Genomische Veränderungen und molekularen Subtypen von Magenkrebs bei Asiaten

Genomische Veränderungen und molekularen Subtypen von Magenkrebs in Asiaten
Zusammenfassung
Magenkrebs (GC) ist ein sehr heterogenes Krankheit, und es ist die zweithäufigste Ursache für Krebstod in der Welt. Gemeinsame Chemotherapien sind nicht sehr effektiv für die GC, die oft präsentiert als fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnose. Die Behandlungsmöglichkeiten sind begrenzt, und die Prognose für fortgeschrittene GCs ist schlecht. Die Landschaft der genomischen Veränderungen in GCs wurde vor kurzem von mehreren internationalen Krebsgenomprogramme charakterisiert worden ist, einschließlich Studien, die ausschließlich auf GCs in Asiaten konzentriert. Diese Studien wichtige rezidivierenden Fahrer Mutationen identifiziert und lieferte neue Einblicke in die Mutations-Heterogenität und genetische Profile von GCs. Eine Analyse von Genexpressionsdaten von der Asian Cancer Research Group (ACRG) weiterhin ungedeckte vier verschiedene molekulare Subtypen mit gut definierten klinischen Merkmale und deren Kreuzungen mit umsetzbare genetischen Veränderungen, auf die gezielte therapeutische Mittel sind entweder bereits vorhanden oder in der klinischen Entwicklung. In diesem Artikel untersuchen wir die ACRG GC-Projekt. Wir diskutieren auch die Auswirkungen der genetischen und molekularen Befunde aus verschiedenen GC genomischen Untersuchungen hinsichtlich präzisere Diagnosen zu entwickeln und Therapieansätze für GCs.
Schlüsselwörter Magenkrebs Krebs Genom Molekulare Subtypisierung Heterogene Onkogene Treiber Gezielte Therapie Hintergrund
Magenkrebs (GC) ist die vierthäufigste Krebsart und die zweithäufigste Ursache für Krebstod in der Welt [1, 2]. Obwohl GC-Inzidenz in der entwickelten Welt in den letzten Jahrzehnten zurückgegangen ist, setzt die Inzidenz in den Entwicklungsländern, vor allem in den asiatischen Ländern, zu steigen. Jährlich werden fast eine Million neue Fälle diagnostiziert, und 72.000 Menschen von GC sterben. Magenkrebs in China allein entfallen über 40% aller neuen Fälle in der Welt, und die Sterblichkeit in China ist ein Vielfaches höher als der globale Durchschnitt [3-5]. Die GC-Inzidenz wird voraussichtlich in den nächsten 40 Jahren in China als die Bevölkerung altert kontinuierlich zu erhöhen.
Magenkarzinome zeigen eine hohe Heterogenität und unterschiedliche Pathobiologie über geografische Regionen, Ethnien und Geschlechter, die wahrscheinlich die verschiedenen Krankheitsursachen, die zu GC Entwicklung widerspiegeln [6, 7]. GC wird traditionell in zwei Haupt histologischen Subtypen, diffuse und Darm, basierend auf anatomischen Stellen an den proximalen und distalen Magen Regionen sind. Intestinale GCs sind oft mit Helicobacter pylori-Infektion
, ungesunde Ernährung und Rauchen, verbunden, die in asiatischen Entwicklungsländern gemeinsam sind [7]. Auf der anderen Seite neigen diffuse GCs mit genetischen Anomalien [6] verbunden zu werden. Die meisten GC-Fälle in den entwickelten Ländern werden als diffuse Subtyp diagnostiziert, während die meisten Fälle in den asiatischen Ländern in den Darm Subtyp gehören [6]. Die Heterogenität der GCs wird durch den Mangel an allgemein akzeptierte Behandlungsmöglichkeiten in der Welt reflektiert. Verschiedene Länder verabschieden typischerweise unterschiedliche Behandlungsschemata und verschiedene Klassifikationsschemata für GCs vorgeschlagen [6, 7].
