Genomske spremembe in molekularne podvrste želodčnih raka v Asians

genomskih sprememb in molekularnih podtipov želodčnega raka v Azijci
Abstract
želodca raka (GC) je zelo heterogenimi bolezen, in je drugi najpogostejši vzrok smrti zaradi raka v svet. Skupne kemoterapijami niso preveč učinkoviti pri GC, ki pogosto predstavlja kot napredovalo ali metastatsko boleznijo ob diagnozi. možnosti zdravljenja so omejene in prognoza za napredno GK je slaba. Pokrajina genomskih sprememb v GK je v zadnjem času značilna več mednarodnih programov za raka na genomu, vključno s študijami, ki se osredotočajo izključno na GK v Azijci. Te študije so opredeljena glavna ponavljajoča voznik mutacije in če nova spoznanja v mutacijsko heterogenosti in genetskih profilov GK. Analiza podatkov genske ekspresije, ki jih Cancer Research Group azijskih (ACRG) nadalje nepokrite štiri različne molekularne podtipi z dobro opredeljenih kliničnih znakov in njihovih križišča z ukrepati genskih sprememb, za katere usmerjena terapevtska sredstva so bodisi že na voljo ali v kliničnem razvoju. V tem članku smo pregledali projekt ACRG GC. Prav tako smo razpravljali o posledicah genetske in molekularne ugotovitev iz različnih GC genomskih raziskav v zvezi z razvojem bolj natančne diagnoze in zdravljenja pristopov za GK.
Ključne besede
želodca rak rak genoma Molecular Serotipizacija Heterogenost onkogeni voznikom Ciljno terapijo Ozadje
rak želodca (GC) je četrti najpogostejši rak in drugi najpogostejši vzrok smrti zaradi raka na svetu [1, 2]. Čeprav je pojavnost GC v razvitem svetu se je v zadnjih nekaj desetletjih, je pojavnost v državah v razvoju, zlasti v azijskih državah, še naprej narašča. Letno, so skoraj milijon novih primerov diagnosticiranih in 72.000 ljudi umre zaradi GC. Rak želodca na Kitajskem sam predstavlja več kot 40% vseh novih primerov na svetu, in umrljivost na Kitajskem je nekajkrat višja od svetovnega povprečja [3-5]. Pojavnost GC je pričakovati, da nenehno povečevati v naslednjih 40 letih na Kitajskem, s staranjem prebivalstva.
gastrični rak kažejo veliko heterogenost in drugačno patobiologije vseh geografskih regijah, narodnosti in spola, ki verjetno odražajo različne etiologij, ki vodijo k razvoju GC [6, 7]. GC je tradicionalno razdeljeni v dve glavni histoloških podtipov, difuzni in črevesju, ki temelji na anatomskih lokacijah v proksimalnih in distalni želodca regij oz. Črevesne GK so pogosto povezane s Helicobacter pylori
okužbe, nezdrava prehrana in kajenje tobaka, ki so pogosti v razvijajočih se azijskih državah [7]. Po drugi strani, difuzni GK običajno povezana z genetskih nepravilnosti [6]. Večina primerov GC v razvitih državah so diagnosticirali kot razpršeno podtipa, ker se večina primerov v azijskih državah pripadajo črevesno podtipa [6]. Heterogenost GK se odraža tudi zaradi pomanjkanja splošno sprejete možnosti zdravljenja na svetu. Različne države običajno sprejeti različne del zdravljenja, in predlaganih več sisteme razvrščanja za GK [6, 7].
