Iska förändringar och molekylära subtyper av magcancer i asiater

Iska förändringar och molekylära subtyper av gastric cancer i asiater Bild Sammanfattning
Magcancer (GC) är en mycket heterogen sjukdom, och det är den näst vanligaste orsaken till cancerdöd i världen. Vanliga kemoterapi är inte särskilt effektiva för GC, som ofta presenteras som en avancerad eller metastaserande sjukdom vid diagnos. Behandlingsalternativ är begränsad, och prognosen för avancerad GC är dålig. Landskapet i iska förändringar i GC har nyligen präglats av flera internationella cancer genom program, inklusive studier som fokuserade enbart på GC i asiater. Dessa studier identifierade stora återkommande förare mutationer och gett nya insikter i mutations heterogenitet och genetiska profiler GC. En analys av genuttryck uppgifter från den asiatiska Cancer Research Group (ACRG) ytterligare avtäckt fyra distinkta molekylära subtyper med väldefinierade kliniska funktioner och deras korsningar med angripbara genetiska förändringar till vilka riktade terapeutiska medel antingen redan finns eller under klinisk utveckling. I den här artikeln går vi igenom den ACRG GC-projektet. Vi diskuterar också innebörden av de genetiska och molekylära fynd från olika GC genomiska studier med avseende på att utveckla mer precisa diagnoser och behandling metoder för GC.
Nyckelord
Gastric Cancer genomet Molekylär subtyp Heterogenitet Onkogena drivrutiner Riktad terapi Bakgrund
Gastric cancer (GC) är den fjärde vanligaste cancerformen och den näst vanligaste orsaken till cancerdöd i världen [1, 2]. Även GC förekomsten har minskat i den utvecklade världen under de senaste årtiondena, särskilt i asiatiska länder, fortsätter förekomsten i utvecklingsländerna att stiga. Årligen nästan en miljon nya fall diagnostiseras, och 72.000 människor dör av GC. Gastric cancer i Kina ensamt står för mer än 40% av alla nya fall i världen, och dödligheten i Kina är flera gånger högre än det globala genomsnittet [3-5]. GC förekomsten förväntas fortsätta att öka under de kommande 40 åren i Kina när befolkningen åldras.
Gastric cancer visar hög heterogenitet och olika patobiologi över geografiska regioner, etniska grupper, och kön, vilket sannolikt återspeglar de olika etiologier leder till GC utveckling [6, 7]. GC är traditionellt delas in i två huvudsakliga histologiska subtyper, diffus och tarm, baserat på anatomiska platser vid den proximala och distala magen orter. Intestinal GC är ofta förknippade med Helicobacter pylori
infektion, ohälsosam kost och tobaksrökning, som är vanliga i de asiatiska utvecklingsländerna [7]. Å andra sidan, diffusa GCS tenderar att vara associerade med genetiska avvikelser [6]. De flesta GC fall i utvecklade länder diagnostiseras som diffusa subtypen, medan de flesta fall i de asiatiska länderna hör till tarm subtyp [6]. Heterogenitet GC återspeglas dessutom av bristen på allmänt accepterade behandlingsalternativ i världen. Olika länder antar typiskt olika behandlingsregimer, och flera klassificeringssystem för GC föreslås [6, 7].