Im Laufe der letzten Jahrzehnte, die Bemühungen um die klinischen Ergebnisse für die GC-Patienten, wie die Früherkennung durch die nationalen Screening-Programm zur Verbesserung der und radikale Operation haben die Prognose von GC in Japan verbessert und Korea, wo eine hohe GC Inzidenz garantiert ein landesweites Screening-Programm [6]. Derzeit vollständige chirurgische Resektion ist die einzige mögliche kurative Behandlung für Frühphasen-GCs. Doch die Mehrheit der GC-Patienten mit fortgeschrittener Erkrankungen bei der Diagnose in China und anderen Entwicklungsländern, die eine fortschrittliche Gesundheitsinfrastruktur fehlt, vor allem in ländlichen Gebieten. Trotz der Bemühungen bei der Behandlung Standardisierung, Chemotherapie und Strahlentherapie haben sich nicht wesentlich die für Patienten 5-Jahres-Überlebensrate verbessert mit fortgeschrittenem (Stadium III und IV) Krankheiten [1, 8]. Dieser Mangel an bedeutende Fortschritte bei der Chemotherapie und Strahlentherapie ist nicht ganz überraschend, da diese Therapien typischerweise wahllos in ihrer Aktivität gegen wuchernde Zellen sind; auch wurden diese Therapien ohne Berücksichtigung von Krebs Heterogenität entwickelt. Einzelne GCs zeigten hohe Heterogenität, sowohl auf der histologischen und molekularer Ebene, in der genomischen Studien. Diese Heterogenität zweifellos spielt eine wichtige Rolle nicht nur in der Progression der Erkrankung, sondern auch in der Reaktion auf die Therapie und anschließende Auftreten von Resistenzen. Zum Beispiel verbessert in einer Subpopulation von GC Patienten mit Erb-B2-Rezeptor-Tyrosinkinase 2 (ErbB2
) Verstärkung, die Zugabe von Trastuzumab zur Standard-5-Fluorouracil und Platin-Chemotherapie signifikant die Gesamtüberlebenszeit [9]. Dieser Befund unterstreicht die Bedeutung der, wie auch die Notwendigkeit, die molekulare Charakterisierung und Subtypisierung von GCs sicherer und wirksamer Behandlungsmöglichkeiten zu entwickeln.
Aktuelle Ausdruck der nächsten Generation Sequenzierung und Gen-Studien über GC Profilierungs haben damit begonnen, eine umfassende etablieren Landschaft genomischer Veränderungen. Sie haben auch eine Reihe von umsetzbaren genetischen Treiber als Drug Targets oder diagnostische Biomarker identifiziert. Darüber hinaus hat klinisch relevanten molekularen Subtypen von GC definiert die Kombination der globalen Genexpression mit Längs klinischen Daten Profilierung. In diesem Artikel diskutieren wir die Asian Cancer Research Group (ACRG) GC-Projekt und markieren Sie wichtige Erkenntnisse und molekulare Erkenntnisse, die für die Entwicklung effektiver zielgerichtete Therapien und genaue diagnostische Ansätze für GC.
Genomische Veränderungen in GCs bei Asiaten verwendet werden können
Um die genomische Basis und das darunter liegende genetische Heterogenität von GCs sezieren wählte die ACRG eine diffuse GC angereicherte Kohorte von Samsung Medical Center, Korea. Die ACRG dann durchgeführt Gesamtgenom-Sequenzierung (WGS) auf 49 Fälle von fortgeschrittenen Stadium Tumoren (Stadium IV, 19 Fälle, im Stadium III, 29 Fälle und Stufe II, 1 Fall) mit einer hohen Tumorzellinhalt und angepasst peripheren Blutproben [10 ]. Einunddreißig Tumorproben waren diffus, und 18 waren Darm-, Mikro stabil (MSS) GC.
