Genomische veranderingen en moleculaire subtypes van maagkanker in Asians

genomische wijzigingen en moleculaire subtypes van maagkanker in Aziaten
De abstracte Maagkanker (GC) is een zeer heterogene ziekte, en het is de tweede belangrijke oorzaak van kanker overlijden in de wereld. Gemeenschappelijke chemotherapie zijn niet erg effectief voor GC, vaak voorgesteld als een gevorderde of metastatische ziekte bij diagnose. Behandeling opties zijn beperkt, en de prognose voor geavanceerde GC's is slecht. Het landschap van genomische veranderingen in GC is onlangs gekenmerkt door verschillende internationale kanker genoom-programma's, met inbegrip van studies die uitsluitend gericht op GC in Aziaten. Deze studies geïdentificeerde zware terugkerende driver mutaties en voorzien van nieuwe inzichten in de mutatie heterogeniteit en genetische profielen van GC. Een analyse van genexpressie gegevens door de Aziatische Cancer Research Group (ACRG) verder onbedekt vier verschillende moleculaire subtypes met goed gedefinieerde klinische kenmerken en hun kruispunten met bruikbare genetische veranderingen waaraan gerichte therapeutische middelen zijn ofwel al beschikbaar of in klinische ontwikkeling. In dit artikel bespreken we de ACRG GC project. Wij, de implicaties van de genetische en moleculaire bevindingen uit verschillende GC genomische studies met betrekking bespreken ook aan de ontwikkeling van nauwkeuriger diagnoses en behandeling benaderingen voor GC.
Sleutelwoorden
Gastric genoom Cancer kanker Moleculaire subtypering heterogeniteit Oncogene drivers Gerichte therapie Achtergrond
Maagkanker (GC) is de vierde meest voorkomende vorm van kanker en de tweede belangrijkste oorzaak van kanker overlijden in de wereld [1, 2]. Hoewel GC incidentie is gedaald in de ontwikkelde wereld in de afgelopen decennia, de incidentie in ontwikkelingslanden, met name in Aziatische landen, blijft stijgen. Jaarlijks worden bijna een miljoen nieuwe gevallen gediagnosticeerd, en 72.000 mensen sterven van GC. Maagkanker in China alleen al goed voor meer dan 40% van alle nieuwe gevallen in de wereld, en de sterfte in China is enkele malen hoger dan het wereldwijde gemiddelde [3-5]. De GC-incidentie is naar verwachting voortdurend toenemen in de komende 40 jaar in China als de bevolking vergrijst.
Maagkanker vertonen een hoge heterogeniteit en verschillende pathobiologie over geografische regio's, etniciteiten, en geslachten, die waarschijnlijk weerspiegelen de verschillende etiologieën leiden tot de ontwikkeling van GC [6, 7]. GC wordt traditioneel onderverdeeld in twee belangrijke histologische subtypes, diffuus en darm, gebaseerd op anatomische plaatsen op de proximale en distale maag gebieden, respectievelijk. Intestinale GC worden vaak geassocieerd met Helicobacter pylori
infectie, ongezonde voeding, en het roken van tabak, die gemeenschappelijk in ontwikkelende Aziatische landen [7]. Anderzijds, diffuse GC meestal geassocieerd met genetische afwijkingen [6]. De meeste GC gevallen in de ontwikkelde landen worden gediagnosticeerd als de diffuse subtype, terwijl de meeste gevallen in de Aziatische landen behoren tot de intestinale subtype [6]. De heterogeniteit van GC wordt verder gereflecteerd door het ontbreken van algemeen aanvaarde behandelingen ter wereld. Verschillende landen doorgaans aannemen verschillende behandelingen, en verschillende classificatiesystemen voor GC's worden voorgesteld [6, 7].
