Геномные изменения и молекулярные подтипы рака желудка в Asians

геномных изменений и молекулярных подтипов рака желудка в азиатов
Аннотация
рак желудка (GC) является весьма гетерогенным заболеванием, и это является второй ведущей причиной смерти от рака в Мир. Общие химиотерапевтические препараты не очень эффективны для GC, который часто представляет как распространенным или метастатическим заболевания на момент постановки диагноза. Варианты лечения ограничены, и прогноз для продвинутых ШС желать лучшего. Ландшафт геномных изменений в ШС в последнее время характеризуется несколькими международными программами генома рака, в том числе исследований, которые сосредоточены исключительно на ШС в азиатов. Эти исследования были определены основные мутации рецидивирующий водителя и новое понимание в мутационный неоднородности и генетических профилей ШС. Анализ данных по экспрессии генов с помощью Cancer Research Азиатской группы (ACRG) дополнительно непокрытые четыре различных молекулярных подтипов с четко определенными клиническими признаками и их пересечений с осуществимых генетических изменений, к которым целевые терапевтические средства либо уже имеются или клинического развития. В этой статье мы рассмотрим проект ACRG GC. Мы также обсуждаем последствия генетических и молекулярных выводов из различных GC геномных исследования в отношении разработки более точных диагнозов и подходы к лечению для ШС.
Ключевые слова
Желудочный генома рака рака молекулярных подтипов водителей Неоднородность Онкогенные таргетной терапии фона <бр> рак желудка (GC) является четвертым наиболее распространенным видом рака и второй ведущей причиной смерти от рака в мире [1, 2]. Хотя в развитых странах в течение последних нескольких десятилетий GC заболеваемость снизилась заболеваемость в развивающихся странах, особенно в азиатских странах, продолжает расти. Ежегодно около одного миллиона новых случаев диагностируются, и 72000 человек умирают от GC. Рак желудка только в Китае приходится более 40% всех новых случаев в мире, а смертность в Китае в несколько раз выше, чем в среднем в мире [3-5]. GC заболеваемости ожидается непрерывно расти в течение следующих 40 лет в Китае по мере старения населения.
Рака желудка показывают высокую гетерогенность и различные патобиологии между различными географическими регионами, этнических групп, и полов, которые, вероятно, отражают различные этиологию, приводящие к развитию GC [6, 7]. ГК традиционно делятся на две основные гистологические подтипы, диффузный и кишечника, на основе анатомических местах на проксимальных и дистальных желудочных областей, соответственно. Кишечные ШС часто ассоциируются с Helicobacter инфекции пилори
, нездоровое питание и курение табака, которые распространены в развивающихся странах Азии [7]. С другой стороны, диффузные ШС, как правило, связаны с генетическими аномалиями [6]. В большинстве случаев GC в развитых странах диагностируются как диффузного подтипа, тогда как большинство случаев в азиатских странах относятся к подтипу кишечника [6]. Неоднородность ГКС дополнительно отражается отсутствие общепринятых методов лечения в мире. В разных странах, как правило, используют различные схемы лечения, а также несколько схем классификации для ШС предложены [6, 7].
