alterações genômicas e subtipos moleculares de câncer gástrico em alterações Asians

genômicas e subtipos moleculares de câncer gástrico em asiáticos
O câncer gástrico Abstract
(GC) é uma doença altamente heterogêneo, e é a segunda principal causa de morte por câncer no mundo. quimioterapias comuns não são muito eficazes para a GC, o que muitas vezes apresenta-se como uma doença avançada ou metastática no momento do diagnóstico. As opções de tratamento são limitadas, eo prognóstico para GCs avançado é pobre. A paisagem de alterações genômicas em GCs foi recentemente caracterizada por vários programas Genoma do Câncer internacionais, incluindo estudos que focaram exclusivamente em GCs em asiáticos. Esses estudos identificaram mutações major recorrente motorista e forneceu novos insights sobre a heterogeneidade mutacional e perfis genéticos de GCs. Uma análise de dados de expressão gênica pelo Grupo de Pesquisa do Câncer asiática (ACRG) mais quatro subtipos moleculares distintos descoberto com características clínicas bem definidas e suas intersecções com alterações genéticas acionáveis ​​para que visava agentes terapêuticos são ou já disponíveis ou em desenvolvimento clínico. Neste artigo, vamos rever o projeto ACRG GC. Também discutimos as implicações das descobertas genéticas e moleculares em estudos genômicos vários GC no que diz respeito ao desenvolvimento de diagnósticos mais precisos e abordagens de tratamento para GCs.
Palavras-chave
Genoma do Câncer O câncer gástrico subtipagem molecular Heterogeneidade oncogênicos motoristas terapia direcionada fundo
o câncer gástrico (CG) é o quarto câncer mais comum ea segunda causa de morte por câncer no mundo [1, 2]. Embora a incidência GC diminuiu no mundo desenvolvido nas últimas décadas, a incidência nos países em desenvolvimento, particularmente em países da Ásia, continua a aumentar. Anualmente, cerca de um milhão de novos casos são diagnosticados e 72.000 pessoas morrem de GC. O câncer gástrico na China sozinha é responsável por mais de 40% de todos os novos casos no mundo, ea mortalidade na China é várias vezes maior que a média global [3-5]. A incidência GC está prevista para aumentar continuamente ao longo dos próximos 40 anos na China, como a população envelhece.
Cancros gástricos mostram alta heterogeneidade e pathobiology diferentes entre regiões geográficas, etnias e gêneros, o que provavelmente refletem as diferentes etiologias conducentes ao desenvolvimento GC [6, 7]. GC é tradicionalmente classificados em dois principais subtipos histológicos, difusa e intestinal, com base em localizações anatômicas nas regiões proximal e distal do estômago, respectivamente. Intestinal GCs são frequentemente associados com pylori
infecção por Helicobacter, alimentação inadequada e tabagismo, que são comuns nos países em desenvolvimento da Ásia [7]. Por outro lado, os GC difusas tendem a ser associados com anormalidades genéticas [6]. A maioria dos casos de GC em países desenvolvidos são diagnosticados como o subtipo difusa, enquanto a maioria dos casos nos países asiáticos pertencem ao subtipo intestinal [6]. A heterogeneidade dos GCs está também reflectida pela falta de opções de tratamento universalmente aceitos no mundo. Diferentes países tipicamente adotam diferentes regimes de tratamento, e vários esquemas de classificação para GCs são propostas [6, 7].