In de afgelopen decennia, de inspanningen om de klinische resultaten voor GC patiënten, zoals vroegtijdige opsporing te verbeteren door de nationale screeningsprogramma en radicale ingreep, hebben de prognose van GC in Japan en Korea, waar een hoge GC incidentie garandeert een landelijk screeningsprogramma verbeterd [6]. Momenteel, volledige chirurgische resectie is de enige mogelijke curatieve behandeling voor een vroeg stadium GC. Echter, de meerderheid van de GC-patiënten aanwezig met gevorderde ziekte bij diagnose in China en andere ontwikkelingslanden die een geavanceerde medische infrastructuur ontbreekt, vooral op het platteland. Ondanks de inspanningen in behandeling standaardisatie, chemotherapie en radiotherapie zijn niet significant verbeterd de 5-jaars overlevingskans voor patiënten met gevorderde (stadium III en IV) ziekten [1, 8]. Dit gebrek aan aanzienlijke vooruitgang in chemotherapie en radiotherapie is niet geheel verwonderlijk, omdat deze therapieën zijn meestal willekeurig in hun activiteit tegen delende cellen; Ook werden deze therapieën ontwikkeld zonder inachtneming van kanker heterogeniteit. Individuele GC toonde hoge heterogeniteit, zowel op histologische en moleculair niveau, in genomische studies. Deze heterogeniteit speelt zeker een belangrijke rol niet alleen in ziekteprogressie maar ook in de respons op de behandeling en de daaropvolgende ontwikkeling van resistentie. Bijvoorbeeld, in een subpopulatie van patiënten met GC Erb-B2 receptor tyrosine kinase 2 (ERBB2
) amplificatie, de toevoeging van trastuzumab standaard 5-fluorouracil en platina chemotherapie aanzienlijk verbeterde de overleving [9]. Deze bevinding onderstreept het belang van, en de behoefte aan moleculaire karakterisering en subtypering van GC veiliger en meer effectieve behandelingen te ontwikkelen.
Nieuw next-generation sequencing en genexpressieprofielen studies van GC begonnen met een uitgebreide richten Het landschap van genomische veranderingen. Ze hebben ook aangegeven een aantal bruikbare genetische bestuurders als drug targets of diagnostische biomarkers. Bovendien heeft de combinatie van wereldwijde genexpressieprofielen longitudinale klinische data klinisch relevante moleculaire subtypes van GC bepaald. In dit artikel bespreken we de Aziatische Cancer Research Group (ACRG) GC project en markeer belangrijke bevindingen en moleculaire inzichten die kunnen worden gebruikt voor de ontwikkeling van effectievere gerichte therapieën en accurate diagnostische methoden voor GC.
Genomic veranderingen in GC in Aziaten
Om de genomische basis en de onderliggende genetische heterogeniteit van GC ontleden, de ACRG gekozen voor een diffuse-GC verrijkt cohort van Samsung Medical Center, Korea. De ACRG vervolgens uitgevoerd hele genoom sequencing (WGS) op 49 gevallen van vergevorderde tumoren (stadium IV, 19 gevallen; stadium III, 29 gevallen, en fase II, 1 geval) met een hoge tumorcel inhoud en afgestemd perifere bloedmonsters [10 ]. Eenendertig tumormonsters waren diffuus en 18 waren intestinale, microsatelliet stabiel (MSS) GC.
Deep WGS geïdentificeerde genetische veranderingen en verdere ontdekking van mutaties heterogeniteit en de verschillen tussen de diffuse en intestinale subtypes van GC, die een moleculaire basis voor hun verschillende pathobiologie en prognose. Het aantal somatische varianten in de individuele kanker genoom varieert sterk, variërend van 172 tot 38.328 met een mediaan van 9036 varianten per tumor. Een totaal van 4528 somatische mutaties in 2553 genen werden gedetecteerd met 384 genen gemuteerd in ten minste twee tumoren. Een analyse van de sterk gemuteerde genen bevestigd bekende mutaties in GC's die eerder waren geïdentificeerd, zoals tumor eiwit 53 (TP53
), AT-rijke, interactieve domein 1A (ARID1A
), transformerende groeifactor bèta receptor 2 (TGFβR2
), en cadherine 1 (CDH1
). De analyse ontdekt ook nieuwe aanzienlijk gemuteerde genen, met inbegrip van spectrin-repeat bevattende, nucleaire envelop 1 (SYNE1
; n
= 10, 20%) en transmembraan protease, serine 2 (TMPRSS2
; n
= 3, 6%) de in deze cohort Korean [10]. De biologische betekenis van de SYNE1 Kopen en TMPRSS2
mutaties in GC nog experimenteel en klinisch worden onderzocht. Recurrente SYNE1
mutaties werden voor het eerst geïdentificeerd in glioblastoma multiforme (GBM) tumoren [11]. SYNE1
polymorfisme is geassocieerd met invasieve epitheliale eierstokkanker risico [12]. Interessant is dat de daaropvolgende associatie analyse van somatische mutaties en veranderingen genexpressie in GBM geïdentificeerd SYNE1
als een belangrijk knooppunt; SYNE1
mutaties drastische effecten op de expressie van 543 genen waarvan mismatch repair genen MutS homoloog 6 (MSH6
) en MutL homoloog 1 (MLH1
). De effecten zijn uitsluitend tweede naar de effecten van isocitraatdehydrogenase 1 (IDH1
) mutaties [13]. Klonale analyse van somatische varianten bleek dat de intestinale GC subtype heeft aanzienlijk hogere ploïdie en clonaliteit dan diffuse subtype [10]. De lage klonaliteit waargenomen in de diffuse subtype van GC de aanwezigheid van aanzienlijke intra-tumor heterogeniteit, die klinische implicaties voor het ontstaan ​​van resistentie heeft. De resultaten bieden ook een plausibele verklaring voor de slechte prognose van de diffuse subtype van GC. De intra-tumor heterogeniteit en klonaliteit in GCs werden ook getoond in een genomische profilering studie van GC patiënten in Noord China die WGS-gegevens van twee GC patiënten, elk met drie primaire tumoren en twee bijpassende metastatische lymfeknopen [14] inbegrepen.