В течение последних нескольких десятилетий усилия по улучшению клинических исходов для GC пациентов, таких как раннее выявление в рамках национальной программы скрининга и радикальная операция, улучшили прогноз GC в Японии и Корее, где высокий GC частота гарантирует отсутствие общенациональной программы скрининга [6]. В настоящее время полное хирургическое удаление представляет собой единственный потенциальный лечебный лечение на ранней стадии ШС. Тем не менее, большинство GC больных присутствующих с прогрессирующим заболеванием на момент постановки диагноза в Китае и других развивающихся странах, не имеющих развитую инфраструктуру здравоохранения, особенно в сельской местности. Несмотря на усилия в области стандартизации лечения, химиотерапии и лучевой терапии не значительно улучшилась выживаемость 5 лет для пациентов с продвинутыми (стадии III и IV) заболеваний [1, 8]. Это отсутствие значительного прогресса в области химиотерапии и лучевой терапии не совсем удивительно, так как эти методы лечения, как правило, без разбора в их активности против пролиферирующих клеток; Кроме того, эти методы были разработаны без учета гетерогенности рака. Отдельные ШС продемонстрировали высокую гетерогенность, как на гистологических и молекулярном уровнях, в геномных исследованиях. Эта разнородность, несомненно, играет важную роль не только в прогрессии заболевания, но и в ответ на терапию и последующее возникновение резистентности. Например, в субпопуляции GC пациентов с рецептором Эрба-В2 тирозинкиназы 2 (ERBB2
) амплификации, добавление трастузумаба к стандартной 5-фторурацил и платиновой химиотерапии значительно улучшило общую выживаемость [9]. Эта находка подчеркивает важность, а также необходимость, молекулярных характеристик и подтипов ШС разработать более безопасные и эффективные варианты лечения.
Последние секвенирования следующего поколения и экспрессии генов профилирование исследования по GC приступили к созданию всеобъемлющего пейзаж геномных изменений. Они также выявили целый ряд осуществимых генетических водителей в качестве мишеней лекарственных средств или диагностических биомаркеров. Кроме того, сочетание глобального экспрессии генов профилированию с продольными клиническими данными определила клинически значимых молекулярных подтипов GC. В этой статье мы обсудим GC проект Asian Cancer Research Group (ACRG) и выделить существенные выводы и молекулярные идеи, которые могут быть использованы для разработки более эффективных целевых методов лечения и диагностики точные подходы к GC.
Геномных изменений в ШС в азиатов
рассекать геномную основы и основной генетической гетерогенности ШС, то ACRG выбран диффузный GC-обогащена когорту от Samsung Medical Center, Корея. ACRG Затем проводят весь-секвенирование генома (WGS) на 49 случаев опухолей на поздних стадиях стадии (стадия IV, 19 случаев, стадия III, 29 случаев и II стадии, 1 случай) с высоким содержанием опухолевых клеток и подобранных образцов периферической крови [10 ]. Тридцать один образцов опухолей были диффузная, и 18 были кишечные, микросателлитная стабильной (MSS)
GC. Deep WGS выявили генетические изменения и мутации дополнительно выявлены гетерогенность и различия между диффузным и кишечных подтипов GC, обеспечивая молекулярную основу для их отличающихся патобиологии и прогноз. Количество соматических вариантов в индивидуальном геноме рака в значительной степени варьирует, в пределах от 172 до 38,328 с медианой 9036 вариантов на опухоль. В общей сложности 4528 соматических мутаций в генах 2553 были обнаружены, с 384 генами мутировавших по крайней мере, двух опухолей. Анализ значительно мутировавших генов подтвердили известные мутации в ГКС, которые ранее были идентифицированы, такие как белок опухоли 53 (TP53
