Genominen muutokset ja molekyylitason alatyyppien mahasyövistä aasialaisilla

Genominen muutokset ja molekyylitason alatyyppien mahasyövistä aasialaisilla
Abstract
Mahasyöpää (GC) on erittäin heterogeeninen sairaus, ja se on toiseksi suurin syy syövän kuoleman maailmassa. Yhteiset chemotherapies eivät ole kovin tehokkaita GC, joka usein esittelee kehittynyt tai etäpesäkkeitä diagnoosi. Hoitovaihtoehdot ovat rajalliset, ja ennuste kehittynyt GC on huono. Maisema genomista muutoksia GC on hiljattain ominaista useiden kansainvälisten syövän genomin ohjelmia, mukaan lukien tutkimukset, jotka keskittyivät yksinomaan GC aasialaisilla. Nämä tutkimukset osoittivat tärkeimmiksi toistuvia kuljettajan mutaatioita ja tarjotaan uusia oivalluksia mutaatiostatuksesta heterogeenisyys ja geneettiset profiilit GC. Analyysi geenien ilmentyminen tietojen Aasian Cancer Research Group (ACRG) lisäksi kattamaton neljä erillistä molekyyli alatyyppiä kanssa hyvin määritelty kliinisiä piirteitä ja niiden risteyksiä käytännöllisiä geneettisiin muutoksiin, joihin kohdistettuja terapeuttiset aineet ovat joko jo saatavilla tai kliinisen kehityksen. Tässä artikkelissa tarkastelemme ACRG GC projekti. Olemme myös keskustella vaikutukset geneettisen ja molekyylitason havaintoja eri GC genomisesta tutkimusten suhteen kehittää tarkempia diagnooseja ja hoitoa lähestymistapoja GC.
Avainsanat
Mahasyöpää Cancer genomin Molecular alatyypitys heterogeenisuus onkogeeninen ajurit täsmähoitoihin Background
Mahasyöpää (GC) on neljänneksi yleisin syöpä ja toiseksi yleisin syy syövän kuoleman maailmassa [1, 2]. Vaikka GC esiintyvyys on vähentynyt kehittyneissä maissa viime vuosikymmenten ilmaantuvuus kehitysmaissa, erityisesti Aasian maissa, kasvaa edelleen. Vuosittain lähes miljoona uutta tapausta diagnosoidaan, ja 72000 ihmistä kuolee GC. Mahasyöpä Kiinassa yksinään vastaa yli 40% kaikista uusista tapauksista maailmassa, ja kuolleisuus Kiinassa on monta kertaa suurempi kuin maailmassa keskimäärin [3-5]. GC: esiintyvyys odotetaan jatkuvasti kasvavan seuraavien 40 vuotta Kiinassa väestön ikääntyessä.
Syöpien suuri joko heterogeenisyys ja erilaiset patobiologian eri maantieteellisillä alueilla, etnisten ryhmien ja sukupuolten, mikä todennäköisesti heijastaa eri etiologies johtaa GC kehitykseen [6, 7]. GC on perinteisesti luokitellaan kahteen pääosaan histologinen alatyyppi, hajanainen ja suoliston, joka perustuu anatomisia paikoista läheisten ja etäisten mahan alueilla, vastaavasti. Suoliston GC liittyvät usein Helicobacter pylori
infektio, epäterveellinen ruokavalio ja tupakoinnin, jotka ovat yleisiä kehitysmaiden Aasian maissa [7]. Toisaalta, hajanainen säilyttäjät yleensä liittyy perinnöllisiin poikkeavuuksia [6]. Useimmat GC tapauksissa kehittyneissä maissa on diagnosoitu kuin hajanainen alatyyppi, kun taas useimmissa tapauksissa Aasian maat kuuluvat suoliston alatyypin [6]. Heterogeenisuus GC heijastaa edelleen puute yleisesti hyväksyttyä hoitovaihtoehtoja maailmassa. Eri maissa tyypillisesti käyttöön eri hoito-ohjelmista, ja useat luokittelu järjestelmiä GC ehdotetaan [6, 7].