Ao longo dos últimas décadas, os esforços para melhorar os resultados clínicos para os pacientes do GC, como a detecção precoce através do Programa Nacional de Triagem e cirurgia radical, têm melhorado o prognóstico da GC no Japão e na Coréia, onde uma alta incidência GC garante um programa de rastreio a nível nacional [6]. Atualmente, a ressecção cirúrgica completa representa o único tratamento curativo potencial para GCs em início de carreira. No entanto, a maioria dos pacientes do GC apresentam com doenças avançadas no momento do diagnóstico na China e outros países em desenvolvimento que não possuem uma infra-estrutura avançada de saúde, particularmente nas áreas rurais. Apesar dos esforços em padronização do tratamento, quimioterapia e radioterapia não melhoraram significativamente a taxa de sobrevida em 5 anos para pacientes com avançados (estádios III e IV) doenças [1, 8]. Esta falta de progressos significativos na quimioterapia e radioterapia não é inteiramente surpreendente como estas terapias são tipicamente indiscriminada em sua atividade contra células em proliferação; Além disso, estas terapias foram desenvolvidas sem qualquer consideração da heterogeneidade do cancro. GCs individuais demonstrou grande heterogeneidade, tanto na análise histológica e níveis moleculares, em estudos genômicos. Esta heterogeneidade, sem dúvida, desempenha um papel importante não só na progressão da doença, mas também na resposta a terapia e subsequente aparecimento de resistência. Por exemplo, numa subpopulação de pacientes com GC receptor Erb-B2 tirosina quinase 2 (ERBB2
) de amplificação, a adição de trastuzumab com o padrão 5-fluorouracilo e platina quimioterapia melhorou significativamente a sobrevivência geral [9]. Esta descoberta ressalta a importância de, assim como a necessidade de, caracterização molecular e subtipos de GCs para desenvolver mais seguros e eficazes opções de tratamento.
Recentes de próxima geração seqüenciamento e perfil de expressão gênica estudos sobre GC começaram a estabelecer uma abrangente paisagem de alterações genômicas. Eles também identificaram uma série de motoristas genéticos acionáveis ​​como alvos de drogas ou biomarcadores de diagnóstico. Além disso, a combinação da expressão génica global de perfilar com dados clínicos longitudinais definiu subtipos moleculares clinicamente relevantes de GC. Neste artigo, vamos discutir o projeto GC Cancer Grupo Asian Research (ACRG) e destacar descobertas significativas e conhecimentos moleculares que podem ser usados ​​para o desenvolvimento de terapias específicas mais eficazes e abordagens de diagnóstico precisos para GC. Alterações genômicas Online em GCs em asiáticos
Para dissecar a base genômica e heterogeneidade genética subjacente da GCs, a ACRG selecionada uma coorte enriquecida-GC difusa da Samsung Medical Center, Coréia. O ACRG então realizada a sequenciação de todo o genoma (WGS) em 49 casos de tumores em estágio avançado (estágio IV, 19 casos; fase III, 29 casos; e estágio II, 1 caso) com o conteúdo da célula de alta tumorais e amostras de sangue periférico combinados [10 ]. Trinta e uma amostras de tumor foram difusa, e 18 foram intestinal, estável microssatélite (MSS) GC.
Profundo WGS identificou alterações genéticas e ainda revelou heterogeneidade mutação e diferenças entre os difusos e intestinais subtipos de GC, proporcionando uma base molecular para a sua diferindo pathobiology e prognóstico. O número de variantes somáticas no genoma do cancro indivíduo varia muito, variando de 172 a 38328 com uma média de 9036 variantes por tumor. Um total de 4528 mutações somáticas em 2553 genes foram detectados, com 384 genes mutantes em, pelo menos, dois tumores. Uma análise dos genes mutados significativamente confirmados mutações conhecidas em GCs que tinha sido previamente identificadas, como a proteína tumoral 53 (TP53
), AT-rich 1A domínio interativa (ARID1A
), transformando o crescimento do receptor do factor beta 2 (TGFβR2
) e caderina 1 (CDH1
). A análise também descobriu novos genes significativamente mutantes, incluindo espectrina contendo repetição, nuclear envelope 1 (SYNE1