V zadnjih nekaj desetletjih, prizadevanja za izboljšanje klinične rezultate za bolnike GC, kot so zgodnje odkrivanje prek nacionalnega programa za testiranje in radikalna operacija, so izboljšali prognozo GC na Japonskem in v Koreji, kjer je incidenca visoko GC utemeljuje po vsej državi programa presejanja [6]. Trenutno popolna kirurška resekcija predstavlja edino potencialno kurativno zdravljenje v zgodnji fazi GK. Vendar pa je večina bolnikov GC prisotnih z naprednimi bolezni na diagnozo na Kitajskem in drugih državah v razvoju, ki nimajo napredne zdravstvene infrastrukture, zlasti na podeželju. Kljub prizadevanjem za standardizacijo zdravljenja, kemoterapije in radioterapije niso bistveno izboljšale stopnjo 5-letno preživetje bolnikov z naprednimi (faze III in IV) bolezni [1, 8]. To pomanjkanje večjega napredka pri kemoterapiji in radioterapiji ni povsem presenetljivo, saj so te terapije značilno vsesplošno svojo dejavnost proti širjenju celice; Prav tako so bile te terapije razvili brez upoštevanja raka heterogenosti. Posamezne GK je pokazala veliko heterogenost, tako na histoloških in molekularne ravni, v genomskih raziskavah. Ta heterogenost nedvomno igra pomembno vlogo ne le pri napredovanju bolezni, ampak tudi v odzivu na zdravljenje in kasnejšega pojava odpornosti. Na primer, v podskupini bolnikov GC z Erb-B2 receptorja tirozin kinaze 2 (ErbB2
) pomnoževanje, dodatek trastuzumaba standardnega 5-fluorouracila in platine kemoterapijo znatno izboljšala skupno preživetje [9]. Ta ugotovitev poudarja pomen, kot tudi potrebo, molekularno karakterizacijo in serotipizacija GK za razvoj varnejših in bolj izdatne možnosti zdravljenja.
Nedavne naslednje generacije zaporedja in izražanje genov profiliranje študije o GC so se začeli oblikovati celovit pokrajina genomskih sprememb. So ugotovili tudi vrsto ukrepati genetskih voznikov so cilji drog ali diagnostičnih biomarkerjev. Poleg tega je kombinacija globalne genske ekspresije profiliranje z vzdolžnimi kliničnih podatkov, ki so opredeljeni klinično pomembnih molekularnih podtipov GC. V tem članku bomo razpravljali o GC projekt Asian Cancer Research Group (ACRG) in označite pomembne ugotovitve in molekularne vpogled, ki se lahko uporabijo za razvoj učinkovitejših usmerjene terapije in natančnih diagnostičnih pristopov za GC.
Genomske spremembe v GK v Azijci
Za razklati genomske podlago in osnovno genetsko heterogenost GK je ACRG izbrali difuzna-GC obogaten kohorte od Samsung Medical Center, Koreja. ACRG nato izvedli celotnega genoma (WGS) v 49 primerih naprednih tumorjev fazi (fazi IV, 19 primerih fazi III, 29 primerov, in fazi II, 1 primer), z visoko vsebnostjo tumorskih celic in izravnanih perifernih krvnih vzorcev [10 ]. Enaintrideset vzorcih tumorjev bilo razpršeno, in 18 so črevesne, mikrosatelitskih stabilna (MSS) GC.
Deep WGS identificirati genetske spremembe in nadalje pokazala mutacije raznolikost in razlike med razpršene in črevesnih podtipov GC, ki zagotavljajo molekularno osnovo za njihovo različne patobiologije in prognozo. Število somatskih variant v posamezni genom raka močno razlikuje, in sicer od 172 do 38,328 z mediano 9036 variant na tumor. Zaznali smo skupno 4528 somatskih mutacij v genih 2553, s 384 geni mutirani v vsaj dveh tumorjev. Analiza bistveno mutiranih genov potrjenih znanih mutacij v GK, ki so bile predhodno ugotovljene, kot je tumor protein 53 (TP53
), AT-bogato interaktivno domene 1A (ARID1A
), preoblikuje rastni faktor beta receptorja 2 (TGFβR2
), in kadherina 1 (CDH1
). Analiza je razkrila tudi nove bistveno mutiranih genov, vključno spectrin vsebujejo ponovitve, jedrska ovojnici 1 (SYNE1
; n
= 10, 20%) in transmembranski proteaze, serin 2 (TMPRSS2
; n
= 3, 6%) v tem korejskem kohorti [10]. Biološki pomen SYNE1
in TMPRSS2
mutacij v GK je treba še raziskati eksperimentalno in klinično. Periodično SYNE1
mutacije so bile prvič opredeljena glioblastoma multiforme (GBM) tumorjev [11]. SYNE1
polimorfizem je povezana z invazivno epitelija jajčnika tveganje za nastanek raka [12]. Zanimivo je, da naknadno združenje analizo somatskih mutacij in sprememb izražanja genov v GBM opredeljena SYNE1
kot glavno vozlišče; SYNE1
mutacije ima drastične posledice za izražanje 543 genov, vključno neusklajenost popravila geni mutS homolog 6 (MSH6
) in MutL homolog 1 (MLH1
). Njihovi učinki so le drugi na učinke Izocitrat dehidrogenaza 1 (IDH1
) mutacij [13]. Klonov analizo somatskih različic je pokazala, da ima črevesno podtip GC bistveno višjo ploidije in clonality kot razpršenega podtipa [10]. Nizko clonality opazili pri difuzni podtipa GC kaže prisotnost znatnega znotraj tumorja heterogenosti, ki ima klinične posledice za pojav odpornosti na zdravilo. Rezultati tudi verjetne razlage za slabo prognozo difuznega podtipa GC. heterogenost znotraj tumorja in clonality v GK so bili prikazani tudi v genomske študije profiliranje bolnikov GC na severu Kitajske, ki so vključevale podatke DS dveh bolnikih GC, vsak s tremi primarnih tumorjev in dveh ujemajočih metastatskih bezgavk [14].