de intestinale GC subtype toont ook structurele variaties dan het diffuse subtype [10]. Deze wijzigingen omvatten genfusie, translocatie, en copy number variations (CNV). Acyl-CoA-bindende domein bevattende 5-zinkvinger E-box-bindende homeobox 1 (ACBD5
-ZEB1
), WD-repeat bevattende eiwit 52 (WDR52
) -TGFβR2
, Sine oculis-bindend eiwit homoloog-mesenchymale-epitheliale overgang factor (SOBP
-Met
), en het geven van borstvoeding verhoogde eiwit 1 (LACE1
) -Met
fusies werden bevestigd door reverse transcriptie-polymerase chain reaction (RT-PCR) en Sanger sequentiebepaling. De overexpressie van de epidermale groeifactorreceptor (EGFR
), werd voldaan Kopen en ERBB2
amplificaties gevalideerd door zowel fluorescentie in situ hybridisatie en immunohistochemie. Deze genetische veranderingen werden waargenomen hoofdzakelijk in de TP53
-mutant achtergrond, en zij elkaar uitsluiten. In het algemeen kankercellen van de diffuse subtype minder genetische veranderingen en meestal diploïde. Mutaties in CDH1
worden catenine alfa-1 (CTNNA1
) of fosfatidylinositol-4,5-bisfosfaat 3-kinase katalytische subeenheid alfa (PIK3CA
) ook bekend dat zij samenhangen met diffuse subtype erfelijke GC [10]. De mutatie hoge belasting en resulterende neo-antigenen betrokken zijn bij de tumor immuunreactie [15]. In overleg, werden terugkerende geprogrammeerde dood-ligand (PD-L

) 1
en PD
L2
gen amplificaties geïdentificeerd, in het bijzonder in het Epstein-Barr-virus-positieve (EBV +) intestinale GC [16]. Deze mogelijkheid is zeer interessant vanuit het medisch perspectief, en heeft belangrijke gevolgen voor de ontwikkeling van effectieve immunotherapie voor GC. Uit een recente retrospectieve analyse van ruim 1000 GC genexpressieprofielen gegevens bleek dat GC in westerse en Aziatische landen verschillen in hun immuunrespons handtekeningen. GC in de westerse landen, wat meestal de diffuse subtype zijn, zijn geassocieerd met een verrijking van tumor infiltrerende T-cellen [17]. Hoewel de resultaten van deze grote retrospectieve analyse intrigerend, moeten zij worden bevestigd door middel prospectieve studies die speciaal zijn ontworpen geografische effecten te vergelijken. De voortdurende ontwikkeling van het immuunsysteem checkpoint-remmers, geprogrammeerde dood 1 (PD-1) en PD-L1 monoklonale antilichamen, in GC zal helpen bepalen hoe genomische veranderingen van invloed op de tumor immuunrespons. Ondernemingen De pathway-gebaseerde analyse toont aan dat terugkerende mutaties optreden in verschillende cel adhesie, axon begeleiding, en transformerende groeifactor β (TGFP) banen [10]. TGFp signalering reguleert celproliferatie en onderdrukt de immuunreactie en mutaties in dit traject worden tevens in andere GC genomische studies [14, 18]. Het is interessant dat TGFβR2
mutaties die door de ACRG niet inactiverende mutaties [10]. De betekenis van terugkerende TGFβR2
genetische veranderingen in de context van immunotherapie moet verder worden geëvalueerd. Axon navigatie moleculen zijn betrokken bij het reguleren celmigratie en apoptose in kanker [19]. Mutaties van deze moleculen werden eerder waargenomen in pancreatische ductale adenocarcinoom [20]. In dit Koreaanse GC cohort, axon begeleiding route mutaties in efrines, netrins, semaphorinen en spleten waren veel voorkomende en waargenomen bij 59% (n