Under de senaste decennierna, insatser för att förbättra de kliniska resultaten för GC patienter, såsom tidig upptäckt genom det nationella screeningprogrammet och radikal kirurgi, har förbättrat prognosen för GC i Japan och Korea, där en hög GC förekomst motiverar en landsomfattande screeningprogrammet [6]. För närvarande representerar fullständig kirurgisk resektion den enda potentiella botande behandling för tidigt skede GC. Men de flesta av GC patienter närvarande med avancerade sjukdomar vid diagnos i Kina och andra utvecklingsländer som saknar en avancerad sjukvård infrastruktur, särskilt på landsbygden. Trots ansträngningar i behandlings standardisering, kemoterapi och strålbehandling har inte förbättrats avsevärt 5-års överlevnad för patienter med avancerad (stadier III och IV) sjukdomar [1, 8]. Denna brist på betydande framsteg vid kemoterapi och strålbehandling är inte helt förvånande eftersom dessa terapier är typiskt urskillningslöst i sin aktivitet mot prolifererande celler; också, dessa behandlingar utvecklas utan hänsyn till cancer heterogenitet. Enskilda GC visade hög heterogenitet, både på histologiska och molekylär nivå, i iska studier. Denna heterogenitet spelar otvivelaktigt en viktig roll inte bara i sjukdomsförloppet, men också i svaret på behandlingen och senare uppkomst av resistens. Till exempel i en subpopulation av GC patienter med Erb-B2-receptor-tyrosinkinas 2 (erbB2
) amplifiering, tillägg av trastuzumab till standard 5-fluorouracil och platina kemoterapi förbättrades signifikant den totala överlevnaden [9]. Detta konstaterande understryker vikten av, liksom behovet av molekylär karakterisering och subtyp av GC att utveckla säkrare och mer effektiva behandlingsalternativ. Nybyggt nästa generations sekvensering och profilering av genuttryck studier på GC har börjat etablera en omfattande landskap av genomiska förändringar. De har också identifierat en rad genomförbara genetiska förare som läkemedelsmål eller diagnostiska biomarkörer. Vidare har kombinationen av global profilering av genuttryck med längsgående kliniska data definieras kliniskt relevanta molekylära subtyper av GC. I den här artikeln diskuterar vi den asiatiska Cancer Research Group (ACRG) GC projekt och lyfta fram viktiga resultat och molekylära insikter som kan användas för att utveckla mer effektiva riktade terapier och noggranna diagnostiska metoder för GC.
Genomic förändringar i GC i asiater
för att dissekera iska grund och underliggande genetisk heterogenitet GC valde ACRG en diffus GC berikad kohort från Samsung Medical Center, Korea. Den ACRG sedan fullbordat allt-sekvensering (WGS) på 49 fall av avancerade tumörer stadium (stadium IV, 19 fall, steg III, 29 fall, och scen II, ett fall) med hög tumörcellinnehåll och matchade perifera blodprover [10 ]. Trettioen tumörprover var diffusa, och 18 var tarm, mikro stabil (MSS) GC.
Djup WGS identifierat genetiska förändringar och ytterligare avslöjade mutation heterogenitet och skillnader mellan de diffusa och tarm subtyper av GC, vilket ger en molekylär grund för deras olika patobiologi och prognos. Antalet somatiska varianter i den individuella cancer genomet varierar kraftigt, från 172 till 38.328 med en median på 9036 varianter per tumör. Totalt 4528 somatiska mutationer i 2553 generna detekterades med 384 gener muterade i åtminstone två tumörer. En analys av signifikant muterade gener bekräftade kända mutationer i GC som tidigare hade identifierats, såsom tumörprotein 53 (TP53
), AT-rik interaktiv domän 1A (ARID1A
), transformerande tillväxtfaktor beta-receptorn 2 (TGFβR2
), och cadherin 1 (CDH1
). Analysen avslöjade också nya signifikant muterade gener, inklusive spektrin repeat-innehållande, kärnhöljet 1 (SYNE1
; n
= 10, 20%) och transmembran-proteas, serin 2 (TMPRSS2
; n
= 3, 6%) i denna koreanska kohort [10]. Den biologiska betydelsen av SYNE1 Mössor och TMPRSS2
mutationer i GC återstår att utforskas experimentellt och kliniskt. Återkommande SYNE1
mutationer identifierades först i glioblastoma multiforme (GBM) tumörer [11]. SYNE1
polymorfism är associerad med invasiv äggstockscancerrisken [12]. Intressant, efter associationsanalys av somatiska mutationer och genuttryck förändringar i GBM identifierade SYNE1
som en viktig nod; SYNE1
mutationer få drastiska effekter på expression av 543-gener, inklusive mismatch reparationsgener MutS homolog 6 (Msh6
) och MutL homolog 1 (MLH1
). Deras effekter är endast andra för effekterna av isocitratdehydrogenas 1 (IDH1
) mutationer [13]. Klonal analys av de somatiska variationer avslöjade att den intestinala subtyp av GC har signifikant högre ploidi och klonalitet än det diffusa subtyp [10]. Den låga klonalitet observerades i det diffusa subtyp av GC indikerar närvaron av betydande intra-tumör heterogenitet, som har kliniska implikationer för uppkomst av läkemedelsresistens. Resultaten ger också en trolig förklaring till den dåliga prognosen för den diffusa subtyp av GC. Intra-tumör heterogenitet och clonality i GC visades också i en genomisk profilering studie av GC patienter i norra Kina som ingår WGS data från två GC patienter, var och en med tre primära tumörer och två matchande metastaserande lymfkörtlar [14].