črevesno podtip GC kaže tudi več strukturnih razlik, kot razpršenega podtipa [10]. Te spremembe vključujejo genske fuzije, premestitve in različice število kopija (CNVs). Acil-CoA-vezave 5-cinkov prst E-box-zavezujočo homeobox 1 (ACBD5
-ZEB1
), ki vsebujejo domene, WD, ki vsebujejo ponovite protein 52 (WDR52
) -TGFβR2
, sine oculis vezavo proteinov homolog-mezenhimskih-epitelijskih prehod faktor (SOBP
-MET
) in dojenje povišani protein 1 (LACE1
) -MET
združb so bile potrjene z reverzno verižno reakcijo prepis-polimerazo (RT-PCR) in Sanger zaporedja. Prevelike količine epidermalni rastni faktor receptor (EGFR
), so bili izpolnjeni
in erbB2
ojačitve potrdita fluorescentna in situ hibridizacija in imunohistokemijo. Te genetske spremembe so bile v veliki meri opazili v TP53
-mutant ozadju, in so medsebojno izključujeta. Na splošno, rakave celice razpršenega podtipa imajo manj genetske spremembe in so večinoma diploidna. Mutacije v CDH1
, catenin alfa-1 (CTNNA1
) ali fosfatidilinozitol-4,5-bifosfat 3-kinaze, katalitična podenota alfa (PIK3CA
) so znane tudi, da je povezana z difuzno podtipa dedna GC [10]. Visoka mutacija obremenitve in posledične neo-antigene so vpleteni v tumorja imunskem odzivu [15]. V dogovoru so opredeljeni ponavljajoča programirana smrt-ligand (PD
L
) 1
in PD
-L2
genske ojačitve, zlasti v Epstein-Barr virusom pozitivno (EBV +) črevesne GK [16]. Ta možnost je zelo zanimiv iz medicinskega vidika, in ima pomembne posledice za razvoj učinkovitega imunoterapije za GK. Vendar pa nedavna retrospektivno analizo več kot 1000 GC izražanja genov profiliranje podatkov je pokazala, da GK v zahodnih in azijskih državah se razlikujejo v svojih podpisov imunskega odziva. GK v zahodnih državah, ki so bolj pogosto difuznega podtipa, so povezane z obogatitvijo celic T-tumorske infiltracije [17]. Čeprav so rezultati te velike retrospektivne analize zanimiv, morajo biti potrjene s potencialnim študij, ki so posebej izdelani za primerjavo geografske učinke. Stalen razvoj zaviralcev imunskega kontrolnih točkah, programirana smrt 1 (PD-1) in PD-L1 monoklonska protitelesa, v GK bo pomagalo določiti, kako genomske spremembe vplivajo na imunski odziv tumorja.