; n
= 10, 20%) e protease transmembranar, serina 2 (TMPRSS2
; n
= 3, 6%) nesta coorte coreana [10]. O significado biológico da
SYNE1 e TMPRSS2
mutações em GC continua a ser explorada clinicamente e experimentalmente. Recurrent SYNE1
mutações foram identificadas pela primeira vez em tumores glioblastoma multiforme (GBM) [11]. SYNE1
polimorfismo está associado com invasiva o risco de câncer epitelial de ovário [12]. Curiosamente, análise de associação subsequente de mutações somáticas e mudanças de expressão gênica em GBM identificados SYNE1
como um grande nó; SYNE1
mutações têm efeitos drásticos sobre a expressão de 543 genes, incluindo genes de reparo MutS homólogo 6 (MSH6
) e mutL homólogo 1 (MLH1
). Os seus efeitos são apenas segundo para os efeitos de mutações de isocitrato desidrogenase 1 (IDH1
) [13]. análise clonal das variações somáticas revelou que o subtipo intestinal de GC tem significativamente maior ploidia e clonalidade do que o subtipo difusa [10]. A clonalidade baixo observadas no subtipo difuso de GC indica a presença de heterogeneidade considerável intra-tumoral, o que tem implicações clínicas para o surgimento de resistência a drogas. Os resultados também fornecem uma explicação plausível para o mau prognóstico do subtipo difuso de GC. A heterogeneidade intra-tumoral e clonalidade em GCs também foram mostrados em um estudo de perfil genômico dos pacientes GC no norte da China, que incluiu dados WGS de dois pacientes do GC, cada um com três tumores primários e dois correspondentes gânglios linfáticos metastáticos [14].
o subtipo intestinal de GC também mostra variações mais estruturais do que o subtipo difuso [10]. Estas alterações incluem a fusão do gene, translocação, e as variações no número de cópias (CNVs). Acil-CoA de ligação 5-zinc finger homeobox E-box de ligação 1 (ACBD5
-ZEB1
) contendo domínio, WD contendo repetição de proteína 52 (WDR52
) -TGFβR2
, Sine fator oculis proteína de ligação homólogo-mesenquimal-epitelial de transição (SOBP
Met
), e proteína elevou-lactação 1 (LACE1
) Met
fusões foram confirmados por reação em cadeia da polimerase transcrição reversa (RT-PCR) e sequenciação de Sanger. A superexpressão do receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR
), reuniu-se Comprar e ERBB2
amplificações foram validados por tanto hibridização fluorescente in situ e imuno-histoquímica. Essas mudanças genéticas foram amplamente observado no TP53
fundo -mutant, e eles são mutuamente exclusivos. Em geral, as células cancerosas do subtipo difusa têm menos alterações genéticas e são principalmente diplóide. Mutações em CDH1
, catenina alfa-1 (CTNNA1
), ou fosfatidilinositol-4,5-bifosfato-3-quinase, alfa subunidade catalítica (PIK3CA
) também são conhecidos por estarem associados com o subtipo de difuso GC hereditária [10]. A carga elevada de mutação e resultantes de neo-antigénios estão implicados na resposta imune de tumores [15]. Em acordo, foram identificados amplificações recorrente morte programada-ligando (PD
-L
) 1 | e PD
-L2
de genes, particularmente no vírus de Epstein-positivo-Barr (EBV +) GCs intestinal [16]. Esta possibilidade é muito interessante do ponto de vista médico, e tem implicações significativas para o desenvolvimento de imunoterapia eficaz para GCs. No entanto, uma recente análise retrospectiva dos dados de criação de perfil mais de 1000 expressão do gene GC mostrou que GCs em países ocidentais e asiáticos diferem em suas assinaturas de resposta imune. GC nos países ocidentais, os quais são muitas vezes mais do subtipo difusa, estão associados com um enriquecimento de células T que se infiltram no tumor [17]. Embora os resultados deste grande análise retrospectiva são intrigantes, eles devem ser validados por meio de estudos prospectivos que são especificamente concebidos para comparar os efeitos geográficos. O desenvolvimento contínuo de inibidores de checkpoint imunes, morte programada 1 (PD-1) e anticorpos monoclonais PD-L1, em GCs vai ajudar a definir como alterações genômicas influenciar a resposta imune do tumor.