tarm subtyp av GC visar också fler strukturella variationer än diffusa subtyp [10]. Dessa förändringar innefattar genfusion, translokation, och kopienummer variationer (CNVs). Acyl-CoA-bindande domän-innehållande 5-zinkfinger E-box-bindande homeobox 1 (ACBD5
-ZEB1
), WD upprepad innehåller protein 52 (WDR52
) -TGFβR2
, Sine oculis-bindande protein-homolog-mesenkymala-epitelial övergångsfaktorn (SOBP
Met
), och amning-förhöjda protein 1 (LACE1
) -Met
fusionerna bekräftades genom omvänd transkription-polymeraskedjereaktion (RT-PCR) och Sånger-sekvensering. Överuttryck av epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR
), möttes Köpa och erbB2
förstärkningar valideras av både fluorescent in situ hybridisering och immunhistokemi. Dessa genetiska förändringar har till stor del observeras i TP53
-mutant bakgrund, och de är ömsesidigt uteslutande. I allmänhet, cancerceller från diffusa subtypen har färre genetiska förändringar och är mestadels diploid. Mutationer i CDH1
, catenin alfa-1 (CTNNA1
) eller fosfatidylinositol-4,5-bisfosfat 3-kinas, katalytiska underenheten alfa (PIK3CA
) är också kända att vara associerade med den diffusa subtypen av ärftlig GC [10]. Den höga mutations belastning och resulterande neo-antigener är inblandade i tumörimmunsvar [15]. I samförstånd, var återkommande programmerad döds ligand (PD
-L
) 1 Köpa och PD
-L2
gen amplifieringar identifierats, särskilt i Epstein-Barr-virus-positiv (EBV +) tarm GC [16]. Denna möjlighet är mycket intressant ur medicinsk synvinkel, och det har stor betydelse för att utveckla en effektiv immunoterapi för GC. Men en färsk retrospektiv analys av över 1000 GC profilering av genuttryck data visade att GC i västerländska och asiatiska länder skiljer sig i deras immunsvars signaturer. GC i västvärlden, som är oftare av den diffusa subtypen, är förknippade med en anrikning av tumörinfiltrerande T-celler [17]. Även om resultaten av denna stora retrospektiv analys är spännande, måste de valideras genom prospektiva studier som är särskilt utformade för att jämföra geografiska effekter. Den pågående utvecklingen av immun checkpoint-hämmare, programmerad celldöd en (PD-1) och PD-L1 monoklonala antikroppar, i GCS kommer hjälpa till att definiera hur iska förändringar påverkar tumören immunsvaret.