Analizo, ki temelji na poti, je razvidno, da se pojavijo ponavljajoče mutacije v različnih celic adhezijo, aksonov vodenju in preoblikovanje rastni faktor β (TGFβ) poteh [10]. TGFβ signalizacijo regulira proliferacijo celic in zavira imunski odziv, in mutacije v tej poti, so ugotovili tudi v drugih GC genomskih študij [14, 18]. Zanimivo je, da so TGFβR2
mutacije, ki jih navaja ACRG ne inaktivira mutacije [10]. je treba dodatno oceniti pomen in ponavljajočih TGFβR2
genskih sprememb v zvezi z imunoterapijo. Axon orientacije molekul so vpleteni v regulacijo migracije celic in apoptozo pri raku [19]. Mutacije teh molekul so že opazili pri trebušne slinavke duktalni adenokarcinom [20]. V tem korejski GC kohorte so akson smernice procesi mutacije ephrins, netrins, semaphorins in rež zelo razširjena in opazili pri 59% (n
= 29) analiziranih tumorjev [10]. Medsebojno izključujoča mutacije v ephrins in razrežejo glikoproteina /krožišče receptor (SLIT /ROBO) poti, gene, kažejo, da so voznik mutacije v razvoj raka. Inaktivacija špranje homolog 2 (SLIT2
) z RNA interference (RNAi) spodbuja rast celic GC, ki je posredovano z aktivacijo protein kinaze B /catenin, beta 1 (AKT /CTNNB1) signalizacijo [21]. akson smernice signalizacijo steze je potencialna nova raka Terapevtski cilj.
Drugi genomske študije GC
Kot je povzeto v tabeli 1, rastoči seznam genomskih raziskav, vključno s projektom ACRG, ki so bile opravljene neodvisno [10, 14, 16-18, 22-31]. Večina teh študij so se osredotočili na GK v Koreji [10, 17, 22-25], Kitajska [14, 17, 18, 26], Singapur [17, 22, 27], in na Japonskem [28], kar kaže na medicinski pomen GK v teh državah. Molekulske ugotovitve iz te študije potrjujejo genetsko heterogenost GK. Prav tako določiti skupen sklop genetskih sprememb, kot so CDH1
in Ras homolog družinski član (RhoA
) mutacij, ki so povezane z difuzno podtipa GK iz različnih geografskih regijah, kar kaže, da je rak deliti skupni genetski izvor. Kot CDH1
in RhoA
regulacijo celic gibljivost, mutacije teh genov ponujajo sistematično podlago za visoko maligni fenotip slabo diferenciranih celic, vključno z vidnim infiltracijo in indukcijo stromalni v razpršenih GK. Te genomske ugotovitve so skladne z ugotovitvami, da je difuzna podtip GC, povezanih z genetskimi nepravilnostmi, in nekateri od njih so dedno. Po drugi strani pa se črevesna podtip GC bolj povezana z okoljsko factors.Table 1 Povzetek genomskih raziskav o raku želodca (PK)
referenčne
velikost vzorca

Etičnost

histologijo (Lauren tipa)
tehnološke platforme
Molekularna podtip
Črevesne
difuzna
Mešani

Ni določeno
WES
WGS
RNAseq
SNP /kopiranje število mikromrež
Ciljno zaporedja
izražanje genov mikromrež

DNA metilacijo profiliranje
[10]
49 (MSS samo)
korejski
18
31
0
0
√
NA
[14]
294
severni kitajski
139
155
0
0
√
√
√
Visoka clonality in nizke clonality
[16]
75
Asian
196
69
19
11
√
√
√
√
√
EBV +, MSI, GS in CIN
220
Non-Asian
[17]
890
azijske
0
0
0
1016
√
Na
126
Non-Asian
[18]
100
kitajski (Hong Kong)
57
29
14
0
√
√
√
√
NA
[22]
386
singapurski
253
183
82
3
√
genomska črevesne in genomske diffuse
65
Korean
70
Australian
[23]
19
Korean
5
14
0
0
√
√
Na
[24]
300
Korejski
150
142
8
0
√
√
√
MSS /TP53- , MSS /TP53 +, MSS /EMT in MSI
[25]
103
Korejski
61
36
5
1
√
√
NA
[26]
22
kitajščina (Hongkong)
18
2
2
0
√
NA
[27 ]
15
singapurski
11
3
1
0
√
√
√
NA
[28]
87
japonski
0
87
0
0
√
√
NA
[29]
36
Non-Asian
12
10
14
0
√
Proksimalni ni razpršeno, difuzno in distalno non-difuzna
[30]
17
non-azijske
0
0
0
51
√
√
√
Na
34
vietnamščina
[31]
116
Non-Asian
12
24
0
80
√
NA
Wes
celotnega exome zaporedja, DS
celotnega genoma zaporedja , RNAseq
RNA zaporedja, SNP
single-nukleotidov polimorfizem, MSS