A análise baseada em percurso mostra que mutações recorrentes ocorrer em vários adesão celular, orientação axónio, e vias de factor de crescimento transformante β (TGF-p) [10]. sinalização de TGF-p regula a proliferação celular e suprime a resposta imunitária, e mutações nesta via são também identificado em outros estudos genómicos GC [14, 18]. É interessante que TGFβR2
mutações identificadas pela ACRG não são mutações inativadoras [10]. A importância das alterações genéticas recorrentes TGFβR2
no contexto de imunoterapia deve ser avaliada. moléculas de orientação de axónios estão implicados na regulação da migração celular e a apoptose no cancro [19]. As mutações dessas moléculas foram anteriormente observados em adenocarcinoma ductal pancreático [20]. Nesta coorte GC coreana, mutações pathway axon orientação em efrinas, netrinas, as semaforinas, e fendas eram altamente prevalente e observadas em 59% (n = 29
) dos tumores analisados ​​[10]. Mutuamente mutações exclusivos nas Efrinas e cortar glicoproteína /genes da via receptor rotunda (SLIT /ROBO) indicam que eles são mutações driver no desenvolvimento do câncer. Inactivação de fenda homólogo 2 (Slit2
) por interferência de RNA (RNAi) promove o crescimento de células de GC que é mediada através da activação da proteína quinase B /catenina, beta 1 (AKT /CTNNB1) de sinalização [21]. A via de sinalização axônio orientação é um potencial romance câncer alvo terapêutico.
Outros estudos genômicos de GC
Conforme resumido na Tabela 1, uma lista crescente de estudos genômicos, incluindo o projeto ACRG, foram realizados de forma independente [10, 14, 16-18, 22-31]. A maioria desses estudos se concentraram em GCs na Coreia [10, 17, 22-25], China [14, 17, 18, 26], Singapura [17, 22, 27], e no Japão [28], refletindo o médico significância de GCs nestes países. As descobertas moleculares destes estudos confirmam a heterogeneidade genética da GCs. Eles também identificar um conjunto comum de alterações genéticas, como CDH1 Comprar e Ras membro da família homólogo A (RhoA
) mutações, que estão associados com o subtipo difuso de GCs de diferentes regiões geográficas, indicando que os cânceres compartilham um origem genética comum. Como CDH1 Comprar e RhoA
regular a motilidade celular, mutações nestes genes oferecer uma base mecanicista para o fenótipo altamente maligno de células pouco diferenciadas, incluindo a infiltração proeminente e indução do estroma em GCs difusas. Estas descobertas genómicas são consistentes com as observações de que o subtipo difuso de CG está associada a anormalidades genéticas, e alguns destes são hereditários. Por outro lado, o subtipo intestinal de GC está mais associada à factors.Table ambiental 1 Resumo dos estudos genômicos de câncer gástrico (GC)
Referência
O tamanho da amostra
Etnia

Histologia (tipo de Lauren)
plataforma de Tecnologia
subtipo Molecular
intestinal
difusa
Mixed

Não especificado
WES
WGS
RNA-Seq
SNP /copiar o número de microarray
sequenciamento alvejado
a expressão do gene microarray
de metilação do DNA profiling
[10]
49 (MSS apenas)
coreano
18
31
0
0
√
NA
[14]
294
Norte chinês
139
155
0
0
√
√ √

alta clonalidade e baixa clonalidade
[16]
75
asiática
196
69
19
11
√
√ √

√
√
EBV +, MSI, GS, e CIN
220
não-asiáticos [17]
890
asiática
0
0
0
1016
√
NA
126
não-asiáticos [18]
100
chinês (Hong Kong)
57
29
14
0
√
√
√
√
NA
[22]
386
Singapura
253
183
82 Sims 3
√
Genomic intestinal e genômica diffuse
65
Korean
70
Australian
[23]
19
Korean
5
14
0
0
√
√
