Genomisk ændringer og molekylære undertyper af gastrisk kræft i asiater

Genomisk ændringer og molekylære undertyper af gastrisk kræft i asiater
Abstrakt
mavekræft (GC) er en meget heterogen sygdom, og det er den anden hyppigste årsag til kræft dødsfald i verden. Fælles kemoterapier er ikke særlig effektive til GC, der ofte præsenterer som en fremskreden eller metastatisk sygdom ved diagnosen. Behandlingsmuligheder er begrænsede, og prognosen for avanceret GC'er er dårlig. Landskabet i genomiske forandringer i GC'er har for nylig været præget af flere internationale cancer genom programmer, herunder undersøgelser, der udelukkende fokuserede på GC'er i asiater. Disse undersøgelser identificeret store tilbagevendende driver mutationer og forudsat ny indsigt i den mutations heterogenitet og genetiske profiler af GC'er. En analyse af genekspression data fra asiatiske Cancer Research Group (ACRG) yderligere udækkede fire forskellige molekylære undertyper med veldefinerede kliniske funktioner og deres kryds med handlingsrettede genetiske ændringer, som målrettet terapeutiske stoffer enten allerede findes eller er under klinisk udvikling. I denne artikel, vi gennemgå ACRG GC-projektet. Vi diskuterer også konsekvenserne af de genetiske og molekylære resultater fra forskellige GC genomiske studier med hensyn til at udvikle mere præcise diagnoser og behandling tilgange til GC'er.
Nøgleord
mavekræft Kræft genom Molekylær subtypning Heterogenitet Onkogene drivere Målrettet terapi Baggrund
Gastrisk cancer (GC) er den fjerde mest almindelige kræftform og den anden hyppigste årsag til kræft dødsfald i verden [1, 2]. Selvom GC forekomsten er faldet i den udviklede verden i de sidste mange årtier, forekomsten i udviklingslande, især i de asiatiske lande, fortsætter med at stige. Årligt, er næsten en million nye tilfælde diagnosticeres, og 72.000 mennesker dør af GC. Gastrisk kræft i Kina alene tegner sig for over 40% af alle nye tilfælde i verden, og dødeligheden i Kina er flere gange højere end det globale gennemsnit [3-5]. GC Forekomsten forventes løbende at stige i de næste 40 år i Kina som befolkningen bliver ældre.
Gastric kræftformer viser høj heterogenitet og forskellige Patobiologi på tværs af geografiske regioner, etniske grupper og køn, hvilket sandsynligvis afspejler de forskellige ætiologier fører til GC udvikling [6, 7]. GC er traditionelt klassificeres i to hovedgrupper histologiske undertyper, diffus og tarm, baseret på anatomiske steder på de proksimale og distale mave regioner, henholdsvis. Intestinal GC'er er ofte forbundet med Helicobacter pylori
infektion, usund kost, og rygning, som er almindelige i asiatiske udviklingslande [7]. På den anden side, diffuse GC'er tendens til at blive forbundet med genetiske abnormiteter [6]. De fleste GC sager i de udviklede lande er diagnosticeret som diffuse undertype, hvorimod de fleste tilfælde i de asiatiske lande hører til den intestinale subtype [6]. Heterogenitet GC'ers afspejles yderligere af manglen på alment accepterede behandlingsmuligheder i verden. Forskellige lande typisk træffe andre behandlingsregimer, og er foreslået flere klassifikationssystemer for GC'er [6, 7].