mikrosatelitskih stabilna, NA
ni na voljo, EBV
, Epstein-Barr virus, MSI
mikrosatelitno nestabilnost, GS
genomically stabilna, CIN
kromosomsko nestabilnost, TP53
tumor protein 53, EMT
epitelijskih-to-mezenhimskega prehodno
pa ugotovili tudi genomske študije o GK iz Kitajske, Koreje, Japonske in Rusije ne prekrivajo, precej mutirane gene ali spremenjen poti v različnih generacij. Na primer, študija ACRG označene SYNE1
mutacij v 20% GK kot bistveno mutirani raka gena [10], ki ima zanimive biološke posledice, kot je opisano zgoraj. Študija drugega korejskega kohorte odkrili B limfom 2 kot 1 (BCL2L1
) pomnoževanje v 18,4% in izbris raka na jetrih 1 (DLC1
) mutacij v 10,9% primerov GC [25]. V genomske spremembe v BCL2L1
in DLC1
občutljivosti vpliv drog v GK. BCL2L1
ojačanje daje občutljivost zaviralca BLC2L1, kadar se uporablja v kombinaciji s kemoterapevtiki. DLC1
mutacije spodbuja aktiviranje Rho /Rho-povezano protein kinaze (ROCK) kinaze in se celice občutljive na ROCK kinaz zaviralce [25]. Poleg tega je študija, izvedena v kohorti iz severne Kitajske je odkrilo pogoste mutacije v nevregulina 1 (NRG1
) in erbB4
gene [14]. Nova genomske spremembe, identificiranih z različnimi študijami še dodatno kaže na kompleksnost in heterogenost GK, ki pozove tudi špekulacije, da ostanejo dodatni genomske spremembe je mogoče prepoznati. Treba je opozoriti, da so velikosti vzorcev v teh GC genomskih študij majhna; vzorci običajno vključujejo manj kot 100 primerov. Samo projekt Cancer Genome Atlas (TCGA) profilirani večji kohorte bolnikov (n
= 295); 75% bolnikov je bilo belcev (Rusi, Američani, Poljaki, Ukrajinci in Nemcev), preostali bolniki so bili Azijci (Južna Korejcev in vietnamske) [16]. Poleg težav z majhnimi vzorci, lahko razlike v genomsko tehnološke platforme in bioinformatika cevovodi so prispevali k razlikam v genomskih sprememb ugotovljenih med študijami. Dejansko je Li et al. [32] izvedli naknadno, celovito analizo 544 GC genomskih vzorcev podatkov iz prejšnjih genomskih raziskav uporabo izboljšano bioinformatiÄŤnih plinovoda, da prepoznajo bistveno mutirani geni. Ta analiza je opredeljenih šest prej neprijavljene, precej mutiral gene in 12 ponavljajoče se mutirani geni, ki izkazujejo bolj razširjena, kot je bilo realizirano. Te ugotovitve kažejo, da je lahko potrebnih več študij profiliranje, da ocenijo velike velikosti vzorcev za vsako skupino bolnikov z isto napredne genomske profiliranje platformo in bioinformatiko cevovoda za celovito določitev in označitev genomskih sprememb v različnih GC kohorte.
Molekularno serotipizacija GK v Azijci
visoko molekulsko heterogenost GK, kot je prikazano v genomskih raziskavah, še dodatno poudarja potrebo po molekularno serotipizacija GK za izboljšanje rezultatov na prognozo, diagnoze in zdravljenja. Molekularna serotipizacija heterogenih tumorjev, kot so dojke in raka pljuč, je pokazala izjemne klinične koristi in je na novo prakso zdravljenja. Rak na dojki je bila prvotno razvrščena v štiri glavne podtipe, luminalne, humani epidermalni rastni dejavnik 2 (HER2) -enriched, bazalni, kot so, in normalno prsi, kot so, na podlagi vzorcev izražanja genov po cDNA mikromrež [33]. Podtipov so nato dodatno izpopolniti, in so trenutno znane kot luminalno A, luminalno B, HER2-obogaten in bazalnih podobnih podtipov [34]. V zadnjih letih so razvili pet nov gen, izražanje prognostični test za rak dojke. Ti preskusi zagotavljajo bolj zanesljive in ponovljive rezultate kot, ki temelji na imunohistokemija preizkuse z zvezi z izborom opcije zdravljenja [34]. V bistveno mutiranih genov in poti v teh podtipov so še voden razvoj terapij, ki so usmerjeni proti tem genskih sprememb.