Tief WGS identifiziert genetische Veränderungen und weitere offenbarte Mutation Heterogenität und Unterschiede zwischen den diffusen und Darm-Subtypen von GC, eine molekulare Basis bieten für ihre unterschiedliche Pathobiologie und Prognose. Die Anzahl der somatischen Varianten in den einzelnen Krebs-Genom ist sehr unterschiedlich und reichen von 172 bis 38.328 mit einem Median von 9036 Varianten pro Tumor. Insgesamt 4528 somatische Mutationen in Genen 2553 festgestellt wurden, mit 384 Gene in mindestens zwei Tumoren mutiert. Eine Analyse der mutierten Gene signifikant bekannten Mutationen in GCs bestätigt, die zuvor identifiziert, wie beispielsweise Tumorprotein 53 (TP53
), AT-reiche interaktiver Domäne 1A (ARID1A
) hatte, transformierenden Wachstumsfaktor Beta-Rezeptor 2 (TGFβR2
) und Cadherin 1 (CDH1
). Die Analyse deckte auch neue signifikant Gene mutiert, einschließlich Spektrin repeat-containing, Kernhülle 1 (SYNE1
; n
= 10, 20%) und Trans Protease, Serin 2 (TMPRSS2
; n
= 3, 6%) in dieser Kohorte Korean [10]. Die biologische Bedeutung des SYNE1
und TMPRSS2
Mutationen in GCs bleibt experimentell und klinisch erforscht werden. Recurrent SYNE1
Mutationen wurden zuerst in Glioblastoma multiforme (GBM) Tumoren identifiziert [11]. SYNE1
Polymorphismus ist mit invasiven epithelialen Ovarialkarzinom Risiko assoziiert [12]. Interessanterweise nachfolgende Assoziationsanalyse von somatischen Mutationen und Veränderungen der Genexpression in GBM identifiziert SYNE1 als Hauptknoten
; SYNE1
Mutationen haben drastische Auswirkungen auf die Expression von 543 Genen, einschließlich der Mismatch-Reparatur-Gene MutS-Homolog 6 (MSH6
) und MutL homolog 1 (MLH1
). Ihre Auswirkungen sind nur Sekunden, um die Auswirkungen der Isozitratdehydrogenase 1 (IDH1
) Mutationen [13]. Klonale Analyse der somatischen Variationen ergeben, dass die intestinale Subtyp von GC hat signifikant höhere Ploidie und Klonalität als die diffuse Subtyp [10]. Die niedrige Klonalität im diffusen Subtyp von GC beobachtet zeigt das Vorhandensein von beträchtlichen Intratumor-Heterogenität, die für die Entstehung von Resistenzen klinische Implikationen. Die Ergebnisse liefern auch eine plausible Erklärung für die schlechte Prognose des diffusen Subtyp von GC. Die Intra-Tumor-Heterogenität und Klonalität in GCs wurden auch in einer genomischen Profilierungs Studie von GC Patienten in Nord-China gezeigt, die WGS-Daten von zwei GC-Patienten eingeschlossen, die jeweils mit drei primären Tumoren und zwei passende Lymphknotenmetastasen [14].
der Darm-Subtyp des GC zeigt auch strukturelle Veränderungen als die diffuse Subtyp [10]. Diese Änderungen umfassen Genfusion, Translokation und Kopienzahl Varianten (CNVs). Acyl-CoA-bindende Domäne enthaltende 5-Zinkfinger-E-Box-bindende homeobox 1 (ACBD5
-ZEB1
), WD repeat-containing protein 52 (WDR52
) -TGFβR2
, Sine oculis-bindendes Protein-Homolog-mesenchymale-epithelialen Übergang Faktor (SOBP
-MET
) und Laktation-erhöhte Protein 1 (LACE1
) -MET
Fusionen durch reverse Transkription-Polymerase-Kettenreaktion bestätigt wurden (RT-PCR) und Sanger-Sequenzierung. Die Überexpression des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR
), MET Karten und ERBB2
Amplifikationen wurden sowohl von Fluoreszenz-in situ-Hybridisierung und Immunhistochemie validiert. Diese genetischen Veränderungen wurden in der TP53
-Mutante Hintergrund weitgehend beobachtet, und sie sich gegenseitig aus. Im Allgemeinen haben die Krebszellen des diffusen Subtyp weniger genetische Veränderungen und sind meist diploid. Mutationen in CDH1
, Catenin alpha-1 (CTNNA1
) oder Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat-3-Kinase, katalytische Untereinheit alpha (PIK3CA
) sind ebenfalls mit dem diffusen Subtyp assoziiert ist bekannt aus erblich GC [10]. Die hohe Mutationsbelastung und resultierende neo-Antigene werden in der Tumor-Immunantwort beteiligt [15]. Im Einvernehmen, rezidivierende programmierten Zelltod-Ligand (PD
-L
) 1

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