I løbet af de sidste årtier, bestræbelser på at forbedre de kliniske resultater for GC patienter, såsom tidlig påvisning gennem den nationale screeningsprogram og radikal kirurgi, har forbedret prognosen for GC i Japan og Korea, hvor en høj GC forekomst berettiger en landsdækkende screeningsprogram [6]. I øjeblikket, komplet kirurgisk resektion er den eneste potentielle helbredende behandling for debuterende GC'er. Men de fleste af GC patienter til stede med avancerede sygdomme på diagnose i Kina og andre udviklingslande, der mangler en avanceret sundhedspleje infrastruktur, især i landområderne. Trods indsatsen i behandling standardisering, kemoterapi og strålebehandling har ikke væsentligt forbedret 5-års overlevelsen for patienter med avancerede (stadier III og IV) sygdomme [1, 8]. Denne mangel på væsentlige fremskridt i kemoterapi og strålebehandling er ikke helt overraskende, da disse behandlinger er typisk vilkårlige i deres aktivitet mod prolifererende celler; også blev disse behandlinger er udviklet med ingen hensyntagen til kræft heterogenitet. Individuelle GCS viste høj heterogenitet, på både histologiske og molekylære niveau, i genomiske studier. Denne heterogenitet utvivlsomt spiller en vigtig rolle, ikke kun i sygdomsprogression, men også i respons på behandlingen og efterfølgende udvikling af resistens. For eksempel i en subpopulation af GC patienter med Erb-B2 receptortyrosinkinase 2 (ERBB2
) amplifikation, tilsætning af trastuzumab til standard 5-fluoruracil og platin kemoterapi væsentligt forbedret den samlede overlevelse [9]. Dette fund understreger vigtigheden af, samt behovet for, molekylær karakterisering og subtypning af GCS at udvikle sikrere og mere effektive behandlingsmuligheder. Nyt næste generations sekventering og genekspression profilering undersøgelser af GC er begyndt at etablere et omfattende landskab af genomiske forandringer. De har også identificeret en række handlingsrettede genetiske drivere som drug targets eller diagnostiske biomarkører. Endvidere har kombinationen af ​​global genekspression profilering med langsgående kliniske data defineret klinisk relevante molekylære undertyper af GC. I denne artikel diskuterer vi den asiatiske Cancer Research Group (ACRG) GC-projektet og fremhæve væsentlige resultater og molekylære indsigt, der kan bruges til at udvikle mere effektive målrettede behandlinger og præcise diagnostiske metoder til GC.
Genomisk ændringer i GC'er i asiater
for at dissekere den genomiske basis og underliggende genetisk heterogenitet GC'ers udvalgte ACRG en diffus GC-beriget kohorte fra Samsung Medical center, Korea. Den ACRG derefter udført hel-genom sekventering (WGS) på 49 tilfælde af avancerede stadie tumorer (stadie IV, 19 tilfælde fase III, 29 sager og scene II, 1 tilfælde) med høj tumor celleindhold og matchede perifere blodprøver [10 ]. Tredive-én tumor prøver var diffus, og 18 var tarm, mikrosatellit stabil (MSS) GC.
Deep WGS identificeret genetiske ændringer og yderligere afsløret mutation heterogenitet og forskelle mellem de diffuse og tarm undertyper af GC, hvilket giver en molekylær basis for deres forskellige patobiologien og prognose. Antallet af somatiske varianter i den enkelte cancer genom varierer meget, lige fra 172 til 38.328 med en median på 9036 varianter pr tumor. blev påvist i alt 4528 somatiske mutationer i 2553 gener, med 384 gener muteret i mindst to tumorer. En analyse af betydeligt muterede gener bekræftede kendte mutationer i GC'er der tidligere var blevet identificeret, såsom tumor protein 53 (TP53
), AT-rige interaktiv domænenavn 1A (ARID1A
), transformerende vækstfaktor beta receptor 2 (TGFβR2
), og cadherin 1 (CDH1
). Analysen afdækkede også nye signifikant muterede gener, herunder spektrin gentagelser og, nuklear kappe 1 (SYNE1
n
= 10, 20%) og transmembrane protease, serin 2 (TMPRSS2
; n
= 3, 6%) i denne koreanske kohorte [10]. Den biologiske betydning af SYNE1
og TMPRSS2
mutationer i GC'ers mangler at blive udforsket eksperimentelt og klinisk. Tilbagevendende SYNE1
mutationer blev først identificeret i glioblastom multiforme (GBM) tumorer [11]. SYNE1
polymorfi er forbundet med invasiv epitelial ovariecancer risiko [12]. Interessant, efterfølgende association analyse af somatiske mutationer og genekspression ændringer i GBM identificeret SYNE1
som en stor knude; SYNE1
mutationer have drastiske virkninger på ekspressionen af ​​543 gener, herunder fejlparringsreparationsgener MutS homolog 6 (MSH6
) og MutL homolog 1 (MLH1
). Deres virkninger kun er andet til virkningerne af isocitratdehydrogenase 1 (IDH1
) mutationer [13]. Klonal analyse af de somatiske variationer afslørede, at den intestinale undertype af GC har signifikant højere ploidi og klonalitet end det diffuse subtype [10]. Den lave klonalitet observeret i diffust undertype af GC angiver tilstedeværelsen af ​​betydelige intra-tumor heterogenitet, som har kliniske implikationer for udvikling af lægemiddelresistens. Resultaterne giver også en plausibel forklaring på den dårlige prognose af den diffuse undertype af GC. Den intra-tumor heterogenitet og klonalitet i GC'er blev også vist i en genomisk profilering undersøgelse af GC patienter i det nordlige Kina, der omfattede WGS data fra to GC patienter, hver med tre primære tumorer og to matchende metastatiske lymfeknuder [14].