Viime vuosikymmenten, pyrkimyksiä parantaa hoitotuloksia GC potilaille, kuten varhainen havaitseminen kautta kansallinen seulontaohjelma ja radikaaleja, ovat parantaneet ennustetta GC Japanissa ja Koreassa, joissa suuri GC esiintyvyys takaa maanlaajuisen seulontaohjelma [6]. Tällä hetkellä täydellinen kirurginen resektio on ainoa potentiaalinen parantavaa hoitoa alkuvaiheen GC. Kuitenkin suurin osa GC potilailla esiintyy kehittynyt sairauksien diagnosointiin Kiinassa ja muissa kehitysmaissa, joilla ei ole kehittynyt terveydenhuollon infrastruktuuria, erityisesti maaseudulla. Huolimatta ponnisteluista hoidossa standardoinnin, kemoterapiaa ja sädehoitoa ei ole merkittävästi parantaneet 5 vuoden pysyvyys potilailla, joilla on edennyt (vaiheet III ja IV) sairaudet [1, 8]. Tämä puute merkittävää edistystä kemoterapiaa ja sädehoitoa ei ole täysin yllättävää, sillä nämä hoidot ovat tyypillisesti summittaiset niiden aktiivisuutta lisääntyviä soluja; Lisäksi, näiden hoitojen kehitettiin mitään vastiketta syövän heterogeenisyys. Yksittäiset GC osoitti suuren heterogeenisyyden, sekä histologinen ja molekyylien tasolla, genomista tutkimuksissa. Tämä heterogeenisuus epäilemättä tärkeä rooli paitsi taudin etenemistä mutta myös hoitovaste ja myöhemmin resistenssiä. Esimerkiksi alapopulaatiossa GC potilaalla on Erb-B2-reseptorin tyrosiinikinaasin 2 (erbB2
) vahvistus, lisäämällä trastutsumabi standardin 5-fluorourasiili ja platina kemoterapiaa merkittävästi parantaneet selviytymistä [9]. Tämä havainto korostaa, että on tärkeää, samoin kuin tarve, molekulaarinen ja alatyypitys GC kehittämään turvallisempia ja tehokkaampia hoitovaihtoehtoja.
Viimeaikaiset seuraavan sukupolven sekvensointi ja geeniekspressioprofilointi tutkimuksia GC ovat alkaneet luoda kattava maisema genomista muutoksia. He ovat myös tunnistaneet erilaisia ​​käytännöllisiä geneettisiä kuljettajien lääkekohteita tai diagnostisia biomarkkereita. Lisäksi yhdistelmä maailmanlaajuisen geeniekspressioprofilointi pitkittäin kliiniset tiedot on määritelty kliinisesti merkittävää molekyyli- alatyyppejä GC. Tässä artikkelissa puhumme Aasian Cancer Research Group (ACRG) GC projekti ja korosta merkittäviä havaintoja ja molekyylitason oivalluksia, jotka voidaan käyttää tehokkaampien kohdennettuja hoitoja ja tarkka diagnostisia lähestymistapoja GC.
Perimän muutoksia GC aasialaisilla
leikellä genomisen perusta ja taustalla geneettinen heterogeenisyys GC, The ACRG valittu hajanainen GC-rikastettu kohortti Samsung Medical Center, Korea. ACRG suoritetaan sitten koko-Genomikartoituksen (WGS) 49 tapauksista pitkälle kasvaimia (vaihe IV, 19 tapauksissa vaiheen III, 29 tapausta, ja vaiheen II, 1 tapaus) korkea kasvain solun sisällön ja Hyväksytty ääreisveren näytteistä [10 ]. Kolmekymmentäyksi kasvain näytteet olivat hajanainen, ja 18 oli suoliston, mikrosatelliitti vakaa (MSS) GC.
Deep WGS tunnistaa geneettiset muutokset ja kertoo vielä mutaatio heterogeenisyys ja eroja hajanainen ja suoliston alatyyppejä GC, joka tarjoaa molekyylitason perustan niiden erilaiset patobiologian ja ennustetta. Määrä somaattisten variantteja yksittäisissä syövän genomin vaihtelee suuresti, jotka vaihtelevat 172 38328, joiden mediaani 9036 yhdistelmälle kasvain. Yhteensä 4528 somaattisten mutaatioiden 2553 geenien havaittiin, 384 geenit mutatoitiin vähintään kaksi kasvaimia. Analyysi merkittävästi mutatoituja geenejä, vahvisti tunnettuja mutaatioita GC, joka oli aikaisemmin tunnistettu, kuten kasvaimen proteiini 53 (TP53
), AT-rikas interaktiivinen domain 1A (ARID1A
), transformoivan kasvutekijä-beeta-reseptori 2 (TGFβR2
), ja kadheriinin 1 (CDH1
). Analyysi paljasti myös uusia merkittävästi muuntunut geenejä, mukaan lukien spectrin toista sisältäviä, ydinvoiman kirjekuori 1 (SYNE1
; n
= 10, 20%) ja transmembraani- proteaasi, seriini 2 (TMPRSS2
; n
= 3, 6%) tämän Korean kohortissa [10]. Biologinen merkitys SYNE1
ja TMPRSS2
mutaatioita GC Jää tutkia kokeellisesti ja kliinisesti. Toistuva SYNE1
mutaatiota tunnistettiin ensimmäisen kerran vuonna glioblastoma multiforme (GBM) kasvaimia [11]. SYNE1
polymorfismi liittyy invasiivisia munasarjan epiteelin syövän riskiä [12]. Mielenkiintoista, myöhempi yhdistys analyysi somaattisten mutaatioiden ja geenien ilmentymisen muutoksia GBM tunnistettu SYNE1
merkittävänä solmu; SYNE1
mutaatiot on rajuja vaikutuksia ilmaus 543 geenien, mukaan lukien yhteensopimattomuuden korjaavien geenien MutS- homologi 6 (MSH6
) ja MutL homologin 1 (MLH1
). Niiden vaikutukset ovat vain toinen vaikutuksille isositraattidehydrogenaasin 1 (IDH1
) mutaatioita [13]. Clonal analyysi somaattisten vaihtelut paljasti, että suoliston alatyypin GC on huomattavasti korkeampi ploidia ja klonaalisuuden kuin hajanainen alatyyppi [10]. Alhainen klonaalisuuden havaittu diffuusi alatyypin GC osoittaa läsnäolon huomattava sisäinen kasvain heterogeenisuus, joka on kliininen merkitys syntymistä lääkeresistenssin. Tulokset tarjoavat myös uskottava selitys köyhien ennusteen hajanainen alatyypin GC. Sisäiset kasvain heterogeenisuus ja klonaalisuuden in GC myös esitetty genominen profilointi tutkimus GC potilasta Pohjois-Kiinassa, joka sisälsi WGS tiedot kahden GC potilasta, joissa kussakin on kolme ensisijaista kasvaimia ja kahta samanlaista metastaattinen imusolmukkeiden [14].