= 29) van de geanalyseerde tumoren [10]. Wederzijds exclusief mutaties in het ephrines en spleet glycoproteïne /rotonde receptor (SLIT /ROBO) route genen geven aan dat ze de bestuurder mutaties in de ontwikkeling van kanker. Inactivering van de spleet homoloog 2 (SLIT2
) door RNA interferentie (RNAi) bevordert GC celgroei die wordt gemedieerd door activering van eiwitkinase B /catenine, beta 1 (AKT /CTNNB1) signalering [21]. De axon begeleiding signaleringsroute is een potentieel therapeutisch doelwit nieuwe kankertherapie.
Andere genomische studies van GC
Zoals samengevat in tabel 1, een groeiende lijst van genomische studies, met inbegrip van de ACRG project, zijn onafhankelijk [10 uitgevoerd, 14, 16-18, 22-31]. De meeste van deze studies zijn gericht op de GC in Korea [10, 17, 22-25], China [14, 17, 18, 26], Singapore [17, 22, 27] en Japan [28], die de medische betekenis van GC's in deze landen. De moleculaire bevindingen uit deze studies bevestigen de genetische heterogeniteit van GC. Ze identificeren ook een gemeenschappelijke set van genetische veranderingen, zoals CDH1 Kopen en Ras homoloog familielid A (RhoA
) mutaties, die worden geassocieerd met de diffuse subtype van GC's uit verschillende geografische regio's, wat aangeeft dat de kanker delen een gemeenschappelijke genetische oorsprong. Zoals CDH1 Kopen en RhoA
reguleren cel beweeglijkheid, mutaties in deze genen bieden een mechanistische basis voor de zeer kwaadaardige fenotype van slecht gedifferentieerde cellen, waaronder prominente infiltratie en stromale inductie bij diffuse GC. Deze genomische bevindingen komen overeen met waarnemingen dat de diffuse subtype van GC is geassocieerd met genetische afwijkingen, en sommige van deze zijn erfelijk. Aan de andere kant, is de intestinale subtype van GC meer geassocieerd met het milieu factors.Table 1 Samenvatting van de genomische studies over maagkanker (GC)
Reference
steekproefomvang
Afkomst

Histologie (type Lauren's)
Technology platform
Molecular subtype
Intestinal
Diffuse
Mixed

Niet gespecificeerd
WES
WGS
RNAseq
SNP /exemplaar nummer microarray
Gerichte sequencing
genexpressie microarray Gids DNA-methylatie profilering
[10]
49 (MSS only)
Koreaans
18
31
0
0
√
NA
[14]
294
Noord-Chinese
139
155
0
0
√
√
√
hoge klonaliteit en lage clonaliteit
[16]
75
Aziatische
196
69
19
11
√
√
√
√
√
EBV +, MSI, GS, en CIN
220
Non-Aziatische
[17]
890
Aziatische
0
0
0
1016
√
NA
126
Non-Aziatische
[18]
100
Chinees (Hong Kong)
57
29
14
0
√
√
√
√
NA
[22]
386
Singaporese
253
183
82
3
√
Genomic darm- en genomische diffuse
65
Korean
70
Australian
[23]
19
Korean
5
14
0
0
√
√
NA
[24]
300
Koreaans
150
142
8
0
√
√
√
MSS /TP53- , MSS /TP53 +, MSS /EMT en MSI
[25]
103
Koreaans
61
36
5 1
√
√
NA
[26]
22
Chinees (Hong Kong)
18 Pagina 2 2
0
√
NA
[27 ]
15
Singaporese
11
3 1
0
√
√
√
NA
[28]
87
Japanse
0
87
0
0
√
√
NA
[29]
36
Non-Aziatische
12
10 | 14
0
√