NA
[24]
300
Coreano
150
142
8
0
√
√
√
MSS /TP53- , MSS /TP53 +, MSS /EMT, e MSI
[25]
103
coreano
61
36
5
1 | √
√
NA
[26]
22
chinês (Hong Kong)
18 Página 2 Página 2
0
√
NA
[27 ]
15
Singapura
11 Sims 3
1 | 0
√
√
√
NA
[28]
87
japonês
0
87
0
0
√
√
NA
[29]
36
não-asiáticos
12
10
14
0
√
proximal não difuso, difuso e distal
não-difusa [30]
17
não-asiática
0
0
0
51
√
√
√
NA
34
Vietnamita
[31]
116
não-asiática
12
24
0
80
√
NA
WES
sequenciamento de todo o exome, WGS
sequenciamento de genoma completo , RNA-Seq
seqüenciamento RNA, SNP
polimorfismo de nucleotídeo único, MSS
microssatélites estável, NA não
disponíveis, EBV
, vírus de Epstein-Barr, MSI
instabilidade de microssatélites, GS
genomically estável, CIN
instabilidade cromossômica, TP53
proteína tumoral 53, EMT
epitelial-a-mesenquimal
transição no entanto, também identificou estudos genômicos sobre GCs da China, Coreia, Japão e Rússia sem sobreposição, mutado significativamente genes ou alterado percursos em diferentes coortes. Por exemplo, o estudo identificou ACRG SYNE1
mutações em 20% dos GC como um gene mutado de forma significativa o cancro [10], o que tem implicações biológicas interessantes como discutido acima. Um estudo de outra coorte coreana descobriu linfoma de células B 2 como 1 (BCL2L1
) amplificação em 18,4% e exclusão no cancro do fígado 1 (DLC1
) mutações em 10,9% dos casos GC [25]. As alterações genômicas em BCL2L1 Comprar e DLC1
sensibilidade influência de drogas em GCs. BCL2L1
amplificação confere sensibilidade ao inibidor BLC2L1 quando usados ​​em combinação com agentes quimioterapêuticos. DLC1
mutações promover a ativação da atividade quinase Rho /Rho-associado da proteína quinase (rock) e tornar as células sensíveis à ROCHA inibidores da quinase [25]. Além disso, um estudo realizado em uma coorte de North China identificaram mutações frequentes na neuregulina 1 (NRG1
) e ErbB4
genes [14]. alterações genómicas Novel identificadas por diferentes estudos demonstram ainda mais a complexidade e a heterogeneidade dos GC, que também pede a especulação de que alterações genómicas adicionais continuam a ser identificado. Deve notar-se que as dimensões das amostras nestes estudos genómicos GC são pequenos; as amostras incluem, tipicamente, menos de 100 casos. Só o projeto Cancer Genome Atlas (TCGA) perfilado uma coorte maior de pacientes (n = 295
); 75% dos pacientes eram caucasianos (russos, americanos, poloneses, ucranianos e alemães), e os demais eram asiáticos (sul-coreanos e vietnamitas) [16]. Além de dificuldade com amostras pequenas, as diferenças no plataformas de tecnologia e bioinformática pipelines genômica pode ter contribuído para as diferenças nas alterações genômicas identificadas entre os estudos. Com efeito, Li et al. [32] realizaram uma análise retrospectiva e integrado de amostras de dados genômicos 544 GC a partir de estudos genômicos anteriores usando um gasoduto bioinformática melhorada para identificar genes significativamente mutantes. Esta análise identificou seis genes, significativamente mutantes anteriormente não declarada e 12 genes mutados recorrentes que apresentam maior prevalência do que se pensava anteriormente. Estes resultados sugerem que mais estudos de perfis que avaliam grandes tamanhos de amostra para cada população de pacientes que utilizam a mesma plataforma avançada de perfis genômica e bioinformática gasoduto pode ser necessária para determinar de forma abrangente e caracterizar alterações genômicas em diferentes coortes GC.