suoliston alatyyppi GC osoittaa myös enemmän rakenteellista vaihtelua kuin hajanainen alatyyppi [10]. Näitä muutoksia ovat geeni fuusio, translokaatio, ja kopioluvun vaihtelut (CNVs). Asyyli-CoA-sitovan domeenin sisältävien 5-sinkkisormen E-box-sitova homeobox 1 (ACBD5
-ZEB1
), WD toista sisältävä proteiini 52 (WDR52
) -TGFβR2
, Sine oculis sitovan proteiinin homologi-mesenkymaalisten-epiteelin siirtymistä tekijä (SOBP
-MET
), ja imetys-kohonnut proteiini 1 (LACE1
) -MET
fuusiot varmistettiin käänteistranskriptio-polymeraasiketjureaktio (RT-PCR) ja Sanger-sekvensoinnilla. Yli-ilmentyminen epidermaalisen kasvutekijän reseptorin (EGFR
), MET
ja erbB2:
monistukset validoitu sekä fluoresoiva in situ -hybridisaatio ja immunohistokemia. Nämä geneettiset muutokset suurelta osin havaittiin TP53
-mutant tausta, ja ne ovat toisensa poissulkevia. Yleensä syöpäsoluja on hajanainen alatyypin vähemmän geneettiset muutokset ja ovat enimmäkseen diploidinen. Mutaatiot CDH1
, kateniinin alfa-1 (CTNNA1
), tai fosfatidyyli-4,5-bisfosfaatin 3-kinaasin katalyyttinen alayksikkö alfa (PIK3CA
) tiedetään myös liittyvän diffuusin alatyypin perinnöllinen GC [10]. Korkea mutaatio kuormitus ja tuloksena neo-antigeeneille on osallisena kasvaimen immuunivasteen [15]. Yhteisymmärryksessä, toistuvat ohjelmoitu kuolema-ligandia (PD
-L
) 1
ja PD
-L2
geeni tiomonistukset tunnistettiin erityisesti Epstein-Barr-virus-positiivinen (EBV +) suoliston GC [16]. Tämä mahdollisuus on erittäin mielenkiintoinen lääketieteen näkökulmasta, ja sillä on merkittäviä vaikutuksia kehittää tehokkaita immunoterapiaa varten GC. Kuitenkin viime retrospektiivinen analyysi yli 1000 GC geeniekspressioprofilointi tiedot osoittivat, että GC Länsi- ja Aasian maissa eroavat immuunivasteen allekirjoitukset. GC länsimaissa, jotka ovat usein hajanainen alatyypin, liittyy rikastuminen kasvaimeen infiltroituneen T-solujen [17]. Vaikka tulokset suuri retrospektiivinen analyysi ovat kiehtovia, ne on validoitu tulevaisuudentutkimuksista jotka on erityisesti suunniteltu vertailla maantieteellisen vaikutuksia. Meneillään kehittäminen immuunijärjestelmän tarkastuspiste-estäjät, ohjelmoitu kuolema 1 (PD-1) ja PD-L1 monoklonaalisia vasta-aineita, vuonna säilyttäjät auttaa määrittelemään, kuinka genomista muutokset vaikuttavat kasvaimen immuunivasteeseen.