tarmens undertype af GC viser også mere strukturelle variationer end det diffuse subtype [10]. Disse ændringer omfatter genfusion, translokation, og kopital variationer (CNVs). Acyl-CoA-bindende domæne-indeholdende 5-zink finger E-box-bindende homeobox 1 (ACBD5
-ZEB1
), WD repeat-holdigt protein 52 (WDR52
) -TGFβR2
, Sine oculis-bindende protein-homolog-mesenchymal-epithelial overgang faktor (SOBP
-Met
), og laktation-forhøjet protein 1 (LACE1
) -Met
fusioner blev bekræftet ved revers transkription-polymerasekædereaktion (RT-PCR) og Sanger-sekventering. Overekspressionen af ​​epidermal vækstfaktor receptor (EGFR
), var opfyldt Salg og erbB2 Salg amplifikationer valideret af fluorescerende in situ-hybridisering og immunhistokemi. Disse genetiske ændringer blev stort set overholdt i TP53
-mutant baggrund, og de udelukker hinanden. Generelt cancerceller af den diffuse subtype har færre genetiske ændringer og er for det meste diploid. Mutationer i CDH1
, er catenin alpha-1 (CTNNA1
) eller phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat 3-kinase, katalytiske underenhed alfa (PIK3CA
) også kendt for at være forbundet med den diffuse undertype af arvelig GC [10]. Den høje mutation belastning og deraf følgende neo-antigener er impliceret i immunresponset tumor [15]. Efter aftale blev tilbagevendende programmeret død-ligand (PD
-L
) 1
og PD
-L2
gen amplifikationer identificeret, især i Epstein-Barr virus-positive (EBV +) intestinale GCS [16]. Denne mulighed er meget interessant fra det medicinske perspektiv, og det har stor betydning for udvikling af effektive immunterapi til GC'er. en nylig retrospektiv analyse af over 1000 GC genekspression profilering data viste imidlertid, at GC'er i de vestlige og asiatiske lande er forskellige i deres immunrespons underskrifter. GCS i de vestlige lande, som er mere ofte for den diffuse undertype, er forbundet med en berigelse af tumor-infiltrerende T-celler [17]. Selv om resultaterne af denne store retrospektiv analyse er spændende, skal de godkendes gennem prospektive undersøgelser, der er specielt designet til at sammenligne geografiske effekter. Den igangværende udvikling af immun checkpoint hæmmere, programmeret død 1 (PD-1) og PD-L1 monoklonale antistoffer, i GC'er vil hjælpe med at definere, hvordan genomisk ændringer påvirke immunresponset tumor.