), AT-богатый интерактивный домена 1А (ARID1A
), трансформирующий фактор роста бета-рецептор 2 (TGFβR2
) и кадерин 1 (CDH1
). Анализ также открыли новые значительно мутировавшие гены, в том числе спектринового повтор, содержащий, ядерная оболочка 1 (SYNE1
; п
= 10, 20%) и трансмембранный протеазы, серина 2 (TMPRSS2
; п
= 3, 6%) в этой корейской когорты [10]. Биологическая значимость
SYNE1 и TMPRSS2
мутаций в ШС остается экспериментально и клинически изучены. Рецидивирующий SYNE1
мутации впервые были определены в глиобластома (GBM) опухоли [11]. SYNE1
полиморфизм ассоциируется с инвазивным эпителиальным риск развития рака яичников [12]. Интересно, что последующий анализ ассоциации соматических мутаций и изменений экспрессии генов в GBM идентифицированы SYNE1
в качестве основного узла; SYNE1
мутации имеют серьезные последствия для экспрессии генов 543, в том числе генов репарации несоответствия MutS гомолога 6 (MSH6
) и MutL гомолога 1 (MLH1
). Их последствия только второй к воздействию изоцитратдегидрогеназа 1 (IDH1
) мутаций [13]. Клонального анализа соматических вариаций показали, что кишечная подтипом GC имеет значительно более высокую плоидности и клональности чем диффузного подтипа [10]. Низкая клональности наблюдается в диффузной подтипа GC указывает на наличие значительной неоднородности внутри опухоли, которая имеет клиническое значение для возникновения лекарственной устойчивости. Результаты также дать правдоподобное объяснение плохого прогноза диффузного подтипа GC. Неоднородность внутри опухоли и клональности в ШС были также показаны в геномную профилирующего исследовании пациентов GC в Северном Китае, которые включали данные WGS двух GC пациентов, каждый из которых имеет три первичных опухолей и двумя подходящими метастатических лимфатических узлов [14].
кишечный подтипом GC также показывает более структурных вариантов, чем диффузного подтипа [10]. Эти изменения включают в себя слитый ген, транслокацию и вариации в количестве копий (ВКК). Ацил-CoA-связывающий домен, содержащий 5-цинковый палец E-бокс-связывающего гомеобокс 1 (ACBD5
-ZEB1
), WD повтор белок, содержащий 52 (WDR52
) -TGFβR2
, Sine oculis-связывающий белок гомолог-мезенхимальных-эпителиальной фактор перехода (SOBP
-MET
), и лактация-повышенный белок 1 (LACE1
) -MET
расплавы были подтверждены с помощью обратной транскрипции-полимеразной цепной реакции (ОТ-ПЦР) и Sanger секвенирования. Избыточная экспрессия рецептора эпидермального фактора роста (EGFR
), MET
и ERBB2
усилений были подтверждены как флуоресцентной гибридизация и иммуногистохимии в. Эти генетические изменения были в основном наблюдаются в TP53
-mutant фоне, и они взаимно исключают друг друга. В общем, раковые клетки диффузной подтипа имеют меньше генетических изменений и в основном диплоидным. Мутации в CDH1
, катенин альфа-1 (CTNNA1
), или фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат 3-киназа, каталитическая субъединица альфа (PIK3CA
) также известно, связаны с диффузным подтипа наследственная GC [10]. Высокая Мутация нагрузки и в результате нео-антигенов, которые вовлечены в иммунный ответ [15]. В соглашении были определены рецидивирующий запрограммированная смерть-лиганд (PD
-L
) 1
и PD
-L2