Vägen baserad analys visar att återkommande mutationer uppstår i olika cellvidhäftning, axon vägledning, och transformerande tillväxtfaktor β (TGFp) vägar [10]. TGF-signalering reglerar celltillväxt och undertrycker immunsvaret, och mutationer i denna väg är också identifierats i andra GC genomiska studier [14, 18]. Det är intressant att TGFβR2
mutationer som identifierats av ACRG inte inaktive mutationer [10]. Betydelsen av återkommande TGFβR2
genetiska förändringar i samband med immunterapi behöver utvärderas ytterligare. Axon vägledning molekyler är inblandade i regleringen av cellmigration och apoptos i cancer [19]. Mutationer av dessa molekyler har tidigare observerats i pankreatiskt duktalt adenokarcinom [20]. I denna koreanska GC kohort, axon vägledning pathway mutationer i ephrins, netrins, semaforiner och slitsar var mycket vanligt och observerades hos 59% (n
= 29) av de analyserade tumörer [10]. Ömsesidigt exklusiva mutationer i ephrins och slits glykoprotein /rondell receptor (SLIT /ROBO) vägen gener indikerar att de är förare mutationer i cancerutveckling. Inaktivering av slits homolog 2 (SLIT2
) genom RNA-interferens (RNAi) befrämjar GC celltillväxt som medieras genom aktivering av proteinkinas B /catenin, beta 1 (AKT /CTNNB1) signalering [21]. Vägen Axon vägledning signalering är en potentiell ny cancer terapeutiskt mål.
Andra iska studier av GC
Såsom sammanfattas i tabell 1, en växande lista av genomiska studier, inklusive ACRG projektet har bedrivits oberoende [10, 14, 16-18, 22-31]. De flesta av dessa studier har fokuserat på GC i Korea [10, 17, 22-25], Kina [14, 17, 18, 26], Singapore [17, 22, 27], och Japan [28], vilket återspeglar den medicinska betydelsen av GC i dessa länder. De molekylära resultaten från dessa studier bekräftar den genetiska heterogenitet GC. De identifierar också en gemensam uppsättning av genetiska förändringar, såsom CDH1 Mössor och Ras homolog familjemedlem A (RhoA
) mutationer, som är förknippade med den diffusa subtyp av GC från olika geografiska regioner, vilket tyder på att cancer delar gemensamt genetiskt ursprung. Som CDH1 Mössor och RhoA
reglerar cellrörlighet, mutationer i dessa gener har en mekanistisk grund för den mycket maligna fenotypen av dåligt differentierade celler, inklusive framträdande infiltration och stromal induktion i diffusa GC. Dessa genomiska resultat överensstämmer med de iakttagelser som den diffusa subtyp av GC i samband med genetiska avvikelser, och några av dessa är ärftliga. Å andra sidan, är den intestinala subtyp av GC mer förknippas med miljö factors.Table 1 Sammanfattning av genomiska studier på magcancer (GC) Review Referens
Provstorlek
ursprung
vid histologi (Lauren typ)
Technology plattform
Molecular subtyp
Intestinal
Diffus
Mixed

Ej specificerad
WES
WGS
RNAseq
SNP /kopiera nummer microarray
Riktad sekvense
genuttryck microarray
DNA-metylering profilering
[10]
49 (endast MSS) Review koreanska
18
31
0
0
√
NA
[14]
294
Northern Chinese
139
155
0
0
√
√
√
Hög klona och låg klonalitet
[16]
75
asiatiska
196
69
19
11
√
√
√
√
√
EBV +, MSI,
GS, och CIN 220
icke-asiatiska
[17]
890
asiatiska
0
0
0
1016
√
NA
126
icke-asiatiska
[18]
100
kinesiska (Hong Kong) Review 57
29
14
0
√
√
√
√
NA
[22]
386
singaporianska
253
183
82
3
√
genomisk tarm och genomisk diffuse
65
Korean
70
Australian
[23]
19
Korean
5
14
0
0
√
√
NA
[24]
300
koreanska
150
142
8
0
√
√
√
MSS /TP53- , MSS /TP53 +, MSS /EMT, och MSI
[25]
103
koreanska
61
36
5 1
√
√
NA
[26]
22
kinesiska (Hong Kong) Review 18 2
2 Review 0
√
NA
[27 ]
15
singaporianska
11
3 1
0
√
√
√
NA
[28]
87
Japanska
0
87
0
0
√
√
NA
[29]
36
icke-asiatiska
12
10
14
0
√
Proximal icke-diffusa, diffus och distal icke-diffusa
[30]
17
icke-asiatiska
0
0
0
51
√
√
√
NA
34
Vietnamesiskt
[31]
116
icke-asiatiska
12
24
0
80
√
NA
WES
hela-exome sekvensering, WGS
helgenom-sekvensering , RNAseq