Sti-analyse viser, at tilbagevendende mutationer forekommer i forskellige celleadhæsion axon vejledning, og transformerende vækstfaktor β (TGFP) baner [10]. TGFp signalering regulerer celleproliferation og undertrykker immunresponset, og mutationer i denne tilgang, er også identificeret i andre GC genomiske undersøgelser [14, 18]. Det er interessant, at TGFβR2
mutationer identificeret af ACRG ikke inaktivere mutationer [10]. Betydningen af ​​tilbagevendende TGFβR2
genetiske ændringer i forbindelse med immunterapi skal vurderes yderligere. Axon vejledning molekyler er impliceret i regulering cellemigrering og apoptose i cancer [19]. Mutationer af disse molekyler blev tidligere observeret i pancreas duktal adenocarcinom [20]. I denne koreanske GC kohorte, axon vejledning pathway mutationer i ephriner, netrins, semaphorins og slidser var meget udbredt og observeret i 59% (n
= 29) af de analyserede tumorer [10]. Gensidigt udelukkende mutationer i ephriner og slids glycoprotein /rundkørsel receptor (SLIT /ROBO) pathway gener viser, at de er chauffør mutationer i udviklingen af ​​kræft. Inaktivering af slids homolog 2 (SLIT2
) ved RNA-interferens (RNAi) fremmer GC cellevækst, der er medieret gennem aktivering af protein kinase B /catenin, beta 1 (AKT /CTNNB1) signalering [21]. Axon vejledning signalvejen er en potentiel hidtil ukendt cancer terapeutisk mål.
Andre genomiske studier af GC
Som opsummeret i tabel 1, en voksende liste af genomiske undersøgelser, herunder ACRG projektet, er blevet udført uafhængigt [10, 14, 16-18, 22-31]. De fleste af disse undersøgelser har fokuseret på GC'er i Korea [10, 17, 22-25], China [14, 17, 18, 26], Singapore [17, 22, 27], og Japan [28], hvilket afspejler den medicinske betydningen af ​​GCS i disse lande. De molekylære resultaterne fra disse undersøgelser bekræfter den genetiske heterogenitet GC'ers. De identificerer også et fælles sæt af genetiske ændringer, såsom CDH1
og Ras homolog familiemedlem A (RhoA
) mutationer, der er forbundet med den diffuse undertype af GC'ers fra forskellige geografiske regioner, hvilket indikerer, at kræftformer deler en fælles genetisk oprindelse. Som CDH1
og RhoA
regulere celle motilitet, mutationer i disse gener tilbyder en mekanistisk grundlag for den meget malign fænotype af dårligt differentierede celler, herunder fremtrædende infiltration og stromal induktion i diffuse GC'er. Disse genomiske resultater stemmer overens med observationer, at den diffuse undertype af GC er forbundet med genetiske abnormiteter, og nogle af disse er arvelig. På den anden side, er den intestinale undertype af GC mere forbundet med miljømæssige factors.Table 1 Resumé af genomiske undersøgelser af mavekræft (GC)
reference
Prøvestørrelse
Etnicitet

Histologi (Laurens type)
Technology platform
Molekylær undertype
Intestinal
Diffus
Blandet

Ikke specificeret
WES
WGS
RNAseq
SNP /kopiere nummer microarray
Målrettet sekventering
genekspression microarray
DNA methylering profilering
[10]
49 (MSS kun)
koreanske
18
31
0
0
√
NA
[14]
294
nordlige kinesiske
139
155
0
0
√
√
√
høj klonalitet og lav klonalitet
[16]
75
asiatiske
196
69
19
11
√
√
√
√
√
EBV +, MSI, GS, og CIN
220
Ikke-asiatisk
[17]
890
asiatiske
0
0
0
1016
√
NA
126
Ikke-asiatisk
[18]
100
Kinesisk (Hong Kong)
57
29
14
0
√
√
√
√
NA
[22]
386
singaporeanske
253
183
82
3
√
genomisk tarm og genomisk diffuse
65
Korean
70
Australian
[23]
19
Korean
5
14
0
0
√
√
NA
[24]
300
koreanske
150
142
8
0
√
√
√
MSS /TP53- , MSS /TP53 +, MSS /EMT, og MSI
[25]
103
koreanske
61
36
5
1
√
√
NA
[26]
22
Kinesisk (Hong Kong)
18
2
2
0
√
NA
[27 ]
15
singaporeanske
11
3
1
0
√
√
√
NA
[28]
87
Japansk
0
87
0
0
√
√
NA
[29]
36
Ikke-asiatisk
12
10
14
0
√
proksimal ikke-diffuse, diffus, og distal ikke-diffus
[30]
17
ikke-asiatisk
0
0
0
51
√
√
√
NA
34
Vietnamesisk
[31]
116
Ikke-asiatisk
12
24
0
80
√
NA
WES
hel-exome sekventering, WGS
hel-genom sekventering , RNAseq
RNA-sekventering, SNP
enkeltnukleotidpolymorfi, MSS
