Genomiske forandringer og molekylære undergrupper av mage kreft i asiater

Genomiske forandringer og molekylære undergrupper av mage kreft i asiater
Abstract
Magekreft (GC) er en svært heterogen sykdom, og det er den nest største årsaken til kreftdød i verden. Vanlige chemotherapies er ikke veldig effektivt for GC, som ofte presenterer som en avansert eller metastatisk sykdom ved diagnose. Behandlingstilbud er begrenset, og prognosen for avansert GCer er dårlig. Landskapet i genomisk endringer i GCer har nylig vært preget av flere internasjonale kreftgenom programmer, inkludert studier som fokuserte utelukkende på GCer i asiater. Disse studiene identifiserte store tilbakevendende driver mutasjoner og gitt ny innsikt i mutasjons heterogenitet og genetiske profiler av GCer. En analyse av genuttrykk data fra den asiatiske Cancer Research Group (ACRG) videre avdekket fire forskjellige molekylære undergrupper med veldefinerte kliniske funksjoner og deres kryss med handlings genetiske endringer som målrettede terapeutiske agenter er enten allerede tilgjengelig eller under klinisk utvikling. I denne artikkelen går vi gjennom ACRG GC prosjektet. Vi diskuterer også konsekvensene av de genetiske og molekylære funn fra ulike GC genomiske studier med hensyn til å utvikle mer presise diagnoser og behandlingsmetoder for GCer.
Nøkkelord
Magekreft Kreft genom drivere Molecular subtyping Heterogenitet Oncogene Målrettet terapi Bakgrunn
Magekreft kreft~~POS=HEADCOMP (GC) er den fjerde vanligste kreftformen og den nest største årsaken til kreftdød i verden [1, 2]. Selv GC forekomsten har gått ned i den utviklede verden i de siste tiårene, forekomsten i utviklingsland, spesielt i asiatiske land, fortsetter å stige. Årlig blir nesten en million nye tilfeller diagnostisert, og 72.000 mennesker dør av GC. Magekreft i Kina alene står for over 40% av alle nye tilfeller i verden, og dødeligheten i Kina er flere ganger høyere enn det globale gjennomsnittet [3-5]. GC Forekomsten er forventet å kontinuerlig øke i løpet av de neste 40 årene i Kina hvert som befolkningen eldes.
Gastric kreft viser høy heterogenitet og annerledes patobiologi tvers av geografiske regioner, etniske grupper og kjønn, noe som trolig gjenspeiler de ulike årsaker som fører til GC utvikling [6, 7]. GC tradisjonelt er klassifisert i to hoved histologiske subtyper, diffus og tarm, basert på anatomiske steder ved de proksimale og distale mage regioner, respektivt. Tarm GCer er ofte forbundet med Helicobacter pylori
infeksjon, usunt kosthold og tobakksrøyking, noe som er vanlig i utviklings asiatiske land [7]. På den annen side, diffuse GCer har en tendens til å bli assosiert med genetiske avvik [6]. De fleste GC tilfeller i utviklede land er diagnostisert som diffuse subtype, mens de fleste tilfeller i asiatiske land tilhører tarm subtype [6]. Heterogeniteten av GCer er videre reflektert av mangelen på universelt aksepterte behandlingsmulighetene i verden. Ulike land vanligvis ta i bruk ulike behandlingsregimer, og flere klassifiseringsordninger for GCer foreslås [6, 7].
I løpet av de siste tiårene, arbeidet med å forbedre de kliniske utfall for GC pasienter, for eksempel tidlig oppdagelse gjennom det nasjonale screeningprogrammet og radikal kirurgi, har bedret prognosen av GC i Japan og Korea, hvor et høyt GC forekomst garanterer en landsomfattende screening-program [6]. Foreløpig representerer fullstendig kirurgisk reseksjon den eneste mulige kurativ behandling for tidlig stadium GCer. Men flertallet av GC pasienter til stede med avanserte sykdommer på diagnose i Kina og andre utviklingsland som mangler en avansert helsetjenester infrastruktur, spesielt i distriktene. Til tross for innsatsen i behandling standardisering, kjemoterapi og strålebehandling har ikke vesentlig forbedret 5-års overlevelse for pasienter med avansert (etapper III og IV) sykdommer [1, 8]. Denne mangelen på betydelig fremgang i kjemoterapi og strålebehandling er ikke helt overraskende ettersom disse behandlinger er vanligvis vilkårlig i sin aktivitet mot voksende celler; også, ble disse terapi utviklet uten hensyn til kreft heterogenitet. Individuelle GCer vist høy heterogenitet, både på histologiske og molekylært nivå, i genomiske studier. Denne heterogenitet spiller utvilsomt en viktig rolle, ikke bare i progresjon av sykdommen, men også i respons på behandlingen og påfølgende utvikling av resistens. For eksempel, i en subpopulasjon av pasienter med GC Erb-B2-reseptor tyrosin-kinase 2 (ErbB2
) amplifisering, tilsetning av trastuzumab til standard 5-fluorouracil og platina kjemoterapi betydelig forbedret total overlevelse [9]. Dette funnet understreker betydningen av, samt behovet for, molekylær karakterisering og inndeling i undergrupper av GCer å utvikle sikrere og mer effektive behandlingstilbud.