RNA-sekvensering, SNP
enbaspolymorfi, MSS
mikrosatellit stabil, NA
inte är tillgänglig, EBV
, Epstein-Barr-virus, MSI
mikrosatellit instabilitet, GS
genomiskt stabil, CIN
kromosomala instabilitet, TP53
tumörprotein 53, EMT
epitel till mesenkymala övergång
Men iska studier på GC från Kina, Korea, Japan och Ryssland identifierade också icke-överlappande, betydligt muterade gener eller förändras vägar i olika årskullar. Till exempel identifierade ACRG studien SYNE1
mutationer i 20% av GC som en betydligt muterade cancergenen [10], som har intressanta biologiska effekter som diskuterats ovan. En studie av en annan koreanska kohort upptäckte B-cellslymfom 2 som en (BCL2L1
) förstärkning i 18,4% och radering i levercancer 1 (DLC1
) mutationer i 10,9% av fallen GC [25]. De genomiska förändringar i BCL2L1
och DLC1
inflytande läkemedelskänslighet i GC. BCL2L1
amplifiering förlänar känslighet för BLC2L1 inhibitor vid användning i kombination med kemoterapeutiska medel. DLC1
mutationer främja aktivering av Rho /Rho-associerat proteinkinas (ROCK) kinasaktivitet och göra celler känsliga för ROCK kinashämmare [25]. Dessutom har en studie utförd på en kohort från norra Kina identifierade frekventa mutationer i neuregulin 1 (NRG1
) och ErbB4
gener [14]. Nya iska förändringar som identifierats av olika studier visar ytterligare komplexitet och heterogenitet GC, som också uppmanas spekulationer om att ytterligare genomiska förändringar återstår att identifieras. Det bör noteras att de urvalsstorlekar i dessa GC genom studier är små; proverna innehåller normalt färre än 100 fall. Endast projektet Cancer Genome Atlas (TCGA) profilerade en större kohort av patienter (n
= 295); 75% av patienterna var kaukasier (ryssar, amerikaner, polacker, ukrainare och tyskar), och de återstående patienterna var asiater (sydkoreaner och vietnameser) [16]. Förutom svårigheten med små provstorlekar, kan skillnader i den genomiska teknikplattformar och bioinformatik rörledningar ha bidragit till skillnaderna i de genomiska förändringar som identifierats bland studierna. Faktiskt, Li et al. [32] utförde en retrospektiv, integrerad analys av 544 GC iska datasampel från tidigare genomstudier med en förbättrad bioinformatik pipeline att identifiera väsentligen muterade gener. Denna analys identifierat sex tidigare oredovisade, betydligt muterade gener och 12 återkommande muterade gener som uppvisar högre prevalens än tidigare insett. Dessa fynd tyder på att fler profilering studier som utvärderar stora provstorlekar för varje patientpopulation med samma avancerade iska profilering plattform och bioinformatik rörledning kan behövas för att omfattande undersöka och karakterisera iska förändringar i olika GC kohorter.
Molecular subtyp av GC i asiater
hög molekyl heterogenitet GC, som visats i iska studier, ytterligare understryker behovet av molekylära subtyp av GC för att förbättra prognosen, diagnos och behandlingsresultat. Molekylär subtyp av heterogena tumörer, såsom bröst- och lungcancer har visat enorma kliniska fördelar och har omdefinierat behandlingspraxis. Bröstcancer initialt delas in i fyra huvudtyper, luminala, human epidermal tillväxtfaktor 2 (HER2) berikad, basalliknande, och normal bröstliknande, baserat på genexpressionsmönster enligt cDNA microarrays [33]. De subtyper var därefter förfinas ytterligare, och de går nu under beteckningen luminal A, luminal B, HER2-berikad, och basalliknande subtyper [34]. Under de senaste åren har fem nya genuttryck prognostiska tester för bröstcancer utvecklas. Dessa tester ger mer tillförlitliga och reproducerbara resultat än immunohistokemi baserade analyser med avseende på alternativ behandling val [34]. De kraftigt muterade gener och vägar i dessa subtyper har vidare styrt utvecklingen av terapier som är riktade mot dessa genetiska förändringar.