гена усилений, особенно в вирус Эпштейна-Барр-положительным (EBV <вир> +) кишечные ШС [16]. Эта возможность очень интересна с медицинской точки зрения, и это имеет серьезные последствия для разработки эффективной иммунотерапии для ШС. Тем не менее, недавний ретроспективный анализ более 1000 экспрессии генов GC профилирующих данных показал, что ШС в западных и азиатских странах отличаются в своих иммунных подписей ответа. ШС в западных странах, которые чаще диффузного подтипа, связаны с обогащением опухолью инфильтрации Т-клеток [17]. Хотя результаты этого большого ретроспективного анализа интригуют, они должны быть проверены с помощью перспективных исследований, которые специально разработаны для сравнения географических эффектов. Постоянное развитие ингибиторов иммунной контрольной точки, запрограммированная смерть 1 (ПД-1) и PD-L1 моноклональные антитела, в ШС поможет определить, каким образом геномная изменения влияют на иммунный ответ опухоли.
Пути на основе анализа показывает, что возвратные мутации происходят в различной клеточной адгезии, аксонов и трансформирующий фактор роста β (TGF-beta) путей [10]. сигнализации TGF-beta регулирует пролиферацию клеток и подавляет иммунный ответ, а мутации в этом пути также определены в других GC геномных исследований [14, 18]. Интересно, что TGFβR2
мутации, выявленные ACRG не инактивирующего мутации [10]. Значение рецидивирующий TGFβR2
генетических изменений в контексте иммунотерапии необходимо оценивать дальше. Axon молекулы наведения участвуют в регуляции миграции клеток и апоптоз при раке [19]. Мутации этих молекул ранее наблюдались при раке поджелудочной протоковой аденокарциномы [20]. В этой корейской группе GC, аксонов проводящих путей мутации в Ephrins, Netrins, Semaphorins и щелями были широко распространены и наблюдается у 59% (n = 29
) анализируемых опухолей [10]. Являются взаимоисключающими мутации в Ephrins и перерезал гликопротеин /окольными рецептора (SLIT /ROBO) генов пути указывают, что они являются мутации драйвера в развитии рака. Инактивация щелевой гомолога 2 (Slit2
) РНК-интерференции (RNAi) способствует росту клеток GC, который опосредовано через активацию протеинкиназы B /катенина, бета-1 (АКТ /CTNNB1) сигнализации [21]. Аксон сигнализации наведения путь является потенциальным рак новая терапевтическая мишень.
Другие геномные исследования GC
Как показано в таблице 1, растущий список геномных исследований, в том числе проекта ACRG, были проведены независимо друг от друга [10, 14, 16-18, 22-31]. Большинство из этих исследований были сосредоточены на ШС в Корее [10, 17, 22-25], Китай [14, 17, 18, 26], Сингапур [17, 22, 27] и Японии [28], что отражает медицинский значение ШС в этих странах. Молекулярные результаты этих исследований подтверждают генетическую разнородность ШС. Они также определяют общий набор генетических изменений, таких как CDH1
и Рас-гомолог Член семьи A (RHOA
) мутаций, которые связаны с диффузной подтипа ШС из разных географических регионов, что свидетельствует о том, что раковые заболевания поделиться общее генетическое происхождение. Как CDH1
и RhoA
регулирует подвижность клеток, мутации в этих генах предлагают механистическую основу для высоко злокачественного фенотипа слабо дифференцированных клеток, в том числе видного инфильтрации и индукции стромальных в диффузных ШС. Эти геномные данные согласуются с наблюдениями, что диффузное подтипом GC связано с генетическими аномалиями, и некоторые из них являются наследственными. С другой стороны, кишечная подтипом GC в большей степени ассоциируется с экологической factors.Table 1 Резюме геномных исследований рака желудка (GC)
справочнике