proximale non-diffuse, diffuse, en distale niet-diffuse
[30]
17
non-Aziatisch
0
0
0
51
√
√
√
NA
34
Vietnamees
[31]
116
Non-Aziatische
12
24
0
80
√
NA
WES
hele exome sequencing, WGS
hele genoom sequencing , RNAseq
RNA sequencing, SNP
single-nucleotide polymorfisme, MSS
stabiele microsatelliet, NA
niet beschikbaar, EBV
, Epstein-Barr-virus, MSI
microsatelliet instabiliteit, GS
genomisch stabiel, CIN
chromosomale instabiliteit, TP53
tumor eiwit 53, EMT
epitheliale-to-mesenchymale transitie
echter genomische studies over GC uit China, Korea, Japan, Rusland en ook geïdentificeerd niet overlappende aanzienlijk gemuteerde genen of veranderd transductie in verschillende cohorten. Bijvoorbeeld, de ACRG onderzoek geïdentificeerde SYNE1
mutaties in 20% van GC's een significant gemuteerd gen kanker [10], die interessante biologische implicaties zoals hierboven besproken. Een studie van andere Koreaanse cohort ontdekt B cellymfoom 2 als 1 (BCL2L1
) versterking in 18,4% en deletie in leverkanker 1 (DLC1
) mutaties in 10,9% van de gevallen GC [25]. De genomische veranderingen in BCL2L1 Kopen en DLC1
invloed drug gevoeligheid in GC. BCL2L1
amplificatie verleent gevoeligheid voor de BLC2L1 inhibitor bij gebruik in combinatie met chemotherapeutische middelen. DLC1
mutaties bevorderen activering van Rho /Rho-geassocieerde proteïne kinase (ROCK) kinase-activiteit en maak cellen gevoelig voor kinaseremmers [25] Rock. Bovendien, een onderzoek uitgevoerd op een cohort van North China frequent geïdentificeerde mutaties in het neureguline 1 (NRG1
) en ErbB4
genen [14]. Nieuwe genomische veranderingen die door verschillende onderzoeken verder de complexiteit en heterogeniteit van GC's, die ook leidt tot de speculatie dat extra genomische veranderingen moeten bestaan ​​aangetoond. Opgemerkt wordt dat de steekproefomvang deze GC genomische studies klein; de monsters kenmerkend minder dan 100 gevallen. Alleen het project Cancer Genome Atlas (TCGA) geprofileerd een grotere cohort van patiënten (n
= 295); 75% van de patiënten waren Kaukasiërs (Russen, Amerikanen, Polen, Oekraïners en Duitsers), en de overige patiënten waren Aziaten (Zuid-Koreanen en Vietnamese) [16]. Naast problemen met kleine steekproeven kunnen verschillen in het genomische technologieplatforms en bioinformatica pijpleidingen hebben bijgedragen aan de verschillen in het genomische veranderingen die tussen de studies. Inderdaad, Li et al. [32] voerden een retrospectieve, geïntegreerde analyse van 544 GC genomische data samples uit eerdere genomische studies met behulp van een verbeterde bio-informatica pijplijn aanzienlijk gemuteerde genen te identificeren. Deze analyse identificeerde zes niet eerder gemeld, aanzienlijk gemuteerde genen en 12 terugkerende gemuteerde genen die hogere prevalentie dan eerder gerealiseerd vertonen. Deze bevindingen suggereren dat er meer profilering studies die grote steekproeven voor elke populatie patiënt met dezelfde geavanceerde genomische profilering platform en bioinformatica pijplijn evalueren nodig zijn om volledig te bepalen en karakteriseren van genomische veranderingen in verschillende GC cohorten.