Subtipagem molecular de GCs em asiáticos
a heterogeneidade molecular elevado de GCs, como demonstrado em estudos genômicos, reforça ainda mais a necessidade de subtipagem molecular de GCs para melhorar os resultados prognóstico, diagnóstico e tratamento. subtipagem molecular dos tumores heterogêneos, tais como cancros da mama e do pulmão, tem mostrado enormes benefícios clínicos e redefiniu as práticas de tratamento. O cancro da mama foi inicialmente classificados em quatro subtipos principais, luminais, factor de crescimento epidérmico humano 2 (HER2) enriquecido, basal semelhante, e normal da mama semelhante, com base nos padrões de expressão de genes de acordo com cDNA microarrays [33]. Os subtipos foram posteriormente ainda mais refinado, e eles são actualmente conhecidos como luminal A, luminal B, HER2-enriquecido, e subtipos basal-like [34]. Nos últimos anos, foram desenvolvidos cinco romance de expressão gênica testes prognósticos para o cancro da mama. Estes testes fornecem resultados mais confiáveis ​​e reprodutíveis do que ensaios baseados em imuno-histoquímica com respeito à seleção opção de tratamento [34]. Os genes mutados de forma significativa e vias nestes subtipos guiaram ainda mais o desenvolvimento de terapias que são dirigidas contra estas alterações genéticas.
Em adição ao estudo acima mencionado WGS de 49 amostras de tumor gástrico, que avaliou a paisagem mutacional de GC, o ACRG caracterizado 251 tumores gástricos primários adicionais por gene profiling expressão, microarrays número de cópias do genoma, e sequenciamento de genes alvo para identificar e definir subtipos moleculares clinicamente relevantes através da análise integrada de alterações genômicas, resultado de sobrevivência, e os dados de recorrência [24]. O ACRG obtidas 300 amostras tumorais GC primária da Samsung Medical Center, que foram selecionados com base em mais de 60% de pureza histológica e disponibilidade de dados de acompanhamento a longo prazo. Princípio componente análise (PC1-3) foi realizada sobre os dados de expressão, e os resultados foram comparados com um pequeno conjunto pré-definido de assinaturas de expressão do gene para o epitelial para mesenquimal transição (EMT), instabilidade microssatélite (MSI), citocina sinalização, a proliferação das células, a metilação do DNA, a actividade TP53, e o tecido gástrico normais [35]. A análise classificou as 300 amostras de tumor gástrico para os quatro subtipos moleculares seguintes: MSI (n
= 68), MSS /EMT (n
= 46), MSS /TP53 + (n =
79), e MSS /TP53 - (n
= 107). O TCGA também classificado GCs em quatro subtipos, incluindo EBV +, MSI, genomically estável (GS) e instabilidade cromossômica (CIN). Importante, a classificação do subtipo ACRG também foi reproduzido nos conjuntos de dados da coorte TCGA [16] e uma coorte Singapura [36] de expressão de genes, embora a proporção de cada subtipo molecular variou entre os conjuntos de dados. Esta variação pode refletir a heterogeneidade geográfica conhecida de GCs.
O ACRG subtipos moleculares estão associados com características clínicas distintas de GC [24]. A maioria dos casos subtipo GC MSS /EMT (> 80%) foram diagnosticados como o tipo difuso na fase III /IV e ocorreu em idades significativamente mais jovens do que os outros subtipos. Por outro lado, o subtipo MSI ocorreram predominantemente no antro (75%), e mais de 60% foram diagnosticados como o subtipo intestinal e numa fase precoce (I /II). Além disso, a infecção EBV ocorreram com maior frequência no MSS /TP53 - grupo do que em outros grupos. A análise de sobrevida mostrou uma diferença substancial entre os quatro subtipos moleculares; o subtipo MSS /EMT mostrou o pior prognóstico e do subtipo MSS apresentou o melhor prognóstico, que foi seguido pela MSS /TP53 + e MSS /TP53 - subtipos. Além disso, o grupo MSS /EMT também mostrou uma maior taxa de reincidência do que o grupo de MSI. O grupo MSS /EMT tinha uma percentagem mais elevada (64%) do primeiro local de recorrência com semeadura peritoneal e uma menor percentagem de metástase hepática (4,6%) do que outros grupos. Uma comparação entre os subtipos ACRG [24] com os subtipos TCGA [16] mostraram semelhanças nos tumores com MSI e um enriquecimento da TCGA GS, EBV +, e CIN subtipos do ACRG MSS /EMT, MSS /TP53 +, e MSS /TP53 - subtipos quando aplicado a ambos os conjuntos de dados. No entanto, os subtipos de CIN e GS TCGA estavam presentes em todos os subtipos ACRG no conjunto de dados ACRG. A coorte TCGA teve uma menor percentagem de casos do subtipo difusa do que a coorte ACRG (24% em TCGA vs. 45% no ACRG). Curiosamente, a maioria dos casos de subtipo difusa TCGA (57%) estavam presentes no subtipo TCGA GS, mas apenas 27% dos casos estavam presentes no subtipo ACRG MSS /EMT, sugerindo que a TCGA difundir casos subtipo foram menos heterogénea. A análise sugere que a classificação molecular ACRG de GCs é único e clinicamente relevante.