mikrosatellitmarkørerne stabil, NA
ikke tilgængelig, EBV
, Epstein-Barr virus, MSI
mikrosatellit ustabilitet, GS
genomisk stabil,
CIN
kromosomal ustabilitet, TP53
tumor protein 53, EMT epitel-til-mesenkymale overgang
Men genomiske undersøgelser af GC'er fra Kina, Korea, Japan og Rusland identificeret, også ikke-overlappende, betydeligt muterede gener eller ændret veje i forskellige årgange. For eksempel ACRG undersøgelsen identificerede SYNE1
mutationer i 20% af GC'ers som et væsentligt muteret kræft-gen [10], som har interessante biologiske implikationer som diskuteret ovenfor. En undersøgelse af en anden koreanske kohorte opdagede B-celle lymfom 2 ligesom en (BCL2L1
) forstærkning i 18,4% og sletning i leverkræft 1 (DLC1
) mutationer i 10,9% af GC sager [25]. De genomiske ændringer i BCL2L1
og DLC1
indflydelse narkotika følsomhed i GC'ers. BCL2L1
forstærkning giver følsomhed over for BLC2L1 inhibitor, når de anvendes i kombination med kemoterapeutiske midler. DLC1
mutationer fremmer aktivering af Rho /Rho-associeret protein kinase (ROCK)-aktivitet og gøre celler følsomme over for ROCK kinase inhibitorer [25]. Derudover en undersøgelse foretaget på en kohorte fra North China identificeret hyppige mutationer i neuregulin 1 (NRG1
) og ErbB4
gener [14]. Nye genomiske ændringer identificeret ved forskellige undersøgelser viser yderligere kompleksitet og heterogenitet GC'ers, som også beder spekulationer om, at yderligere genomiske forandringer mangler at blive identificeret. Det skal bemærkes, at prøvestørrelserne i disse GC genomiske studier er små; prøverne omfatter typisk færre end 100 tilfælde. Kun Cancer Genome Atlas (TCGA) projektet profileret en større kohorte af patienter (n
= 295); 75% af patienterne var kaukasere (russere, amerikanere, polakker, ukrainere og tyskere), og de resterende patienter var asiater (sydkoreanerne og Vietnamesisk) [16]. Ud over problemer med små stikprøvestørrelser, kan forskelle i genomiske teknologiplatforme og bioinformatik pipelines har bidraget til forskellene i de genomiske ændringer identificeret blandt undersøgelserne. Faktisk Li et al. [32] foretaget en retrospektiv, integreret analyse af 544 GC genomiske data prøver fra tidligere genomiske studier med en forbedret bioinformatik rørledning til at identificere betydeligt muterede gener. Denne analyse identificeret seks tidligere urapporteret, betydeligt muterede gener og 12 tilbagevendende muterede gener, der udviser højere forekomst end tidligere realiseret. Disse resultater tyder på, at flere profilering undersøgelser, der evaluerer store stikprøvestørrelser for hver patient population ved hjælp af den samme avancerede genomisk profilering platform og bioinformatik rørledning kan være nødvendig for omfattende bestemme og karakterisere genomiske forandringer i forskellige GC kohorter.
Molekylær subtypning af GC'er i asiater
højmolekylære heterogenitet GC'ers, som påvist i genomiske studier, yderligere understreger behovet for molekylær subtypning af GC'ers at forbedre prognosen, diagnose, og behandlingsresultater. Molekylær subtypning af heterogene tumorer, såsom bryst- og lungekræft, har vist enorme kliniske fordele og har omdefineret behandling praksis. Brystcancer blev oprindeligt klassificeret i fire store undertyper, luminale, human epidermal vækstfaktor 2 (HER2)-beriget, basal-lignende, og normalt bryst-lignende, baseret på genekspressionsmønstre ifølge cDNA microarrays [33]. Undertyperne blev efterfølgende yderligere forbedret, og de betegnes for øjeblikket luminal A, luminal B, HER2-beriget, og basal-lignende undertyper [34]. I de senere år blev fem hidtil ukendte genekspression prognostiske tests for brystkræft udvikles. Disse tests giver mere pålidelige og reproducerbare resultater end immunohistokemi assays med hensyn til behandlingsform valg [34]. De markant muterede gener og veje i disse undertyper har yderligere vejledt udvikling af behandlingsformer, der er målrettet mod disse genetiske ændringer.
