAS katalógusa kodon 12/13 volt a bél szövettani típus. Zhao W et al. azt javasolta, hogy jelentős eltérések voltak a jelenlétében KRAS katalógusa mutációk a daganat helyén (antrumból vs. nem-antrum, p = 0,002) és az állapot mikroszatellit instabilitás (MSI) (MSI-high vs. MSI-veszteség, p = 0,000076). A frekvencia a bél típusú adenocarcinoma szignifikánsan magasabb volt, mint a diffúz típusú adenocarcinoma a vizsgálatba. Nem volt egyértelmű bizonyíték a szerepe KRAS katalógusa mutációk előrejelzésére és prognózisa sikere molekuláris célpont kezelés AGC. A közelmúltban, a randomizált, multicentrikus, fázis II /III REAL-3 vizsgálat, amely tesztelt hozzáadásával panitumumab módosított epirubicin, oxaliplatin és capecitabin (EOC) rend, jelentették, és többváltozós biomarker elemzését 200 beteg jelezte, hogy a KRAS
mutáció prognosztikai tényező OS [7]. Egy nagyszabású klinikai vizsgálatban a kezelés a gyomor-nyelőcső rák EGFR elleni antitestek KRAS katalógusa mutációkat is megjelent jelentős prognosztikai értéke, de meg kell, hogy ellenőrizze ezt az eredményt a további biomarker-elemzések a kezelés molekuláris terápia az AGC.
Gene amplifikációt, deléciók és újabban, szomatikus misszensz mutáció a PIK3CA
gén számoltak be számos rosszindulatú folyamatok, köztük a rákos megbetegedések a vastagbél, emlő, tüdő, agy, máj és a gyomor [21, 22 ]. A gyomorrák, a korábbi jelentések azt jelezte, hogy a gyakorisága PIK3CA katalógusa mutáció (exonok, 9 és 20) volt, 2,5-10,6% [12, 14, 20]. Kilenc 168 AGC beteg (4,5%) volt PIK3CA katalógusa mutációk Tanulmányunkban és nem volt nagy különbség, mint a korábbi években tapasztaltaktól. Egyes korábbi jelentések szerint jobb a prognózis a mellrák betegek PIK3CA katalógusa mutációt, míg mások szerint a PIK3CA katalógusa mutációkat kapcsolódó rosszabb prognózist végbélrák, endometrium rák és tüdőrák [23-26]. Többváltozós elemzések A REAL-3 vizsgálat azt mutatta, hogy PIK3CA katalógusa mutációk jelzett rossz OS prognózis a kezelés anti-EGFR antitestek gyomor-nyelőcső rák. Adataink azt javasolta, hogy PIK3CA katalógusa mutáció nem járt együtt a prognózissal MGC kezelt betegeknél szisztémás kemoterápia, bár ez a tanulmány nem volt nagyszabású elemzés. Klinikai vizsgálatok a molekuláris terápia, amely megcélozza a PI3K-Akt-mTOR útvonal indítottak a közelmúltban, így eredményeit a biomarker-elemzések ezen utak szükséges.