Förutom ovannämnda WGS studie av 49 gastric tumörprover som bedömde mutations landskapet i GC, präglade ACRG 251 ytterligare primära gastriska tumörer genom genuttryck profilering, genomet hela kopietal mikroarrayer, och målinriktad gen sekvensering för att identifiera och definiera kliniskt relevanta molekylära subtyper genom integrerad analys av genomiska förändringar, överlevnad resultat och återfall uppgifter [24]. Den ACRG erhölls 300 primära GC tumörprover från Samsung Medical Center, som valdes på basis av över 60% histologiska renhet och tillgänglighet långsiktiga uppföljningsdata. Huvudkomponenten (PC1-3) analys utfördes på de expressionsdata, och resultaten jämfördes med en liten på förhand definierad uppsättning genuttryck signaturer för epitelial-till-mesenkymala övergång (EMT), mikrosatellitinstabilitet (MSI), cytokin signalering, cellproliferation, DNA-metylering, TP53-aktivitet, och den normala gastrisk vävnad [35]. Analysen klassificerat 300 magsäckstumörprover i följande fyra molekylära subtyper: MSI (n
= 68), MSS /EMT (n
= 46), MSS /TP53 + (n
= 79), och MSS /TP53 - (n
= 107). Den TCGA klassificeras också GC i fyra subtyper, inklusive EBV +, MSI, genomiskt stabil (GS), och kromosomala instabilitet (CIN). Viktigt var ACRG subtyp klassificering också återges i genuttryck datamängder i TCGA kohorten [16] och en Singapore kohort [36], även om andelen av varje molekylär subtyp varierade över datamängder. Denna variation kan bero på kända geografiska heterogenitet GC.
ACRG molekylära subtyper förknippas med tydliga kliniska tecken på GC [24]. Majoriteten av MSS /EMT subtyp GC fall (> 80%) diagnostiserades som den diffusa typen i stadium III /IV och inträffade vid betydligt yngre åldrar än de andra subtyper. Å andra sidan, inträffade MSI subtyp huvudsakligen vid antrum (75%), och över 60% hade diagnosen tarm subtyp och på ett tidigt stadium (I /II). Dessutom inträffade EBV-infektion oftare i MSS /TP53 - gruppen än i andra grupper. Överlevnadsanalys visade en väsentlig skillnad mellan fyra molekylära subtyper; MSS /EMT subtyp visade den sämsta prognosen, och MSS subtypen visade den bästa prognosen, vilket följdes av MSS /TP53 + och MSS /TP53 - subtyper. Dessutom MSS /EMT gruppen visade också en högre andelen återfall än MSI gruppen. MSS /EMT grupp hade en högre andel (64%) av den första platsen för återfall med peritoneal ympning och en undre procentsats av levermetastaser (4,6%) än andra grupper. En jämförelse av ACRG subtyper [24] med TCGA subtyper [16] visade likheter i tumörerna med MSI och en anrikning av TCGA GS, EBV + och CIN subtyper i ACRG MSS /EMT, MSS /TP53 +, och MSS /TP53 - subtyper när appliceras på båda datamängder. Men TCGA CIN och GS subtyper var närvarande i alla ACRG subtyper i ACRG dataset. Den TCGA kohorten hade en lägre andel av diffusa subtyp fall än den ACRG kohorten (24% i TCGA vs. 45% i ACRG). Intressant, de flesta av de TCGA diffusa subtyp fall (57%) var närvarande i TCGA GS subtyp, men endast 27% av fallen var närvarande i ACRG MSS /EMT subtyp, vilket tyder på att den TCGA diffusa subtyp fall var mindre heterogena. Analysen tyder på att ACRG molekylär klassificering av GC är unik och kliniskt relevant.