Ud over den førnævnte WGS undersøgelse af 49 gastrisk tumor prøver, der vurderede mutations landskab af GC, karakteriserede ACRG 251 yderligere primære gastriske tumorer ved genekspression profilering, genom-dækkende kopi nummer mikroarrays, og målrettet gen sekventering at identificere og definere klinisk relevante molekylære undertyper gennem integreret analyse af genomiske forandringer, overlevelse udfald og tilbagefald data [24]. Den ACRG opnåede 300 primær GC tumor prøver fra Samsung Medical Center, der blev udvalgt på basis af over 60% histologisk renhed og tilgængeligheden af ​​langsigtede opfølgende data. Princip komponent (PC1-3) analyse blev udført på de udtryk data, og resultaterne blev sammenlignet med en lille foruddefineret sæt af genekspression signaturer til epitel-til-mesenchymal overgang (EMT), mikrosatellit instabilitet (MSI), cytokin signalering, celleproliferation, DNA-methylering, TP53 aktivitet, og den normale gastriske væv [35]. Analysen er klassificeret de 300 gastrisk tumor prøver i følgende fire molekylære undertyper: MSI (n
= 68), MSS /EMT (n
= 46), MSS /TP53 + (n
= 79), og MSS /TP53 - (n
= 107). Den TCGA også klassificeret GCS i fire undertyper, herunder EBV +, MSI, genomisk stabil (GS), og kromosomal ustabilitet (CIN). Vigtigt er det, blev ACRG undertype klassificeringen også gengivet i genekspression datasæt af TCGA kohorte [16] og en Singapore kohorte [36], selv om andelen af ​​hver molekylær undertype varierede på tværs af datasæt. Denne variation kan afspejle den kendte geografiske heterogenitet GC'ers.
ACRG molekylære undertyper er forbundet med forskellige kliniske funktioner i GC [24]. Hovedparten af ​​MSS /EMT undertype GC sager (> 80%) blev diagnosticeret som den diffuse form på stadie III /IV og forekom ved betydeligt yngre aldersgrupper end de andre undertyper. På den anden side, MSI subtype forekom overvejende ved antrum (75%), og over 60% blev diagnosticeret som intestinal subtype og på et tidligt tidspunkt (I /II). Desuden EBV infektion forekom hyppigere i MSS /TP53 - gruppen end i andre grupper. Survival analyse viste en væsentlig forskel mellem fire molekylære undertyper; MSS /EMT subtype viste den værste prognose og MSS undertypen viste den bedste prognose, som blev efterfulgt af MSS /TP53 + og MSS /TP53 - undertyper. Desuden MSS /EMT gruppe viste også en højere sats for fornyet end MSI gruppen. MSS /EMT gruppe havde en højere procentdel (64%) af det første site for fornyet med peritoneal podning og en lavere procentdel af levermetastaser (4,6%) end andre grupper. En sammenligning af de ACRG undertyper [24] med TCGA undertyper [16] viste ligheder i tumorer med MSI og en berigelse af TCGA GS, EBV +, og CIN undertyper i ACRG MSS /EMT, MSS /TP53 +, og MSS /TP53 - undertyper når anvendes på begge datasæt. Men TCGA CIN og GS undertyper var til stede i alle ACRG undertyper i ACRG datasættet. Den TCGA kohorten havde en lavere procentdel af diffuse subtype tilfælde end den ACRG kohorten (24% i TCGA vs. 45% i ACRG). Interessant nok størstedelen af ​​TCGA diffus undertype tilfælde (57%) var til stede i TCGA GS subtype, men kun 27% af tilfældene var til stede i ACRG MSS /EMT subtype, hvilket antyder, at TCGA diffus undertype tilfælde var mindre heterogen. Analysen tyder på, at den molekylære klassificering ACRG af GC'er er unik og klinisk relevant.