Reittiin perustuva analyysi osoittaa, että toistuvia mutaatioita esiintyy erilaisissa solun tarttumisen, aksoniohjauksen, ja transformoiva kasvutekijä β (TGFli) väyliä [10]. TGF signalointi säätelee solujen lisääntymistä ja estää immuunivastetta, ja mutaatiot tämän reitin tunnistetaan myös muissa GC genomisen tutkimuksissa [14, 18]. On mielenkiintoista, että TGFβR2
mutaatiot tunnistetaan ACRG ei inaktivoivat mutaatiot [10]. Merkitys toistuvien TGFβR2
geneettisten muutosten yhteydessä immunoterapia on arvioitava edelleen. Aksoniohjauksen molekyylit ovat sekaantuneet säätelemään solujen vaeltamiseen ja apoptoosin syöpä [19]. Mutaatiot näistä molekyyleistä aiemmin havaittiin haiman adenokarsinooma [20]. Tässä korea GC kohortin aksoniohjauksen polku mutaatioita Efrii-, netrins, Semaforiinien, ja raot olivat erittäin yleisiä ja havaittiin 59% (n
= 29) analysoitiin kasvainten [10]. Toisensa poissulkevia mutaatiot Efrii- ja viilto glykoproteiinin /roundabout reseptori (SLIT /Robo) reitin geenit osoittavat, että ne ovat kuljettajan mutaatioita syövän kehittymisessä. Inaktivointi raon homologin 2 (SLIT2
) RNA interferenssi (RNAi) edistää GC solujen kasvua, joka välittyy proteiinikinaasi B /kateniinin, beeta 1 (AKT /CTNNB1) signalointi [21]. Axon ohjaus signalointireitin on potentiaalinen uusi syöpä terapeuttinen kohde.
Muut genomista tutkimukset GC
Kuten yhteenvetona taulukossa 1, kasvava luettelo genomista tutkimuksissa mukaan lukien ACRG projekti, on tehty itsenäisesti [10, 14, 16-18, 22-31]. Suurin osa näistä tutkimuksista ovat keskittyneet GC Koreassa [10, 17, 22-25], Kiina [14, 17, 18, 26], Singapore [17, 22, 27], ja Japanissa [28], mikä lääketieteen merkityksen GC näissä maissa. Molekyyli havainnot näistä tutkimukset vahvistavat geneettinen heterogeenisyys GC. He myös tunnistaa yhteisiä geneettisiä muutoksia, kuten CDH1
ja Ras homologin perheenjäsen A (RhoA
) mutaatioita, jotka liittyvät hajanainen alatyypin GC eri maantieteellisillä alueilla, mikä osoittaa, että syövät jakavat yhteinen geneettinen alkuperä. Kuten CDH1
ja RhoA
säätelevät solun liikkuvuus, mutaatiot näiden geenien tarjoavat mekanistinen perusta erittäin pahanlaatuisten fenotyyppi huonosti erilaistuneita soluja, kuten näkyvä soluttautuminen ja strooman induktion hajanainen GC. Nämä genomiset havainnot ovat yhdenmukaisia ​​havaintojen että hajanainen alatyypin GC liittyy geneettisiä poikkeavuuksia, ja jotkut niistä ovat perinnöllisiä. Toisaalta, suoliston alatyypin GC on enemmän liittyy ympäristö- factors.Table 1 Yhteenveto genomista tutkimukset mahalaukun syöpä (GC) B Viite
Otoskoko
Alkuperä

Histologia (Lauren tyyppi)
Teknologiayhteisö
Molecular alatyypin
Suoliston
Diffuusi
Mixed

Ei määritelty
WES
WGS
RNAseq
SNP /kopioluvun mikrosirujen
Kohdennettu sekvensointi
Geenien ilmentyminen microarray

DNA: n metylaatio profilointi
[10]
49 (MSS vain) B Korean
18
31
0
0
√
NA
[14]
294
Northern Kiinan
139
155
0
0
√
√
√
korkea klonaalisuuden ja alhainen klonaalisuuden
[16]
75
Aasian
196
69
19
11
√
√
√
√
√
EBV +, MSI, GS, ja CIN
220
Non-Aasian
[17]
890
Aasian
0
0
0
1016
√
NA
126
Non-Aasian
[18]
100 kiina (Hong Kong)
57
29
14
0
√
√
√
√
NA
[22]
386
singaporelainen
253
183
82
3
√
genominen suoliston ja genomin diffuse
65
Korean
70
Australian
[23]
19
Korean
5
14
0
0
√
√
NA
[24]
300
Korean
150
142
8
0
√
√
√
MSS /TP53- MSS /TP53 +, MSS /EMT, ja MSI
[25]
103
Korean
61
36
5
1
√
√
NA
[26]
22 kiina (Hong Kong)
18
2
2
0
√
NA
[27 ]
15
singaporelainen
11
3
1
0
√
√
√
NA
[28]
87
japani
0
87
0
0
√
√
NA
[29]
36
Non-Aasian
12
10
14
0
√
proksimaalinen kuin hajanainen, hajanainen, ja distaalisen kuin hajanainen
[30]
17
non-Aasian
0
0
0
51
√
√
√
NA
34
Vietnam
[31]
116
Non-Aasian
12
24
0
80
√
NA
WES
koko-exome sekvensointi, WGS
whole-Genomikartoituksen , RNAseq
RNA sekvensoinnilla, SNP
yhden emäksen monimuotoisuus, MSS
mikrosatelliitti vakaa, NA
ole käytettävissä, EBV