размер выборки

Этнос <бр>
гистологии (типа Лорен)

платформы технологии
Molecular подтип

Кишечные

Диффузный

Смешанный

Не указано

WES

WGS

секвенирование РНК

SNP /число копий микрочипов

Targeted секвенирование

микрочипов экспрессии генов

метилирования ДНК профилирование

[10]
49 (MSS только)
Корейский
18
31
0
0
√
NA
[14]
294
Северный китайский
139
155
0 0

√
√ √

Высокая клональности и низкая клональности
[16]
75
Азиатский
196
69
19
11
√
√ √

√ √

EBV +, MSI, GS и CIN
220
неазиатских
[17]
890
Азиатский
0
0 0

+1016
√
NA
126
неазиатских
[18]
100
китайский (Гонконг)
57
29
14
0
√ √

√ √

NA
[22]
386
сингапурская
253
183
82 страница 3 √
геномная кишечная и геномная diffuse
65
Korean
70
Australian
[23]
19
Korean
5
14
0
0
√
√
NA
[24]
300
Корейский
150
142
8
0
√
√ √

MSS /TP53- , MSS /TP53 +, MSS /EMT и MSI
[25]
103
Корейский
61
36 страница 5 из 1
√ √

NA
[26]
22
китайский (Гонконг)
18
2 страница 2 0
√
NA
[27 ]
15
сингапурская
11 страница 3 1 0

√
√ √

NA
[28]
87
Японский
0
87
0
0
√ √

NA
[29]
36
неазиатских
12
10
14
0
√
Проксимальный недиффузная, диффузный и дистальной недиффузная
[30]
17
неазиатских
0 0