Målrettet sekventering og CNV analyse afslørede, at molekylære undertyper er forbundet med fremherskende somatiske ændringer, hvoraf mange er klinisk relevant og handlingsrettede [24]. MSI undertype udstillet hyper-mutation med udbredte mutationer i Kirsten rotte sarkom viral onkogen homolog (KRAS
; 23,3%), phosphoinositid 3-kinase-fosfatase og tensin homolog-mekanistisk mål for rapamycin (PI3K-PTEN-mTOR) pathway gener (50,6%), anaplastisk lymfom kinase (ALK
; 16,3%), og ARID1A
(44,2%). Derimod MSS /EMT subtype udviste et lavere antal mutationer. Den MSS /TP53 - undertype havde flere CNVs og var forbundet med tilbagevendende omdrejningspunkt forstærkning i ERBB2
, EGFR
, cyclin E1 (CCNE1
), cyclin D1 (CCND1
), murine double minutter 2 (MDM2
), rundkørsel homolog 2 (ROBO2
), GATA protein 6 (GATA6
), og v-Myc aviær myelocytomatosis viral onkogen homolog (MYC
). Vigtigere, ERBB2
, EGFR
, CCNE1
, og CCND1
amplifikationer er gensidigt udelukkende, hvilket indikerer, at de er driver forandringer. Identifikationen af ​​genomiske ændringer og molekylære undertyper, som udføres i de genomiske studier omtales i denne artikel, indeholder vigtige biologiske indsigt i biologi GC'ers. Den indsigt hjælper derefter styre udviklingen af ​​målrettede behandlinger, der effektivt kan behandle undertyper af GC (Tabel 2) .table 2 Oversigt over klinisk relevante og handlingsrettede genomiske ændringer og molekylære undertyper af GC
Undergruppe
Key mutationer

Key CNV begivenheder
Narkotika i udvikling
MSI
KRAS, PIK3CA (H1047R), PTEN, mTOR, ARID1A
Meget få ændringer
MEK- ERK og PI3K-mTOR pathway hæmmere, immunterapi
MSS /EMT
PIK3CA, RhoA
CCNE1
PI3K-mTOR, CDK2, og ROCK hæmmere
MSS /TP53-
TP53
CCND1, CCNE1, ERBB2, EGFR, KRAS, MYC
RTK-fokuserede agenter, MEK-ERK, CDK4 /6, og CDK2 hæmmere
MSS /TP53 +
ARID1A, PIK3CA (E542 /545K)
CCNE1, KRAS
MEK-ERK, CDK2, og PI3K-mTOR pathway hæmmere
CNV
kopi nummer variation, KRAS
kirsten rotte sarkom viral onkogen homolog, PIK3CA
phosphatidylinositol-4,5 -bisphosphate 3-kinase, katalytiske underenhed alfa, PTEN
phosphatase og tensin homolog, mTOR
mekanistisk for rapamycin, ARID1A
AT-rige interaktive domæne 1A, MEK
mitogenaktiveret proteinkinase kinase, ERK
ekstracellulært signal-regulerede kinase, PI3K
phosphoinositid 3-kinase, RhoA
Ras homolog familiemedlem A, CCNE1
cyclin E1, CDK
cyklin-afhængige kinase, ROCK
Rho- associeret proteinkinase, CCND1
cyclin D1, ERBB2
Erb-B2 receptortyrosinkinase 2, EGFR
epidermal vækstfaktor receptor, MYC
v-Myc aviær myelocytomatosis viral onkogen homolog RTK
receptor tyrosinkinase. Andre forkortelser som i tabel 1
Konklusioner
ACRG GC genomics projekt omfattende karakteriseret 300 patient tumorer med langsgående opfølgning kliniske data ved en kombination af WGS, hel-exome sekventering, CNV analyse, målrettet sekventering, og genekspression profilering tilgange [10, 24]. Sammen undersøgelsen yderligere demonstreret uensartethed GC'ers på de molekylære og genetiske niveauer, etableret et omfattende mutations landskab, og defineret klinisk relevante molekylære undertyper af GC med handlingsrettede onkogene drivere. Faktisk fandt vi, at ca. 80% af GCS i denne koreanske kohorte harbour mindst et klinisk relevant genomisk ændring [10]. Mest hyppige, klinisk relevante ændringer påvirker cellecyklus /vækst (p53