NRA-k
mutációt írtak főleg leírt melanóma és a leukémia [27, 28] , de a prognosztikai jelentőséggel bír ezen daganatos betegségek már világos. Néhány korábbi jelentések szerint összefüggést a nemzeti szabályozó hatóságok katalógusa mutációt és egy rossz prognózist melanóma és a gyenge választ anti-EGFR antitestek colorectalis rák [29]. A vizsgálat azt mutatta, hogy a frekvencia a nemzeti szabályozó hatóságok
mutációk (kodon 12 és 13) 1,9% volt AGC és alacsonyabb volt, mint amit a többi rosszindulatú. Érdekes, hogy a többváltozós elemzések azt mutatták, hogy kis csoportokban a nemzeti szabályozó hatóságok katalógusa mutációk voltak rossz prognózist áttétes gyomorrákos betegek, akik szisztémás kemoterápia jelen tanulmányban. Figyelembe kell vennünk a valószínű elfogultságot kis minta a nemzeti szabályozó hatóságok katalógusa mutációk. Másrészt, a beteg jellemzőit a nemzeti szabályozó hatóságok katalógusa mutációk fiatalabbak voltak, és kisebb számú áttéthez, mint az összes vad típusú betegekben. Nem volt szignifikáns különbség a kemoterápiás és számos kulcsfontosságú gyógyszerek betegek között a nemzeti szabályozó hatóságok
mutációk és minden vad típusú betegek. Korábban a nemzeti szabályozó hatóságok katalógusa mutációk nem vizsgálták rutinszerűen prognosztikus biomarker klinikai vizsgálatokban az AGC. Amellett, hogy prognosztikai, hogy a nemzeti szabályozó hatóságok
mutációk, valamint a KRAS, BRAF katalógusa és PIK3CA katalógusa mutációk jobb lenne megvitatni, mint potenciális célpont a molekuláris terápia AGC betegeknél.
A jelen tanulmány számos korlátja van. Először is, a kemoterápiás vizsgálatunkban voltak korábbi standard protokollok a közép-2000-es évek Japánban. Másodszor, nem tudtunk következtetni feltétlenül az adatok alapján a tanulmány, hogy egyedül a nemzeti szabályozó hatóságok katalógusa mutációk prognosztikai jelentősége, mert az alacsony frekvenciákat a nemzeti szabályozó hatóságok katalógusa mutációk és a nagy megbízhatósági intervallumok. Harmadszor, voltak elegendőek minták és mi szükség van, hogy egyesítse a jobb módszerek minta megőrzése. Katalógusa következtetéseiben, a vizsgálat kimutatta, hogy a frekvenciák génmutáció KRAS, BRAF katalógusa és PIK3CA katalógusa nagyon hasonlóak voltak megfigyelt a korábbi jelentésekben. A nemzeti szabályozó hatóságok katalógusa mutációk ritkák voltak AGC betegek, de lehet, hogy egy prognosztikai értéke MGC részesülő betegeknél a szisztémás kemoterápiát. Reméljük, hogy eredményeink hozzájárulnak a jövőbeni molekuláris terápia AGC betegek. Katalógusa rövidítések katalógusa AGC: katalógusa Előrehaladott gyomorrák
MGC: katalógusa Metastaric gyomorrák
EGFR: katalógusa epidermális növekedési faktor receptor
FFPE: katalógusa formalinban fixált, paraffinba ágyazott
Matton ECOG PS: katalógusa Eastern Cooperative Oncology Group performance status
PFS: katalógusa progressziómentes túlélés Matton
OS: katalógusa Össztúlélés
HR: katalógusa veszély mértéke
CI: katalógusa konfidenciaintervalluma
Matton MST: katalógusa medián túlélési idő
EOC: katalógusa Pirubicin, oxaliplatin és capecitabin. Matton
nyilatkozatok katalógusa Köszönetnyilvánítás katalógusa Mi nagyra értékeljük a részvétel a betegek és családjuk ebben a tanulmányban, és köszönjük minden együttes nyomozók közreműködését: H. Morita, E. Onishi (National Cancer Center Hospital) és laboratóriumi részleg corporation SRL (elemzések génmutáció).
finanszírozás katalógusa Ez a tanulmány által támogatott egészségügyi és munkaerő Sciences Research Grants for Clinical Cancer Research-re az egészségügyi Minisztérium, Munkaügyi és jóléti Japán (Grant No . H22- Clinical Cancer -019). katalógusa a szerzők eredeti beküldötteknek képeket
alábbiakban a linkeket a szerzők eredeti beküldötteknek képeket.

• Alacsony dózisú aszpirin okozta felső gyomor- és nyombélfekély japán betegek korábban nem kórtörténetben peptikus fekélyek
• Survivin gén szintje a betegek perifériás vérében a gyomorrák függetlenül megjósolni túlélési