0
51
√
√ √

NA
34
Вьетнамский
[31]
116
неазиатских
12
24
0
80
√
NA
WES
цельной секвенирование экзома, WGS
целого генома секвенирования , секвенирование РНК
РНК последовательности, SNP
однонуклеотидных полиморфизма, MSS
мИКРОСПУТНИК стабильной, NA
нет в наличии, EBV
, вирус Эпштейна-Барр, MSI
микросателлитная нестабильность, GS
genomically стабильная, CIN
хромосомной нестабильности, TP53
белок опухоли 53, EMT
эпителиальные к мезенхимальных перехода
Однако геномные исследования по ШС из Китая, Кореи, Японии и России также определены не перекрываются, значительно мутировали гены или измененные пути в разных когорт. Например, исследование ACRG определены SYNE1
мутации в 20% ШС как значительно видоизмененный ген рака [10], который имеет интересные биологические последствия, как описано выше. Исследование другой корейской когорте обнаружили В-клеток лимфомы 2 как 1 (BCL2L1
) усиления в 18,4% и удаление при раке печени 1 (DLC1
) мутаций в 10,9% случаев GC [25]. Геномные изменения в BCL2L1
и DLC1
чувствительности Влияние препарата в ШС. BCL2L1
амплификации придает чувствительность к ингибитору BLC2L1 при использовании в сочетании с химиотерапевтическими агентами. DLC1
мутации способствуют активации Rho /Rho-ассоциированной протеинкиназы (ROCK) активности киназы и делают клетки чувствительны к ROCK ингибиторы киназ [25]. Кроме того, исследование, проведенное на когорте из Северного Китая определили частые мутации в нейрегулин 1 (NRG1
) и ERBB4
генов [14]. Новые геномные изменения, выявленные различных исследований дополнительно демонстрируют сложность и неоднородность ШС, который также подсказывает предположение, что дополнительные геномные изменения еще предстоит идентифицировать. Следует отметить, что размер выборки в этих GC геномных исследований невелики; образцы, как правило, включают в себя менее 100 случаев. Только проект Атлас генома рака (TCGA) профилированный большую когорту пациентов (п = 295
); 75% пациентов были кавказцы (русские, американцы, поляки, украинцы и немцы), а остальные пациенты были азиатов (южнокорейцев и вьетнамские) [16]. В дополнение к сложности с небольшими размерами выборки, различия в геномную технологических платформ и биоинформатики трубопроводов, возможно, способствовали различия в геномных изменений, выявленных среди исследований. В самом деле, Ли и др. [32] провели ретроспективный, комплексный анализ 544 GC геномных выборок данных из предыдущих геномных исследованиях с использованием усовершенствованного биоинформатики трубопровода для идентификации значительно мутировавшие гены. Этот анализ выявил шесть ранее не сообщалось, значительно мутировавшие гены и 12 рецидивирующие мутировали гены, которые демонстрируют более высокую распространенность, чем считалось ранее. Эти данные позволяют предположить, что дальнейшие исследования профилирование, оценивающие больших размеров выборки для каждой популяции пациентов, используя те же передовые геномная профилирование платформы и биоинформатики трубопровода могут быть необходимы, чтобы всесторонне определить и охарактеризовать геномные изменения в различных GC когорт.
Молекулярных подтипов ШС в азиатов
высокой молекулярной гетерогенности ШС, как показано в геномных исследованиях, еще раз подчеркивает необходимость молекулярных подтипов ШС для улучшения результатов прогноза, диагностике и лечению. Молекулярный подтипов гетерогенных опухолей, таких как рак молочной железы и рака легких, показали огромные клинические преимущества и пересмотрела практику лечения. Рак молочной железы был первоначально подразделены на четыре основных подтипа, в просвете, человеческого эпидермального фактора роста 2 (HER2) -энантиомером, базально-подобные, и нормальной молочной железы, как, на основании шаблонов экспрессии генов в соответствии с кДНК-микрочипов [33]. Подтипы впоследствии были доработаны, и в настоящее время они известны как полостной A, B, полостной HER2 обогащенный и базальных подобные подтипов [34]. В последние годы были разработаны пять новым экспрессии генов прогностические тесты для рака молочной железы. Эти тесты обеспечивают более надежные и воспроизводимые результаты, чем иммуногистохимических на основе анализов, в отношении выбора варианта лечения [34]. Значительно мутированные гены и пути в этих подтипов дальнейшем руководствовались при разработке методов лечения, которые направлены против этих генетических изменений.