, cyklin-afhængige kinase inhibitor 2A [CDKN2A
], CCND1
, CCNE1
, aurora kinase A [AURKA
], cyklin-afhængige kinase 6 [CDK6
], c
Myc
, og TGFβR2
); receptor (RTK) signalering (KRAS
, neuroblastom RAS viral onkogen homolog [nationale tilsynsmyndigheder
], MET
, fibroblast vækstfaktor receptor [FGFR
], EGFR
, ERBB2
, PTEN
, PIK3CA
, og BRAF
); DNA-reparation (brystkræft [BRCA
] 1/2
, ataksi telangiectasia muteret [ATM
], og MDM2
); og epigenetik (ARID1A
, blandet afstamning leukæmi protein 2 [MLL2
], og DNA-methyltransferase 2A [DNMT2A
]). Identifikationen af ​​tilbagevendende onkogene chauffører i kræft har muliggjort udviklingen af ​​en ny generation af målrettede behandlinger mod kræft, såsom EGFR tyrosinkinasehæmmere, som dramatisk har ændret praksis behandling for en række kræftformer [34, 37]. Mange målrettede behandlinger mod kræft, der er målrettet disse veje er enten tilgængelige for andre indikationer eller under avanceret klinisk udvikling. De genomiske resultater fra disse undersøgelser vil informere og fremskynde udviklingen af ​​effektive målrettede behandlinger for GC'er. forventes også disse genomiske undersøgelser for at fremme omfattende prækliniske studier på molekylære mekanismer bag den Patobiologi af GC i relevante sygdomsmodeller, såsom patient-afledt xenograft (PDX) modeller [38]. Disse prækliniske og kliniske studier vil yderligere fremme vores forståelse af GC og fremskynde udviklingen af ​​mere præcise diagnostiske metoder og sikrere og mere effektive behandlingsmuligheder. I sidste ende vil personaliseret medicin anvendes til at forbedre resultaterne af individuelle GC patienter. Vi er i øjeblikket i en ny, spændende æra af GC forskning, herunder udvikling af lægemidler, på grund af den hurtige avancement i genomiske teknologier.
Erklæringer
Forfatternes bidrag
XSY bidrog til begrebsramme og førte udarbejdelsen af manuskriptet; CY bidrog til begrebsramme af manuskriptet og forberedt tabel 1 og reference liste; AA bidrog til begrebsramme af manuskriptet og forberedt tabel 2; CR bidrog til begrebsramme af manuskriptet; alle forfattere deltaget i udarbejdelse og revision af manuskriptet. Alle forfattere læst og godkendt den endelige manuskript.
Tak
Vi vil gerne takke Dr. Laura Benjamin og Dr. Sheng-Bin Peng for omhyggeligt at læse manuskriptet og for deres nyttige feedbacks.
Konkurrerende interesser
forfatterne erklærer, at de ikke har nogen konkurrerende interesser
Open AccessThis artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution 4.0 International License (http:.. //creativecommons org /licenser /ved /4. 0 /), som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat du give passende kredit til den oprindelige forfatter (e) og kilden, give et link til Creative Commons-licensen, og angive, om der er sket ændringer . Creative Commons Public Domain Dedication frafald (http:. //Creativecommons org /public domain /nul /1. 0 /) gælder for de data, der stilles til rådighed i denne artikel, medmindre andet er angivet
.

• Ekspression af multiresistens-associerede proteiner og deres relation til postoperativ individualiseret kemoterapi i gastrisk cancer
• Fravær af Helicobacter pylori høj tetracyclin resistente 16S rDNA AGA926-928TTC genotype i gastrisk biopsi prøver fra dyspeptiske patienter i en by i det indre af São Paulo, Brazil