Poleg zgoraj omenjene WGS študiji 49 želodca tumorskih vzorcev, ki je ocenil mutacij pokrajino GC je ACRG značilna 251 dodatnih primarni želodca tumorji po genske ekspresije profiliranja, genomu vsej števila kopij mikromrež in ciljnega zaporedja genov in določiti klinično pomembnih molekularnih podtipov na podlagi celovite analize genomskih sprememb, izid za preživetje, in ponovitev podatkov [24]. ACRG dobimo 300 primarni GC tumorja primerkov iz Samsung Medical Center, ki so bili izbrani na podlagi več kot 60% histološko čistost in razpoložljivost dolgoročnih nadaljnjih podatkov. Načelo komponenta analiza (PC1-3) smo izvedli na podatkih izražanja, in rezultati so bili primerjani z majhnim vnaprej določen niz genske ekspresije podpisov za, citokini epitelijskih-do-mezenhimskega prehoda (EMT), mikrosatelitno nestabilnost (MSI) signalizacijo, proliferacijo celic, DNA metilacija, TP53 aktivnost in normalno želodca tkiva [35]. Analiza je razvrstila 300 tumorja želodca vzorce v naslednjih štirih molekularnih podtipov: MSI (n
= 68), MSS /EMT (n
= 46), MSS /TP53 + (n
= 79), in MSS /TP53 - (n
= 107). TCGA razvrsti GCS v štiri podtipe, vključno z EBV +, MSI, genomically stabilen (GS) in kromosomsko nestabilnost (CIN). Pomembno je, da je bila razvrstitev ACRG podtip povzeta tudi v izražanja genov v podatkovnih bazah za v kohorti TCGA [16] in Singapurju kohorte [36], čeprav je delež vsakega molekularne podtipa različen podatkovnih bazah. Ta sprememba lahko odraža znano geografsko heterogenost GK.
ACRG molekularne podtipi so povezano z različnimi kliničnimi znaki GC [24]. Večina MSS /EMT primerih podtip GC (> 80%) so diagnosticirali kot razpršenega tipa v fazi III /IV in pojavila v precej mlajši starosti od drugih podvrst. Po drugi strani pa MSI podtip pretežno pojavila na antruma (75%), in več kot 60%, so diagnosticirali kot črevesno podtip in v zgodnji fazi (I /II). Poleg tega je okužba EBV pogosteje prišlo v MSS /TP53 - skupina kot v drugih skupinah. Preživetje analiza je pokazala bistveno razliko med štirimi molekularnih podvrst; MSS /EMT podtip pokazala najslabšo prognozo in MSS podtip pokazala najboljšo prognozo, ki je sledila v MSS /TP53 + in MSS /TP53 - podtipe. Poleg tega je skupina MSS /EMT je pokazala tudi višjo stopnjo ponovitve kot pri skupini MSI. Skupina MSS /EMT imela višji odstotek (64%) prve strani ponovitve s peritonealno sejanje in nižji odstotek metastaz jeter (4,6%) kot druge skupine. Primerjava podtipov ACRG [24] z podtipov TCGA [16] je pokazala podobnosti v tumorjih z MSI in obogatitvijo v TCGA GS, EBV +, in CIN podtipi v ACRG MSS /EMT, MSS /TP53 +, in MSS /TP53 - podtipi, ko se uporabljajo za obe nizov. Vendar pa so bili prisotni v vseh ACRG podtipov v ACRG CCD v TCGA CIN in GS podtipov. TCGA kohorta je imela nižji odstotek razpršene primerih podtip kot je ACRG kohorte (24% v TCGA vs 45% v ACRG). Zanimivo je, da je bila večina primerov difuzna podtip TCGA (57%) prisotna v TCGA GS podtipa, vendar je bilo le 27% primerov prisotna v ACRG MSS /EMT podtipa, kar kaže, da je TCGA difuzne primeri podtip so manj heterogena. Iz analize kažejo, da je ACRG molekularna klasifikacija GK edinstven in klinično pomembne.