В дополнение к вышеупомянутым WGS исследовании 49 образцов опухолей желудка, который оценивал мутационный ландшафт GC, то ACRG характеризуется 251 дополнительные первичные опухоли желудка по профилированию экспрессии генов, генома число копий микрочипов, и целевой генной последовательности, чтобы выявить и определить клинически значимых молекулярных подтипов на основе комплексного анализа геномных изменений, исхода выживаемости и повторяемости данных [24]. ACRG получают 300 первичной опухоли GC образцы из Samsung Medical Center, которые были выбраны на основе более чем 60% гистологической чистоты и доступности долгосрочных последующих данных. Принцип компонент (PC1-3) анализ был проведен по данным экспрессии и сравнили результаты с небольшим заранее определенным набором сигнатур экспрессии генов для эпителиально-к-мезенхимальных перехода (EMT), микросателлитная нестабильность (MSI), цитокина сигнализации, пролиферации клеток, метилирование ДНК, активность TP53, и нормальная ткань желудка [35]. Анализ классифицировали 300 желудочных образцов опухоли на следующие четыре молекулярных подтипов: MSI (п
= 68), MSS /EMT (п
= 46), MSS /TP53 + (п
= 79), и MSS /TP53 - (п
= 107). TCGA также классифицируются ШС на четыре подтипа, в том числе EBV +, MSI, genomically стабильной (GS) и хромосомной нестабильности (КИН). Важно отметить, что подтип классификация ACRG была также воспроизведена в экспрессии генов наборов данных когорты TCGA [16] и когорте Сингапура [36], хотя доля каждого молекулярного подтипа варьировались в зависимости от наборов данных. Это изменение может отражать известную географическую неоднородность ШС.
The ACRG молекулярные подтипы, связанные с различными клиническими признаками GC [24]. Большинство MSS /EMT случаев подтипа GC (> 80%) были диагностированы как диффузного типа на стадии III /IV и произошло в значительно более раннем возрасте, чем другие подтипы. С другой стороны, подтип MSI произошло преимущественно в антральном отделе (75%), и более 60% были диагностированы как кишечном подтипа и на ранней стадии (I /II). Кроме того, EBV инфекции встречались чаще в MSS /TP53 - группа, чем в других группах. Анализ выживаемости показал существенную разницу между четырьмя молекулярных подтипов; подтип MSS /EMT показал худший прогноз, и подтип MSS показала лучший прогноз, который сопровождался MSS /TP53 + и ПСС /TP53 - подтипов. Кроме того, группа MSS /EMT также показали более высокую частоту рецидивов, чем группа MSI. Группа МСС /ЕМТ имела более высокий процент (64%) первого участка рецидива с перитонеальным высева и более низкий процент метастазов в печени (4,6%) по сравнению с другими группами. Сравнение ACRG подтипов [24] с подтипами TCGA [16] показали сходство в опухолях с MSI и обогащением TCGA GS, EBV +, и CIN подтипов в ACRG MSS /EMT, MSS /TP53 + и MSS /TP53 - подтипы при применении к обоим наборам данных. Тем не менее, TCGA CIN и GS подтипов присутствовали во всех ACRG подтипов в наборе данных ACRG. Когорта TCGA имели более низкий процент случаев диффузных подтипов, чем в когорту ACRG (24% в TCGA против прогноза 45% в ACRG). Интересно, что большинство случаев диффузного подтипа TCGA (57%) присутствовали в подтипе TCGA GS, но только 27% случаев присутствовали в подтипе ACRG MSS /EMT, предполагая, что TCGA диффузные случаи подтипа были менее гетерогенным. Анализ показывает, что ACRG молекулярная классификация ШС является уникальной и клинически значимой.
Targeted секвенирование и анализ ХНОП показал, что молекулярные подтипы связаны с преобладающими соматическими изменениями, многие из которых являются клинически значимыми и актуальной [24]. MSI подтип выставлены гипер-мутации с распространенными мутациями в Кирстен крысы саркома вирусный онкоген гомолога (Крас
; 23,3%), фосфоинозитидного 3-киназы и фосфатазы ангиотензина гомолог-механистически мишень рапамицина (PI3K-PTEN-МРМ) генов пути (50,6%), анапластической лимфомы киназы (ALK
; 16,3%), и ARID1A
(44,2%). В противоположность этому, подтип МСС /ЕМТ имели более низкое число мутаций. MSS /TP53 - подтип было больше ВКК и был связан с рецидивирующей очаговой усилением в ERBB2
, EGFR
, циклин E1 (CCNE1
), циклин D1 (CCND1
), мышиный двойной минута 2 (MDM2
), окольными гомолога 2 (Robo2
), GATA-связывающий белок 6 (GATA6
) и v-Мус птиц myelocytomatosis вирусный онкоген гомолога (MYC
). Важно отметить, что ERBB2
, EGFR
, CCNE1
и CCND1
усилений являются взаимоисключающими, что указывает на их изменения драйверов. Идентификация геномных изменений и молекулярных подтипов, как выполнено в геномных исследованиях, обсуждаемых в данной статье, обеспечивает важную биологическую понимание биологии ШС. Понимание затем помогает направлять развитие целевых методов лечения, которые могут эффективно лечить подтипа GC (Таблица 2) .table 2 Резюме клинически значимых и осуществимых геномных изменений и молекулярных подтипов GC
Подгруппа