Molecular subtypering van GC in Aziaten Ondernemingen de hoge moleculaire heterogeniteit van GC, zoals uit genomische studies verder dat er behoefte moleculaire subtypering van GC om de prognose, diagnose en behandeling resultaten te verbeteren. Moleculaire subtypering van heterogene tumoren, zoals borst- en longkanker, heeft aangetoond enorme klinische voordelen en heeft de behandeling praktijken geherdefinieerd. Borstkanker aanvankelijk ingedeeld in vier subtypen, luminale, menselijke epidermale groeifactor 2 (HER2) verrijkte, basale-achtige en normale borst-achtige, gebaseerd op de genexpressiepatronen volgens cDNA microarrays [33]. De subtypen werden vervolgens verder verfijnd, en ze zijn momenteel bekend als luminaal A, luminaal B, HER2-verrijkte en basale-achtige subtypen [34]. In de afgelopen jaren, vijf nieuwe genexpressie prognostische test voor borstkanker ontwikkeld. Deze tests leveren betrouwbaarder en reproduceerbare resultaten dan immunohistochemie gebaseerde bepalingen met betrekking tot behandelingsoptie selectie [34]. De sterk gemuteerde genen en trajecten in deze subtypen de ontwikkeling van therapieën die gericht zijn tegen deze genetische veranderingen verder geleid.
Naast de bovengenoemde WGS studie van 49 maagtumor specimens de mutatiepatronen landschap van GC onderzocht, het kenmerk ACRG 251 extra primaire maag tumoren door gene expression profiling, genoom-brede copy number microarrays, en gerichte gen sequencing te identificeren en te definiëren klinisch relevante moleculaire subtypes door geïntegreerde analyse van genomische veranderingen, uitkomst van overleving en herhaling gegevens [24]. De ACRG verkregen 300 primaire GC tumor specimens van Samsung Medical Center, die werden geselecteerd op basis van meer dan 60% histologische zuiverheid en de beschikbaarheid van de follow-up van gegevens op lange termijn. Hoofdcomponent (PC1-3) analyse werd uitgevoerd op de expressie gegevens en de resultaten werden vergeleken met een kleine vooraf gedefinieerde set van genexpressie handtekeningen voor de epitheliale naar mesenchymale transitie (EMT), microsatelliet instabiliteit (MSI), cytokine signalering, celproliferatie, DNA methylatie, TP53 activiteit en de normale gastrische weefsels [35]. De analyse classificeerde de 300 maagtumor specimens in de volgende vier moleculaire subtypes: MSI (n
= 68), MSS /EMT (n
= 46), MSS /TP53 + (n =
79) en MSS /TP53 - (n
= 107). De TCGA ook geclassificeerd GC in vier subtypes, inclusief EBV +, MSI, genomisch stabiel (GS), en chromosomale instabiliteit (CIN). Belangrijk is dat de ACRG subtype indeling ook opgenomen in de genexpressie datasets van TCGA cohort [16] en Singapore cohort [36], maar de verhouding van de moleculaire subtype varieerden de datasets. Deze variatie kan de bekende geografische heterogeniteit van GC weerspiegelen. Ondernemingen De ACRG moleculaire subtypes geassocieerd met verschillende klinische kenmerken van GC [24]. De meerderheid van de MSS /EMT subtype GC cases (> 80%) werden gediagnosticeerd als de diffuse soort in fase III /IV en opgetreden tegen aanzienlijk jongere leeftijd dan de andere subtypes. Anderzijds, MSI subtype kwam voornamelijk in antrum (75%) en meer dan 60% werden gediagnosticeerd als subtype darm in een vroeg stadium (I /II). Bovendien, EBV-infectie kwamen vaker voor in de MSS /TP53 - groep dan in andere groepen. Overlevingsanalyse toonde een aanzienlijk verschil tussen vier moleculaire subtypen; MSS /EMT subtype toonde de slechtste prognose en de MSS subtype bleek de beste prognose, gevolgd door de MSS /TP53 + en MSS /TP53 - subtypes. Bovendien is de MSS /EMT groep toonde ook een hoger tarief van herhaling is dan de MSI-groep. MSS /EMT groep had een hoger percentage (64%) van de eerste plaats van recidief met peritoneale zaaien en een lager percentage van levermetastasen (4,6%) dan de andere groepen. Een vergelijking van de ACRG subtypen [24] met de TCGA subtypen [16] toonde overeenkomsten in de tumoren met MSI en een verrijking van het TCGA GS, EBV + en CIN subtypes in ACRG MSS /EMT, MSS /TP53 + en MSS /TP53 - subtypes wanneer toegepast op beide datasets. Echter, de TCGA CIN en GS subtypes in alle ACRG subtypes in ACRG dataset. De TCGA cohort had een lager percentage diffuse subtype gevallen dan de ACRG cohort (24% in TCGA vs. 45% in ACRG). Interessant is dat de meeste TCGA diffuse subtype gevallen (57%) waren aanwezig in het TCGA GS subtype, maar slechts 27% van de gevallen waren aanwezig in de ACRG MSS /EMT subtype, wat suggereert dat de TCGA diffuse subtype gevallen minder heterogeen. De analyse blijkt dat de ACRG moleculaire indeling van GC is uniek en klinisch relevant.