Ciljno sekvenciranje in analizo CNV pokazala, da so molekularne podtipi povezano s prevladujočimi somatskih sprememb, od katerih so mnoge klinično pomembne in kazniva [24]. MSI podtipa razstavljena hiper-mutacija s prevladujejo mutacije v Kirsten podganjega sarkoma virusnega onkogena homolog (Kras
; 23,3%), fosfoinozitidnih 3 kinaza-fosfataza in tensin homolog-mehanične tarča rapamicina (PI3K-PTEN-mTOR) procesi genov (50,6%), anaplastični limfom kinaza (ALK
; 16,3%), in ARID1A
(44,2%). Nasprotno pa je MSS /EMT podtip pokazal manjše število mutacij. MSS /TP53 - podtip imeli več CNVs in je bila povezana s ponavljajočimi osrednja ojačanja v erbB2
, EGFR
, ciklin E1 (CCNE1
), ciklin D1 (CCND1
), mišjega dvojno minut 2 (Mdm2
), krožišče homolog 2 (ROBO2
), GATA-vezavni protein 6 (GATA6
), in proti-myc aviarne myelocytomatosis virusnega onkogena homolog (MYC
). Pomembno je, da erbB2
, EGFR
, CCNE1
in CCND1
ojačitve se med seboj izključujejo, kar kaže, da so voznik spremembe. Identifikacija genomskih sprememb in molekularnih podtipov, ki se izvaja v genomskih raziskav, predstavljenih v tem članku, so pomembne biološke vpogled v biologiji GK. Vpogled nato pomaga usmerjati razvoj usmerjenih terapij, ki lahko učinkovito zdravljenje podtipov GC (tabela 2) .table 2 Povzetek klinično pomembnih in konkretnih genomskih sprememb in molekularnih podtipov GC
podskupine
Ključne mutacij

Key CNV dogodkov
droge v razvoju

MSI
KRAS, PIK3CA (H1047R), PTEN, mTOR, ARID1A
Zelo malo sprememb
MEK- ERK in PI3K-mTOR inhibitorji procesi, imunoterapije
MSS /EMT
PIK3CA, RhoA
CCNE1
PI3K-mTOR, CDK2 in zaviralci ROCK
MSS /TP53-
TP53
CCND1, CCNE1, erbB2, EGFR, KRAS, MYC
RTK-osredotočenih agentov, MEK-ERK, CDK4 /6, in inhibitorji CDK2
MSS /TP53 +
ARID1A, PIK3CA (E542 /545K)
CCNE1, Kras
MEK-ERK, CDK2 in PI3K-mTOR inhibitorji procesi
CNV
kopirati variacije številko, Kras
kirsten podganjega sarkoma virusnega onkogena homolog, PIK3CA
fosfatidilinozitol 4,5 -bisphosphate 3-kinaza, katalitična podenota alfa, PTEN
fosfataza in tensin homolog, mTOR
mehanistični tarča rapamicina, ARID1A
AT-bogate interaktivne domene 1A, MEK
-mitogen aktivira protein kinaza kinaza, ERK
zunajcelični signal urejene kinazo, PI3K
fosfoinozitidnih 3 kinaza, RhoA
Ras homolog član družine A, CCNE1
ciklin E1, CDK
ciklinsko odvisna kinaza, ROCK
Rho- povezan protein kinaze, CCND1
ciklin D1, erbB2
Erb-B2 receptorja tirozin kinaze 2, EGFR
epidermalni rastni dejavnik receptor, MYC
proti-myc aviarne myelocytomatosis virusnega onkogena homolog, RTK
receptor tirozin kinaze. Ostale kratice kot v tabeli 1
Sklepi
Projekt ACRG GC genomskih celovito značilen 300 tumorjev bolnikov s kliničnimi podatki vzdolžni nadaljnjega ukrepanja s kombinacijo WGS, celotnega exome zaporedja, CNV analiza, ciljno zaporedja in izražanje genov profiliranje pristopi [10, 24]. Skupaj študija nadalje kaže heterogenost GK na molekularno genske ravni vzpostavili celovit mutacijski pokrajino, in je opredeljeno klinično pomembnih molekularnih podtipov GC s ukrepati onkogenih voznikov. Dejstvo je, smo ugotovili, da je približno 80% GK v tem korejskem kohorte pristanišče vsaj eno klinično pomembno genomske spremembe [10]. Najpogostejši klinično pomembne spremembe vplivajo celičnega ciklusa /rast (p53