Targeted sequenciação e análise revelou que a CNV subtipos moleculares predominantes são associados com alterações somáticas, muitos dos quais são clinicamente relevantes e accionável [24]. A MSI subtipo exibiu hiper-mutação com mutações prevalentes na homólogo oncogene viral Kirsten sarcoma de rato (KRAS
; 23,3%), fosfatidilinositol 3-quinase-fosfatase e homólogo meta-mecanicista tensina da rapamicina (PI3K-PTEN-mTOR) genes da via (50,6%), cinase de linfoma anaplásico (ALK
; 16,3%), e ARID1A
(44,2%). Em contraste, o subtipo MSS /EMT exibiram um menor número de mutações. O MSS /TP53 - subtipo tinha mais CNVs e foi associada com a amplificação focal recorrente em ERBB2
, EGFR
, ciclina E1 (CCNE1
), ciclina D1 (CCND1
), murino duplo minuto 2 (MDM2
), rotunda homólogo 2 (robo2
), GATA-vinculativo proteína 6 (GATA6
), e v-Myc mielocitomatose aviária viral homólogo oncogene (MYC
). Importante, ERBB2
, EGFR
, CCNE1
e CCND1
amplificações são mutuamente exclusivas, indicando que eles são alterações de driver. A identificação de alterações genômicas e subtipos moleculares, conforme realizado nos estudos genômicos discutidos neste artigo, fornece uma visão biológica importante para a biologia da GCs. O insight, em seguida, ajuda a orientar o desenvolvimento de terapias específicas, que pode efetivamente tratar subtipos de GC (Tabela 2) .table 2 Resumo das principais alterações genômicas clinicamente relevantes e acionáveis ​​e subtipos moleculares de GC
Subgrupo
mutações-chave
eventos Key CNV
drogas em desenvolvimento
MSI
KRAS, PIK3CA (H1047R), PTEN, mTOR, ARID1A
Muito poucas alterações
MEK- inibidores da via ERK e PI3K-mTOR, imunoterapias
MSS /EMT
PIK3CA, RhoA
CCNE1
PI3K-mTOR, CDK2, e inibidores de rock and MSS /TP53-
TP53
CCND1, CCNE1, ERBB2, EGFR, KRAS, MYC
agentes RTK-focados, MEK-ERK, CDK4 /6, e inibidores de CDK2
MSS /TP53 +
ARID1A, PIK3CA (E542 /545K)
CCNE1, KRAS
MEK-ERK, CDK2 e PI3K-mTOR inibidores da via
CNV
copiar número variação, KRAS
Kirsten sarcoma de rato viral homólogo oncogene, PIK3CA
fosfatidilinositol-4,5 -bisphosphate 3-quinase, catalítico subunidade alfa, PTEN
fosfatase e tensina homólogo, mTOR
mTOR, ARID1A
AT-rich 1A domínio interativa, MEK
ativada por mitógeno proteína quinase quinase, ERK
extracelular quinase regulada por sinal, PI3K
fosfoinositídeo 3-quinase, RhoA
membro Ras homólogo família A, CCNE1
ciclina E1, CDK
quinase dependente da ciclina, ROCK
Rho- proteína cinase associada, CCND1
ciclina D1, ERBB2
Erb-B2 tirosina-cinase do receptor 2, EGFR
receptor do factor de crescimento epidérmico, MYC
mielocitomatose v-myc aviário viral oncogene homolog, RTK do receptor
tirosina quinase. Outras abreviaturas como na Tabela 1