Gerichte sequentiebepaling en CNV analyse bleek dat moleculaire subtypes zijn gekoppeld aan heersende somatische veranderingen, waarvan vele zijn klinisch relevant en uitvoerbare [24]. De MSI subtype tentoongesteld hyper-mutatie met overwegend mutaties in het Kirsten rat sarcoma viraal oncogeen homoloog (KRAS
; 23,3%), phosphoinositide 3 kinase-fosfatase en tensin homoloog-mechanistische doelwit van rapamycine (PI3K-PTEN-mTOR) route genen (50,6%), anaplastisch lymfoma kinase (ALK
; 16,3%) en ARID1A
(44,2%). Daarentegen MSS /EMT subtype vertoonden een lager aantal mutaties. De MSS /TP53 - subtype had meer CNVs en werd geassocieerd met terugkerende focale versterking in ERBB2
, EGFR
, Cycline E1 (CCNE1
), Cycline D1 (CCND1
), muizen dubbel minute 2 (MDM2
), rotonde homoloog 2 (ROBO2
), GATA-bindend eiwit 6 (GATA6
), en v-Myc aviaire myelocytomatosis viraal oncogeen homoloog (MYC
). Belangrijk is ERBB2
, EGFR
, CCNE1
en CCND1
amplificaties elkaar uitsluiten, wat aangeeft dat zij bestuurder veranderingen. De identificatie van genomische veranderingen en moleculaire subtypes, zoals uitgevoerd in de genomische studies in dit artikel besproken, biedt belangrijke biologische inzicht in de biologie van GC. Het inzicht helpt dan begeleiden de ontwikkeling van gerichte therapieën die effectief subtypes van GC kan behandelen (tabel 2) .table 2 Samenvatting van klinisch relevante en bruikbare genomische veranderingen en moleculaire subtypes van GC
subgroep
Key mutaties

Key CNV gebeurtenissen
Drugs in ontwikkeling Gids MSI
KRAS, PIK3CA (H1047R), PTEN, mTOR, ARID1A
Zeer weinig wijzigingen
MEK- ERK en PI3K-mTOR-route-remmers, immuuntherapie
MSS /EMT
PIK3CA, RhoA
CCNE1
PI3K-mTOR, CDK2 en ROCK inhibitoren
MSS /TP53-
TP53
CCND1, CCNE1, ERBB2, EGFR, KRAS, MYC
RTK-gerichte agenten, MEK-ERK, CDK4 /6 en CDK2-remmers
MSS /TP53 +
ARID1A, PIK3CA (E542 /545K)
CCNE1, KRAS
MEK-ERK, CDK2 en PI3K-mTOR-route-remmers
CNV
copy number variation, KRAS
Kirsten rat sarcoma viraal oncogeen homoloog, PIK3CA
fosfatidylinositol-4,5 -bisphosphate 3-kinase, katalytische subunit alpha, PTEN
fosfatase en tensin homoloog, mTOR
mechanistische doelwit van rapamycine, ARID1A
AT-rijke interactieve domein 1A, MEK
mitogeen geactiveerd proteïne kinase kinase, ERK
extracellulaire-signaal geregeld kinase, PI3K
phosphoinositide 3 kinase, RhoA
Ras homoloog familielid A, CCNE1
cycline E1, CDK
cycline-afhankelijke kinase, ROCK
Rho geassocieerd eiwit kinase, CCND1
cycline D1, ERBB2
Erb-B2 receptor tyrosine kinase 2, EGFR
epidermale groeifactor receptor, MYC
v-Myc aviaire myelocytomatosis viraal oncogeen homoloog RTK receptor
tyrosine kinase. Andere afkortingen die in Tabel 1
Conclusies
ACRG GC genoomproject volledig kenmerk 300 patiënten met tumoren longitudinale follow-up klinische gegevens door een combinatie van WGS, hele exome sequencing, CNV analyse gerichte sequentiebepaling en genexpressie profilering aanpak [10, 24]. Samen, de studie verder aangetoond de heterogeniteit van GC op moleculair en genetisch niveau, is een uitgebreide mutatie-landschap en de definitie van klinisch relevante moleculaire subtypes van GC met bruikbare oncogene chauffeurs. In feite vonden we dat ongeveer 80% van GC's in deze cohort Koreaanse haven ten minste één klinisch relevante genomische veranderingen [10]. Meest voorkomende, klinisch relevante wijzigingen van invloed op de celcyclus /groei (p53
, cycline-afhankelijke kinaseremmer 2A [CDKN2A
], CCND1
, CCNE1
, aurora kinase A [AURKA