, Epstein-Barrin virus, MSI
mikrosatelliittien epävakautta, GS
genomisesti vakaa, CIN
kromosomi epävakautta, TP53
tuumoriproteiinia 53, EMT
epiteelin-to-mesenkymaalitransitioon
kuitenkin genomista tutkimuksia GC Kiinasta, Koreasta, Japanista ja Venäjällä myös tunnistettu ei-päällekkäisiä, merkitsevästi mutatoitunut geenien tai muuttaa reittejä eri ikäryhmät. Esimerkiksi ACRG Tutkimuksessa havaittiin SYNE1
mutaatioita 20% GC, koska huomattavasti mutatoitu syövän geeni [10], joka on mielenkiintoisia biologisia vaikutuksia, kuten edellä on esitetty. Tutkimus toisen Korean kohortin löysi B solulymfooma 2 kuten 1 (BCL2L1
) vahvistus vuonna 18,4% ja poiston maksasyövän 1 (DLC1
) mutaatioita 10,9% GC tapauksista [25]. Genominen muutokset BCL2L1
ja DLC1
vaikutus lääkeaineen herkkyys GC. BCL2L1
vahvistus antaa herkkyyttä BLC2L1 estäjä, kun sitä käytetään yhdessä kemoterapeuttisten aineiden kanssa. DLC1
mutaatiot edistävät aktivaation Rho /Rho-liittyvät proteiinikinaasi (ROCK) kinaasiaktiivisuutta ja tehdä soluja herkkiä ROCK estäjät [25]. Lisäksi tutkimus suoritetaan kohortin peräisin Pohjois-Kiinassa tunnistettu usein mutaatioita neureguliini 1 (NRG1
) ja erbB4
geenit [14]. Novel genomista muutokset tunnistetaan eri tutkimuksissa osoittavat lisäksi monimutkaisuus ja heterogeenisyys GC, joka myös kysyy spekuloidaan, että ylimääräinen genomista muutokset pysyvät voidaan tunnistaa. On huomattava, että otoksen koot näissä GC genomista tutkimukset ovat pieniä; näytteet ovat tyypillisesti alle 100 tapausta. Vain Cancer Genome Atlas (TCGA) hanke profiloitu suuremman kohortin potilaista (n
= 295); 75% potilaista oli valkoihoisilla (venäläiset, amerikkalaiset, puolalaisia, ukrainalaisia, ja saksalaiset), ja loput potilaat olivat aasialaiset (eteläkorealaiset ja Vietnam) [16]. Sen lisäksi vaikeuksia pienestä otoksesta, erot genomisessa teknologiayhteisöjen ja bioinformatiikan putkilinjat saattanut vaikuttaa erot genomisessa muutoksia kartoitettujen tutkimuksissa. Itse asiassa, Li et al. [32] suoritetaan takautuva, integroitu analyysi 544 GC genomista tietoa näytteitä aikaisemmista genomisesta tutkimuksista käytetään parannettua bioinformatiikan putki tunnistaa merkittävästi mutatoituja geenejä. Tämä analyysi tunnistettu kuusi aiemmin raportoimatta merkittävästi mutatoitunut geenejä ja 12 toistuvia mutatoituja geenejä, joilla on korkeampi esiintyvyys kuin aiemmin toteutunut. Nämä havainnot viittaavat siihen, että enemmän profiloinnin tutkimuksia, jotka arvioivat suuria otoskoot kullekin potilasryhmälle käyttämällä samaa kehittynyttä genominen profilointi alustan ja bioinformatiikan putki voidaan tarvita kattavasti määritellä ja luonnehtia genomista muutoksia eri GC ikäluokat.
Molecular alatyypitys GC aasialaisilla
suurimolekyylipainoinen heterogeenisyys GC, kuten on osoitettu genomisessa tutkimuksissa, korostaa entisestään tarvetta molekyyli alatyypitys GC parantaa ennustetta, diagnoosi, ja hoitotuloksia. Molecular alatyypitys heterogeeninen kasvainten, kuten rinta- ja keuhkosyöpää, on osoittanut valtavaa kliinisiä etuja ja on uudelleen hoitokäytäntöjä. Rintasyöpä on ryhmitelty neljään suurta alatyyppiä, luminaalisen, ihmisen orvaskeden kasvutekijä 2 (HER2) suhteen väkevöityä, pohjapinta-like, ja normaali rinta-like, joka perustuu geeniekspressiomalleja mukainen cDNA microarray [33]. Alatyypeistä on myöhemmin vielä tarkentaa, ja ne ovat nykyisin tunnetaan luminaaliselle A, luminal B, HER2-rikastettu, ja pohjapinta kaltainen alatyyppejä [34]. Viime vuosina, viiden uuden geenin ilmentymisen prognostisia testejä rintasyövän kehitettiin. Nämä testit saadaan luotettavampia ja toistettavia tuloksia kuin immunohistokemia perustuvissa määrityksissä suhteessa hoitovaihtoehto valinta [34]. Merkittävästi mutatoitunut geenien ja reitit näissä alatyyppejä ovat lisäksi ohjannut kehittämään hoitoja, jotka on suunnattu näitä geneettisiä muutoksia.