Riktade sekvensering och CNV analys visade att molekyl subtyper förknippas med rådande somatiska förändringar, av vilka många är kliniskt relevant och praktiskt [24]. MSI subtyp uppvisade hyper-mutation med gängse mutationer i Kirsten råtta sarkom viral onkogen homolog (KRAS
, 23,3%), fosfoinositid 3-kinas-fosfatas och tensin homolog-mekanistiska target of rapamycin (PI3K-PTEN-mTOR) pathway gener (50,6%), anaplastiskt lymfom kinas (ALK
; 16,3%), och ARID1A
(44,2%). Däremot uppvisade MSS /EMT subtyp ett lägre antal mutationer. MSS /TP53 - subtyp hade mer CNVs och förknippades med återkommande fokus förstärkning i ErbB2
, EGFR
, cyklin E1 (CCNE1
), cyklin D1 (CCND1
), mus dubbel minut 2 (MDM2
), rondell homolog 2 (ROBO2
), GATA-bindande protein 6 (GATA6
), och v-Myc avian myelocytomatosis viral onkogen homolog (MYC
). Viktigt är erbB2
, EGFR
, CCNE1
och CCND1
förstärkningar är ömsesidigt uteslutande, vilket indikerar att de är förar ändringar. Identifieringen av genomiska förändringar och molekylära subtyper, som utförs i de genomiska studier som diskuteras i den här artikeln innehåller viktig biologisk inblick i biologi GC. Insikten hjälper sedan styra utvecklingen av riktade terapier som effektivt kan behandla subtyper av GC (tabell 2) .table 2 Sammanfattning av kliniskt relevanta och genomförbara iska förändringar och molekylära subtyper av GC
gruppen
Nyckel mutationer
vid Key CNV händelser
droger i utveckling
MSI
KRAS, PIK3CA (H1047R), PTEN, mTOR, ARID1A
Mycket få ändringar
MEK- ERK och PI3K-mTOR pathway hämmare, immunterapier
MSS /EMT
PIK3CA, RhoA
CCNE1
PI3K-mTOR, CDK2 och ROCK-hämmare
MSS /TP53-
TP53
CCND1, CCNE1, erbB2, EGFR, KRAS, MYC
RTK-fokuserade medel, MEK-ERK, CDK4 /6, och CDK2-hämmare
MSS /TP53 +
ARID1A, PIK3CA (E542 /545K)
CCNE1, KRAS
MEK-ERK, CDK2 och PI3K-mTOR pathway hämmare
CNV
kopienummer variation, KRAS
kirsten råtta sarkom viral onkogen homolog, PIK3CA
fosfatidylinositol-4,5 -bisphosphate 3-kinas, katalytiska underenheten alfa, PTEN
fosfatas och tensin homolog, mTOR
mekanistiska target of rapamycin, ARID1A
AT-rik interaktiv domän 1A, MEK
mitogenaktiverat proteinkinas kinas, ERK
extracellulärt signalreglerat kinas, PI3K
fosfoinositid 3-kinas, RhoA
Ras homolog familjemedlem A, CCNE1
cyklin E1, CDK
cyklin-beroende kinas, ROCK
Rho- associerat proteinkinas, CCND1
cyklin D1, erbB2
Erb-B2-receptor-tyrosinkinas 2, EGFR
epidermal tillväxtfaktorreceptor, MYC
v-Myc avian myelocytomatosis viral onkogen homolog, RTK
receptor tyrosinkinas. Andra förkortningar som i Tabell 1
Slutsatser
ACRG GC genomik projekt omfattande präglas 300 patienter tumörer med längsgående uppföljning kliniska data genom en kombination av WGS, hela-exome sekvensering, CNV analys riktad sekvensering, och genuttryck profilering metoder [10, 24]. Tillsammans Studien visade vidare heterogenitet GC på de molekylära och genetiska nivåer, etablerat ett omfattande mutations landskap, och definieras kliniskt relevanta molekylära subtyper av GC med angripbara onkogena förare. I själva verket fann vi att cirka 80% av GC i denna koreanska kohort hamn åtminstone ett kliniskt relevant genomisk förändring [10]. Vanligaste, kliniskt relevanta förändringar påverkar cellcykeln /tillväxt (p53
, cyklinberoende kinashämmare 2A [CDKN2A