Основные мутации

событий Key CNV

Наркотики в развитии

MSI
KRAS, PIK3CA (H1047R), PTEN, МРМ, ARID1A
Очень мало изменений
MEK- ERK и PI3K-MTOR ингибиторы тропинка, иммунотерапии
MSS /EMT
PIK3CA, RHOA
CCNE1
PI3K-МРМ, CDK2 и ингибиторы ROCK
MSS /TP53-
TP53 <бр> CCND1, CCNE1, ERBB2, EGFR, KRAS, MYC
РТК-ориентированных агентов, MEK-ERK, CDK4 /6, и ингибиторы CDK2
MSS /TP53 +
ARID1A, PIK3CA (E542 /545K) <бр> CCNE1, Крас
MEK-ERK, CDK2 и PI3K-MTOR ингибиторы тропинка
CNV
копировать изменение количества, Крас
Кирстен крысы саркома вирусный онкоген гомологов, PIK3CA
фосфатидилинозитол-4,5 -bisphosphate 3-киназа, каталитической субъединицей альфа, PTEN
фосфатазы и ангиотензина гомолог, MTOR
механистической мишени рапамицина, ARID1A
AT-богатой интерактивной области 1А, MEK
митоген-активируемая протеинкиназа-киназы, ЭРК
внеклеточной регулируемой киназы, PI3K
фосфоинозитидного 3-киназа, RHOA
Один из членов семьи Рас гомолог, CCNE1
циклин E1, CDK
циклин-зависимой киназы, ROCK
Rho- ассоциированный белок киназу, CCND1
циклин D1, ErbB2
Эрба-В2-рецептора тирозинкиназы 2, EGFR,
рецептор эпидермального фактора роста, MYC
v-Мус птичий myelocytomatosis вирусный онкоген гомолога, РТК
рецептор тирозинкиназы. Другие сокращения, как в таблице 1
Выводы
Проект GC геномики ACRG всесторонне характеризуется 300 опухолей пациентов с продольными принятия последующих клинических данных с помощью комбинации WGS, все-секвенирование экзома, анализ ХНОП, целевой последовательности и экспрессии генов профилирующие подходы [10, 24]. Вместе исследование является еще одним свидетельством неоднородности ШС на молекулярном и генетическом уровнях, создали всеобъемлющую мутационный ландшафт, и определили клинически значимых молекулярных подтипов GC с осуществимых онкогенных водителей. На самом деле, мы обнаружили, что около 80% ШС в этой корейской когорты гавани по крайней мере один клинически значимых геномные изменения [10]. Наиболее частыми, клинически значимых изменений влияют на клеточный цикл /рост (p53
, Циклинзависимые ингибитор киназы 2A [CDKN2A
], CCND1
, CCNE1
, полярные сияния протеинкиназа А [AURKA
], циклин-зависимая киназа 6 [CDK6
], с
-Myc
и TGFβR2
); рецептора тирозинкиназы (РТК) сигнализации (KRAS
, нейробластомы РАН вирусный онкоген гомолога [NRAS
] MET
, фибробластов рецептор фактора роста [FGFR
], EGFR
, ERBB2
, PTEN
, PIK3CA
и BRAF
); репарации ДНК (рак молочной железы [BRCA
] 1/2
, атаксия телеангиэктазия мутировал [ATM
], и MDM2
); и эпигенетика (ARID1A
, смешанного лейкоз родословная белок 2 [MLL2
], и ДНК-метилтрансферазы 2A [DNMT2A
]). Идентификация повторяющихся онкогенных водителей при раке позволило развитие нового поколения целевых методов лечения рака, такие как ингибиторы EGFR тирозинкиназы, которые резко изменили практику лечения ряда онкологических заболеваний [34, 37]. Многие целевой терапии рака, которые нацелены на эти пути, либо доступны для других указаний или в продвинутой стадии клинической разработки. Геномные Результаты этих исследований будут информировать и ускорить разработку эффективных целевых терапии для ГКС. Эти геномные исследования также должны способствовать всесторонние доклинические исследования молекулярных механизмов, лежащих в основе патобиологии GC в соответствующих моделях заболеваний, таких, как пациента, полученных ксенотрансплантата (PDX) модели [38]. Эти доклинические и клинические исследования будет способствовать дальнейшему продвижению нашего понимания GC и ускорить разработку более точных диагностических подходов и более безопасных, более эффективных методов лечения. В конечном счете, персонализированная медицина будет использоваться для улучшения результатов отдельных пациентов GC. Сейчас мы находимся в новой, захватывающей эры исследований ГК, в том числе разработки лекарственных средств, из-за быстрого продвижения в геномных технологий.
Объявления
вклад авторов
ваниями способствовали концептуальной основы и вели подготовку рукопись; CY внесли свой вклад в концептуальную основу рукописи и подготовленной таблицы 1 и список литературы; А. А. внесли свой вклад в концептуальную основу рукописи и подготовленной таблице 2; CR внесли свой вклад в концептуальные рамки рукописи; в подготовке и пересмотру рукописи все авторы участвовали. Все авторы читали и одобрили окончательный вариант рукописи.
Выражение признательности
Мы хотели бы поблагодарить д-ра Лору Вениамина и д-р Шэн-Бен Пэн за внимательное чтение рукописи и их полезные обратные связи.
Конкурирующие интересы <бр> авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов
статья Open AccessThis распространяется в соответствии с условиями Creative Commons Attribution 4.0 License International (HTTP:.. //CreativeCommons орг /лицензии /с /4. 0 /), что позволяет неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, при условии, вы даете соответствующий кредит с первоначальным автором (ами) и источник, обеспечить связь с лицензией Creative Commons, и указать, если были внесены изменения , Посвящение отказ от права Creative Commons Public Domain (HTTP:. //CreativeCommons орг /общественное достояние /ноль /1. 0 /) применяется к данным, предоставляемым в этой статье, если не указано иное
.

• Выражение множественной лекарственной устойчивости белков, ассоциированных и их отношение к послеоперацион…
• Отсутствие хеликобактерной высокой устойчивостью к тетрациклину 16S рДНК AGA926-928TTC генотип в желудочном биопси…