Lisäksi edellä mainittu WGS tutkimuksessa 49 mahakasvaimen yksilöt arvioinut mutaatiostatuksesta maiseman GC, The ACRG tunnettu 251 ylimääräistä ensisijainen mahalaukun kasvaimet geeniekspressioprofilointi, genominlaajuisten kopioluvun mikrosiruja, ja kohdegeenin sekvensointi tunnistaa ja määritellä kliinisesti merkityksellisiä molekyylitason alatyyppien integroiduissa genomi muutoksia, selviytymisen lopputulos, ja uusiutumisen tiedot [24]. ACRG saatu 300 ensisijainen GC kasvain yksilöitä Samsung Medical Center, joka valittiin sen perusteella, yli 60% histologisia puhtaus ja saatavuus pitkäaikaisen seurantatiedot. Periaate komponentti (PC1-3) analyysi suoritettiin ilmaisun tietojen, ja tuloksia verrattiin pieni ennalta määritetty joukko geenin ilmentymisen allekirjoitusten epiteelin-to-mesenkymaalitransitioon (EMT), mikrosatelliitti epävakaus (MSI), sytokiinin signalointi, soluproliferaatiota, DNA: n metylaatio, TP53 aktiivisuus, ja normaali mahan kudoksessa [35]. Analyysi luokitteli 300 mahakasvaimen yksilöitä neljään molekyyli alatyyppiä: MSI (n
= 68), MSS /EMT (n
= 46), MSS /TP53 + (n
= 79), ja MSS /TP53 - (n
= 107). TCGA luokitellaan myös GC neljään alatyyppeihin, mukaan lukien EBV +, MSI, genomisesti vakaa (GS), ja kromosomi epävakaus (CIN). Tärkeää on, että ACRG alatyyppi luokitus oli myös toistettu geeniekspression aineistoja on TCGA kohortin [16] ja Singapore kohortti [36], vaikka osuus kunkin molekyyli alatyypin vaihteli aineistojen. Tämä vaihtelu saattaa heijastaa tunnetun maantieteellisen heterogeenisyys GC.
ACRG molekyyli- alatyyppejä liittyvät erillisiä kliinisiä piirteitä GC [24]. Valtaosa MSS /EMT alatyypin GC tapauksissa (> 80%) diagnosoitiin hajanainen tyyppi vaiheessa III /IV ja esiintyi merkitsevästi nuorempana kuin muihin alatyyppeihin. Toisaalta, MSI-alatyypin esiintyi pääasiassa on antrum (75%), ja yli 60% oli diagnosoitu suoliston alatyyppi ja varhaisessa vaiheessa (I /II). Lisäksi EBV-infektio esiintyi useammin MSS /TP53 - ryhmässä kuin muissa ryhmissä. Survival-analyysi osoitti merkittävää eroa joukossa neljän molekyyli alatyyppiä; MSS /EMT alatyypin osoitti pahin ennuste, ja MSS alatyyppi osoitti parasta ennuste, joka seurasi MSS /TP53 + ja MSS /TP53 - alatyyppejä. Lisäksi MSS /EMT ryhmä osoitti myös korkeampaa toistumisen kuin MSI ryhmä. MSS /EMT ryhmällä oli suurempi prosenttiosuus (64%) ensimmäinen sivusto toistumisen vatsakalvon kylvö ja alhaisempi maksan etäpesäke (4,6%) kuin muissa ryhmissä. Vertailu ACRG alatyyppejä [24] kanssa TCGA alatyyppejä [16] osoitti yhtäläisyyksiä kasvaimissa MSI ja rikastuminen on TCGA GS, EBV +, ja CIN alatyyppejä että ACRG MSS /EMT, MSS /TP53 +, ja MSS /TP53 - alatyyppejä kun sovelletaan sekä aineistoja. Kuitenkin TCGA CIN ja GS alatyyppejä olivat läsnä kaikissa ACRG alatyyppejä on ACRG aineisto. TCGA kohortti oli alhaisempi hajanainen alatyyppiä tapauksia kuin ACRG kohortissa (24% TCGA vs. 45% vuonna ACRG). Kiinnostavaa kyllä, suurin osa TCGA hajakuormituksen alatyypin tapausta (57%) oli läsnä TCGA GS alatyyppi, mutta vain 27% tapauksista oli läsnä ACRG MSS /EMT alatyyppi, mikä viittaa siihen, että TCGA hajanainen alatyypin tapaukset olivat vähemmän heterogeeninen. Analyysi osoittaa, että ACRG molekyyli luokittelu GC on ainutlaatuinen ja kliinisesti merkittävä.