] cycline-afhankelijke kinase 6 [CDK6
], c
-Myc
en TGFβR2
); receptor tyrosine kinase (RTK) signalering (KRAS
, neuroblastoma RAS viraal oncogeen homoloog [NRAS
], BMO
, fibroblast groeifactor receptor [FGFR
], EGFR
, ERBB2
, PTEN
, PIK3CA
en BRAF
); DNA-reparatie (borstkanker [BRCA
] 1/2
, ataxie telangiectasia gemuteerd [ATM
], en MDM2
); en epigenetica (ARID1A
, mixed-lineage leukemie eiwit 2 [MLL2
], en DNA-methyltransferase 2A [DNMT2A
]). De identificatie van recidiverende oncogene bestuurders bij kanker heeft de ontwikkeling van een nieuwe generatie van gerichte kankertherapieën, zoals EGFR-tyrosinekinaseremmers die drastisch veranderd behandelingspraktijken een aantal kankers [34, 37]. Veel doelgerichte kankertherapieën dat deze trajecten richten zijn ofwel beschikbaar voor andere indicaties of in geavanceerde klinische ontwikkeling. De genomische bevindingen uit deze studies zal informeren en versnellen van de ontwikkeling van effectieve gerichte therapieën voor GC. Deze genomische studies wordt ook verwacht dat hij volledige preklinische studies over de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan de pathobiologie van GC in relevante modellen ziekte, zoals de patiënt afgeleide xenograft (PDX) modellen [38] te bevorderen. Deze preklinische en klinische studies zullen verder ons begrip van GC en versnellen van de ontwikkeling van meer nauwkeurige diagnostische benaderingen en veiligere en meer doeltreffende behandeling opties. Uiteindelijk zal gepersonaliseerde geneeskunde worden gebruikt om de resultaten van afzonderlijke GC patiënten. We zijn momenteel in een nieuwe, spannende tijdperk van GC onderzoek, met inbegrip van de ontwikkeling van geneesmiddelen, als gevolg van de snelle vooruitgang in de genomische technologieën.
Verklaringen
bijdrage Authors '
XSY bijgedragen aan het begrippenkader en leidde de voorbereiding van het manuscript; CY heeft bijgedragen aan het conceptuele kader van het manuscript en voorbereid Tabel 1 en referentielijst; AA heeft bijgedragen aan het conceptuele kader van het manuscript en bereide tabel 2; CR heeft bijgedragen aan het conceptuele kader van het manuscript; alle auteurs deelgenomen aan de voorbereiding en de herziening van het manuscript. Alle auteurs gelezen en goedgekeurd het definitieve manuscript.
Dankwoord
We willen graag Dr Laura Benjamin en Dr. Sheng-Bin Peng voor het zorgvuldig lezen van het manuscript en voor hun waardevolle feedback.
Competing belangen
de auteurs verklaren dat ze geen concurrerende belangen Open AccessThis artikel
wordt onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution 4.0 International License (http verdeeld:.. //creativecommons org /licenties /door /4. 0 /), die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie in elk medium toestaat, mits u de juiste krediet te geven aan de oorspronkelijke auteur (s) en de bron, een link naar de Creative Commons-licentie, en aangeven of wijzigingen zijn aangebracht . De Creative Commons Public Domain Dedication waiver (http:. //Creativecommons org /publicdomain /zero /1 0 /) van toepassing op de ter beschikking gestelde in dit artikel, tenzij anders vermeld data
.

• Expressie van multidrug-resistentie geassocieerde eiwitten en hun relatie tot postoperatieve geïndividualiseerde chemo bij maagkanker
• Afwezigheid van Helicobacter pylori hoge tetracycline resistente 16S rDNA AGA926-928TTC genotype in de maag biopten van dyspeptische patiënten van een stad in het binnenland van São Paulo, Brazil