, ciklin-odvisne kinaze 2A [CDKN2A
], CCND1
, CCNE1
, aurora kinaze A [AURKA
] ciklin-odvisne kinaze 6 [CDK6
], c
-Myc
in TGFβR2
); receptorjev tirozin kinaze (RTK) signalizacijo (KRAS
, nevroblastoma RAS virusnega onkogena homolog [NRO
], MET
, fibroblastov receptorja rastnega faktorja [FGFR
], EGFR
, ErbB2
, PTEN
, PIK3CA
in BRAF
); popravilo DNA (rak dojke [BRCA
] 1/2
, ataksija telangiectasia mutiral [ATM
], in Mdm2
); in epigenetiko (ARID1A
, mešani rod levkemija protein 2 [MLL2
], in DNA-metiltransferaze 2A [DNMT2A
]). Identifikacija ponavljajočih onkogenih voznikov v raku je omogočila razvoj nove generacije ciljnih zdravljenja raka, kot so zaviralci EGFR tirozin kinaze, ki so se dramatično spremenile prakse zdravljenja za številne raka [34, 37]. Mnogi zastavljeni zdravljenja raka, ki ciljajo na te poti so bili na voljo za druge indikacije ali pod napredno kliničnega razvoja. V genomske ugotovitve teh študij obvesti in pospešiti razvoj učinkovitih usmerjenih terapij za GK. Te genomske študije naj bi tudi spodbujala obsežne predklinične študije molekularnih mehanizmov, na katerih temelji patobiologije z GC v ustreznih modelov bolezni, kot so bolniki izhaja ksenotransplantata (PDX) modelov [38]. Te predklinične in klinične študije bo dodatno spodbudila naše razumevanje GC in pospešiti razvoj natančnejših diagnostičnih pristopov in varnejših in učinkovitejših možnosti zdravljenja. Konec koncev, bodo prilagojene zdravilo uporablja za izboljšanje rezultatov posameznih bolnikov GC. Trenutno smo v novo, vznemirljivo obdobje GC raziskav, vključno z razvojem drog, zaradi hitrega napredka v genomskih tehnologij.
Izjave
prispevek avtorjev
XSY prispevali k konceptualni okvir in vodili priprave rokopis; CY prispevala k konceptualni okvir rokopisa in pripravljene tabele 1 in seznam literature; AA prispevala k konceptualni okvir rokopisa in pripravljene tabele 2; CR prispevala k konceptualni okvir ročno; vsi avtorji so sodelovali pri pripravi in ​​pregledu rokopisa. Vsi avtorji prebrali in potrdil končni rokopis.
Potrditve
Radi bi se zahvalil dr Laura Benjamina in dr Sheng-Bin Peng za skrbno branje rokopisa in za njihove koristne povratnih.
Nasprotujočimi si interesi
avtorji izjavi, da nimajo konkurenčnih interesov
Odpri AccessThis članek porazdeljenih pod pogoji Creative Commons 4.0 Mednarodne License (http:.. //creativecommons org /licence /s /4. 0 /), ki omogoča neomejeno uporabo, distribucijo in razmnoževanje v katerem koli mediju, če daš ustrezen kredit izvirnega avtorja (-ev) in virom, zagotovi povezavo do licence Creative Commons, in navesti, ali so bile spremembe . Odprava Creative Commons Public Domain Posvetilo (http: //. creativecommons org /javna last /nič /1. 0 /) se uporablja za podatke, ki so na voljo v tem članku, razen če ni drugače navedeno
.

• Izražanje pojavom proteinov povezanih z odpornostjo proti in njihov odnos do pooperativne individualno kemoterapije pri raku želodca
• Odsotnost Helicobacter pylori visoko tetraciklinski odporna 16S rDNA AGA926-928TTC genotip v želodčnih biopsijo iz dispeptičnimi bolnikih mesta v notranjosti Sao Paulo, Brazilija