Kohdennettu sekvensointi ja CNV analyysi paljasti, että molekyyli alatyyppejä liittyvät vallitseviin somaattisia muutoksia, joista monet ovat kliinisesti merkityksellisiä ja käytännöllisiä [24]. MSI alatyyppi näytteillä hyper-mutaation vallalla mutaatiot Kirsten rotan sarkooma viruksen onkogeenin homologi (KRAS
; 23,3%), fosfoinositidi 3 kinaasi-fosfataasi ja tensin homologin-mekanistinen rapamysiinin kohde (PI3K-PTEN-mTOR) reitin geenit (50,6%), anaplastinen lymfooma kinaasin (ALK
; 16,3%), ja ARID1A
(44,2%). Sitä vastoin MSS /EMT alatyyppi näytteillä pienempi määrä mutaatioita. MSS /TP53 - alatyyppi oli enemmän CNVs ja liittyi toistuvien polttoväli amplifikaation ErbB2
, EGFR
, sykliini E1 (CCNE1
), sykliini D1 (CCND1
), hiiren kaksinkertainen minuutti 2 (MDM2
), liikenneympyrä homologi 2 (ROBO2
), GATA-sitovan proteiinin 6 (GATA6
), ja v-Myc linnun myelocytomatosis viruksen onkogeenin homologi (MYC
). Tärkeää on, erbB2
, EGFR
, CCNE1
, ja CCND1
monistumiset ovat toisensa poissulkevia, mikä osoittaa, että ne ovat kuljettajan muutoksia. Tunnistaminen genomisten muutosten ja molekyylitason alatyyppien, kuten suoritetaan genomisessa tutkimuksissa Tässä artikkelissa, on tärkeitä biologisia käsityksen biologia GC. Oivallus auttaa sen jälkeen ohjata kehitystä kohdennettuja hoitoja, jotka voidaan tehokkaasti hoitaa alatyyppiä GC (taulukko 2) .table 2 Yhteenveto kliinisesti merkittäviä ja käytännöllisiä genomista muutoksia ja molekyylitason alatyyppien GC
alaryhmän
Key mutaatioita

avain CNV tapahtumia
Drugs kehitteillä

MSI
KRAS, PIK3CA (H1047R), PTEN, mTOR, ARID1A
Hyvin harvat muutoksia
MEK- ERK ja PI3K-mTOR-reitin inhibiittorit, immunoterapioiden
MSS /EMT
PIK3CA, RhoA
CCNE1
PI3K-mTOR, CDK2, ja ROCK-inhibiittorit
MSS /TP53-
TP53
CCND1, CCNE1, erbB2, EGFR, KRAS, MYC
RTK-keskittynyt aineet, MEK-ERK, CDK4 /6, ja CDK2 inhibiittorit
MSS /TP53 +
ARID1A, PIK3CA (E542 /545K)
CCNE1, KRAS
MEK-ERK, CDK2, ja PI3K-mTOR-reitin inhibiittorit
CNV
kopioluvun vaihtelu, KRAS
Kirsten rat sarkooma viruksen onkogeeni homologin, PIK3CA
fosfatidyyli-4,5 -bisphosphate 3-kinaasi, katalyyttinen alayksikkö alfa, PTEN
fosfataasi ja tensin homologi, mTOR
mekanistinen rapamysiinin kohde, ARID1A
AT-rikas interaktiivinen domain 1A, MEK
mitogeeniaktivoidut proteiinikinaasi kinaasi, ERK
ekstrasellulaarisen signaalin säännelty kinaasi, PI3K
fosfoinositidi 3 kinaasi, RhoA
Ras-homologia perheenjäsen A, CCNE1
sykliini E1, CDK
sykliiniriippuvainen kinaasi, ROCK
Rho- liittyy proteiinikinaasi, CCND1
sykliini D1, erbB2:
Erb-B2-reseptorin tyrosiinikinaasin 2, EGFR
epidermaalisen kasvutekijän reseptori, MYC
v-Myc linnun myelocytomatosis viruksen onkogeenin homologi, RTK
reseptorin tyrosiinikinaasi. Muut lyhenteet kuten taulukossa 1
Johtopäätökset
ACRG GC genomiikan hanke kattavasti ominaista 300 potilaan kasvaimissa pitkittäin seurannan kliiniset tiedot yhdistämällä WGS, koko-exome sekvensointi, CNV analyysi, kohdennettuja sekvensointi, ja geeniekspression profilointi lähestymistavat [10, 24]. Yhdessä tutkimuksessa osoitettiin edelleen heterogeenisyys GC molekyylitasolla ja geneettisten tasolla perustettu kattava mutaatiotapahtumaa maisemaa, ja määritellään kliinisesti merkittävää molekyyli- alatyyppejä GC käytännöllisiä onkogeenisia kuljettajia. Itse asiassa olemme huomanneet, että noin 80% GC tämän Korean kohortissa sataman vähintään yksi kliinisesti merkitsevää genomista muutos [10]. Useimmat usein, kliinisesti merkittäviä muutoksia vaikuttaa solusyklin /kasvu (p53