] CCND1
, CCNE1
, aurora kinas A [AURKA
] cyklinberoende kinas 6 [CDK6
], c
-Myc
och TGFβR2
); receptortyrosinkinas (RTK) signalering (KRAS
, neuroblastom RAS viral onkogen homolog [NRAS
], MET
, fibroblast growth factor receptor [FGFR
], EGFR
, erbB2
, PTEN
, PIK3CA
och BRAF
); DNA-reparation (bröstcancer [BRCA
] 1/2
, ataxi telangiectasia muterat [ATM
], och MDM2
); och epigenetik (ARID1A
, blandad härstamning leukemi protein 2 [MLL2
], och DNA-metyltransferas 2A [DNMT2A
]). Identifieringen av återkommande onkogena förare i cancer har möjliggjort utvecklingen av en ny generation av riktade cancerterapier, såsom EGFR tyrosinkinashämmare, vilket dramatiskt har ändrat behandlingspraxis för ett antal cancerformer [34, 37]. Många riktade cancerbehandlingar som riktar dessa vägar är antingen tillgängliga för andra indikationer eller under avancerad klinisk utveckling. De genomiska resultaten från dessa studier kommer att informera och påskynda utvecklingen av effektiva riktade terapier för GC. Dessa genomiska studier förväntas också främja omfattande prekliniska studier på molekylära mekanismer som ligger bakom patobiologi av GC i relevanta sjukdomsmodeller, såsom patient härledda xenotransplantat (PDX) modeller [38]. Dessa prekliniska och kliniska studier kommer att ytterligare öka vår förståelse av GC och påskynda utvecklingen av mer precisa diagnosmetoder och säkrare, effektivare behandlingsalternativ. I slutändan kommer personlig medicin används för att förbättra resultaten av enskilda GC patienter. Vi befinner oss i en ny, spännande era av GC forskning, inklusive utveckling av läkemedel, på grund av den snabba utvecklingen i iska tekniker.
Förklaringar
Författare bidrag
XSY bidragit till den konceptuella ramen och ledde beredningen av manuskriptet; CY bidrog till den konceptuella ramen för manus och beredd Tabell 1 och referenslista; AA har bidragit till den konceptuella ramen för manus och beredda tabell 2; CR bidrog till den konceptuella ramen för manuskriptet; alla författare har deltagit i beredningen och revidering av manuskriptet. Alla författare läst och godkänt den slutliga manuskriptet.
Tack
Vi vill tacka Dr Laura Benjamin och Dr. Sheng Bin Peng för att noggrant läsa manuskriptet och för deras hjälpkopplingar.
Konkurrerande intressen
författarna förklarar att de inte har några konkurrerande intressen
Open Accessthis artikel distribueras enligt villkoren i Creative Commons Attribution 4.0 internationell licens (http:.. //creative org /licenser /by /4. 0 /), som tillåter obegränsad användning, distribution och reproduktion i alla medier, förutsatt att du ger rätt kredit till den ursprungliga författaren (s) och källan, en länk till Creative Commons-licens, och ange om det gjorts ändringar . Creative Commons Public Domain Dedication undantag (http:. //Creative org /public /noll /1. 0 /) gäller de uppgifter som görs tillgängliga i den här artikeln, om inte annat anges
.

• Expression av multiresistens-associerade proteiner och deras relation till postoperativ individualiserad kemoterapi i gastric cancer
• Avsaknad av Helicobacter pylori hög tetracyklinresistenta 16S rDNA AGA926-928TTC genotyp i mag biopsiprover från dyspeptiska patienter i en stad i det inre av São Paulo, Brazil