Conclusões of the ACRG projeto genômica GC caracterizada exaustivamente 300 tumores de pacientes com os dados clínicos acompanhamento longitudinal por uma combinação de WGS, todo-exome sequenciamento, análise de CNV, sequenciamento alvo, e expressão gênica abordagens de perfil [10, 24]. Juntos, o estudo demonstrou ainda mais a heterogeneidade dos GCs nos níveis moleculares e genéticos, estabeleceu uma paisagem mutacional abrangente, e definiram subtipos moleculares clinicamente relevantes de GC com motoristas oncogênicos acionáveis. Na verdade, descobrimos que aproximadamente 80% dos GCs nesta coorte porto coreana pelo menos uma mudança genômica clinicamente relevante [10]. Mais freqüente, alterações clinicamente relevantes afetam ciclo celular /crescimento (p53
, 2A inibidor da quinase dependente da ciclina [CDKN2A
], CCND1
, CCNE1
, aurora quinase A [AURKA
], quinase dependente da ciclina 6 [CDK6
], c
-Myc
e TGFβR2
); receptor tirosina quinase (RTK) de sinalização (KRAS
, RAS neuroblastoma viral homólogo oncogene [ARN
], MET
, receptor do fator de crescimento de fibroblastos [FGFR
], EGFR
, ERBB2
, PTEN
, PIK3CA
e BRaf
); reparo do DNA (o cancro da mama [BRCA
] 1/2
, ataxia telangiectasia mutado [
ATM], e MDM2
); e epigenética (ARID1A
, de linhagem mista proteína leucemia 2 [MLL2
] e DNA-metiltransferase 2A [DNMT2A
]). A identificação dos condutores oncogénicos recorrentes no cancro tem permitido o desenvolvimento de uma nova geração de terapias do cancro alvo, tais como inibidores da tirosina-cinase EGFR, os quais mudaram drasticamente as práticas de tratamento para uma série de cancros [34, 37]. Muitas terapias direcionadas que visam estas vias são ou disponíveis para outras indicações ou em desenvolvimento clínico avançado. As descobertas genômicas desses estudos irá informar e acelerar o desenvolvimento de terapias específicas eficazes para GCs. Também se espera que estes estudos genômicos para promover estudos pré-clínicos abrangentes sobre os mecanismos moleculares subjacentes à pathobiology da GC em modelos de doenças relevantes, como xenoenxerto derivado do paciente (PDX) modelos [38]. Estes estudos pré-clínicos e clínicos vai avançar ainda mais a nossa compreensão da GC e acelerar o desenvolvimento de abordagens diagnósticas mais precisas e mais seguras, opções de tratamento mais eficazes. Em última análise, a medicina personalizada será usada para melhorar os resultados dos pacientes GC individuais. Estamos atualmente em uma nova e excitante era de pesquisa GC, incluindo o desenvolvimento de drogas, por causa do rápido avanço nas tecnologias genômicas.
Declarações
contribuição dos autores
XSY contribuíram para o quadro conceptual e levaram a preparação de o manuscrito; CY contribuiu para o quadro conceptual do manuscrito e Tabela 1 e referência lista preparada; AA contribuiu para o quadro conceptual do manuscrito e mesa preparada 2; CR contribuíram para o quadro conceptual do manuscrito; todos os autores participaram na preparação e revisão do manuscrito. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final.
Agradecimentos
Nós gostaríamos de agradecer ao Dr. Laura Benjamin e Dr. Sheng-Bin Peng por ler cuidadosamente o manuscrito e por seus votos feedbacks.
Interesses concorrentes
os autores declaram que não têm interesses conflitantes
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