, sykliiniriippuvainen estäjä 2A [CDKN2A
], CCND1
, CCNE1
, aurora-kinaasin [AURKA
], sykliiniriippuvainen kinaasi 6 [CDK6
], c
Myc
, ja TGFβR2
); reseptorityrosiinikinaasia (RTK) signalointia (KRAS
, neuroblastooma RAS viruksen onkogeenin homologin [sääntelyviranomaisten
], MET
, fibroblastikasvutekijäreseptori [FGFR
], EGFR
, erbB2-
, PTEN
, PIK3CA
, ja BRAF
); DNA korjaus (rintasyöpä [BRCA
] 1/2
, ataksia teleangiektasia mutatoitunut [ATM
], ja MDM2
); ja epigenetiikka (ARID1A
, seka-linjan leukemian proteiini 2 [MLL2
], ja DNA-metyylitransferaasi 2A [DNMT2A
]). Tunnistaminen toistuvien onkogeenisten kuljettajien syöpä on voitu kehittää uuden sukupolven kohdennettuja syövän hoitomuotoja, kuten EGFR tyrosiinikinaasin estäjiä, jotka ovat dramaattisesti muuttuneet hoitokäytäntöjä useita syöpiä [34, 37]. Monet kohdistettuja syöpähoitojen jotka kohdistuvat nämä reitit ovat joko saatavilla muissa käyttöaiheissa tai alle kehittyneen kliinisen kehityksen. Genominen havainnot näiden tutkimusten ilmoittaa ja vauhdittaa tehokas kohdennettu hoitojen GC. Nämä genomiset tutkimukset odotetaan myös edistää kattavia prekliinisissä tutkimuksissa molekyylimekanismeihin taustalla patobiologian GC asiaankuuluvilla tautimallien, kuten potilaasta johdettujen ksenografti (PDX) mallit [38]. Nämä prekliinisiä ja kliinisiä tutkimuksia edelleen lisää tietämystä GC ja vauhdittaa tarkemman diagnostisia lähestymistapoja ja turvallisempi, tehokkaampi hoitovaihtoehtoja. Viime kädessä henkilökohtainen lääke käytetään parantamaan tuloksia yksittäisten GC potilaista. Olemme tällä hetkellä uusi, jännittävä aikakauden GC tutkimukseen, myös lääkekehityksen, koska nopea eteneminen genomi- teknologioita.
Julistukset
Tekijät panosta
XSY osaltaan käsitteelliset puitteet ja johti valmisteluun käsikirjoitus; CY osaltaan käsitteelliset puitteet käsikirjoituksen ja valmisteltu taulukko 1 ja viiteluettelo; AA osaltaan käsitteelliset puitteet käsikirjoituksen ja valmis Taulukko 2; CR osaltaan käsitteelliset puitteet käsikirjoituksen; kaikki kirjoittajat osallistuivat valmisteluun ja tarkistamiseen käsikirjoituksen. Kaikki kirjoittajat luettu ja hyväksytty lopullinen käsikirjoitus.
Kiitokset
Haluamme kiittää tohtori Laura Benjamin ja Dr. Sheng-Bin Peng varten huolellisesti käsittelyn käsikirjoituksen ja niiden hyödyllisiä palautteita.
Kilpailevat edut
kirjoittajat ilmoittavat, että heillä ei ole kilpailevia intressejä.
Open AccessThis artikkeli jaetaan ehtojen mukaisesti Creative Commons Nimeä 4.0 International License (http: //creativecommons. org /lisenssejä /by /4. 0 /), joka mahdollistaa rajoittamattoman käytön, jakelun, ja lisääntyminen tahansa mediassa, kunhan annat asianmukaiset luottoa alkuperäinen kirjoittaja (t) ja lähde, antaa linkin Creative Commons lisenssin, ja ilmoittaa, jos muutoksia on tehty . Creative Commons Public Domain Dedication luopuminen (http: //creativecommons. Org /public domain /nolla /1 0 /) sovelletaan toimitetut tiedot tässä artikkelissa, ellei toisin mainita.

• Expression of monilääkeaineresistenssin liittyvien proteiinien ja niiden suhde postoperatiivisen yksilöllisiä kemoterapiaa mahalaukun cancer
• Puuttuminen Helicobacter pylori korkea tetrasykliiniresistentit 16S rDNA AGA926-928TTC genotyypin mahalaukun biopsianäytteistä alkaen dyspepsiapotilaan of kaupunki sisätilojen Sao Paulo, Brazil