Siste neste generasjons sekvensering og genuttrykk profilering studier på GC har begynt å etablere en omfattende landskapet av genomisk endringer. De har også identifisert en rekke handlings genetiske sjåfører som narkotika mål eller diagnostiske biomarkører. Videre har kombinasjonen av global genekspresjon profilering med langsgående kliniske data definert klinisk relevante molekylære undergrupper av GC. I denne artikkelen diskuterer vi det asiatiske Cancer Research Group (ACRG) GC prosjektet og synliggjøre betydelige funn og molekylære innsikt som kan brukes til å utvikle mer effektive målrettede terapier og nøyaktige diagnostiske tilnærminger for GC.
Genomisk endringer i GCer i asiater
for å dissekere genomisk basis og underliggende genetisk heterogenitet GCer, det ACRG valgt en diffus GC-beriket kohort fra Samsung Medical Center, Korea. Den ACRG deretter utført hel-genomsekvensering (WGS) på 49 tilfeller av avansert stadium svulster (stadium IV, 19 tilfeller, stadium III, 29 tilfeller, og fase II, 1 tilfelle) med høy kreftcelleinnholdet og tilpasset perifere blodprøver [10 ]. Trettien tumorprøver var diffuse, og 18 var tarm, mikro stabil (MSS) Deep WGS GC.
Identifisert genetiske endringer og ytterligere avdekket mutasjon heterogenitet og forskjeller mellom de diffuse og tarm undergrupper av GC, som gir en molekylære grunnlaget for deres ulik patobiologi og prognose. Antallet somatiske varianter i den enkelte kreft genomet varierer, alt fra 172 til 38 328 med en median på 9036 varianter per svulst. Totalt 4528 somatiske mutasjoner i 2553 gener ble funnet, med 384 gener mutert på minst to tumorer. En analyse av betydelig muterte gener bekreftet kjente mutasjoner i GCer som hadde vært tidligere identifisert, for eksempel svulst protein 53 (TP53
), AT-rike interaktiv domene 1A (ARID1A
), transformerende vekstfaktor beta-reseptor 2 (TGFβR2
), og cadherin 1 (CDH1
). Analysen avdekket også nye betydelig muterte gener, inkludert spektrin gjenta holdig, kjerne konvolutt 1 (SYNE1
; n
= 10, 20%) og trans protease, serin 2 (TMPRSS2
; n
= 3, 6%) i denne kohort Korean [10]. Den biologiske betydningen av SYNE1 Hotell og TMPRSS2
mutasjoner i GCer gjenstår å bli utforsket eksperimentelt og klinisk. Tilbakevendende SYNE1
mutasjoner ble først identifisert i glioblastoma multiforme (GBM) svulster [11]. SYNE1
polymorfisme er forbundet med invasiv ovarialcancer risiko [12]. Interessant, påfølgende sammenslutning analyse av somatiske mutasjoner og genuttrykk endringer i GBM identifisert SYNE1
som en viktig node; SYNE1
mutasjoner ha drastiske effekter på uttrykket av 543 gener, inkludert mismatch-reparasjonsgener muts homolog 6 (MSH6
) og MutL homolog 1 (MLH1
). Deres virkninger er bare andre for virkningene av isocitrat dehydrogenase 1 (IDH1
) mutasjoner [13]. Klonal analyse av somatiske varianter viste at tarm subtype av GC har betydelig høyere ploiditet og klonalitet enn den diffuse undertypen [10]. Den lave klonalitet observert i det diffuse subtype av GC indikerer nærværet av betydelige intra-tumor heterogenitet, som har kliniske implikasjoner for fremveksten av legemiddelresistens. Resultatene gir også en plausibel forklaring på dårlig prognose av diffuse subtype av GC. Den intra-tumor heterogenitet og klonalitet i GCer ble også vist i en genomisk profilering studie av GC pasienter i Nord-Kina som inkluderte WGS data for to GC pasienter, hver med tre primære svulster og to matchende metastatiske lymfeknuter [14].
tarm~~POS=TRUNC av GC viser også flere strukturelle variasjoner enn den diffuse undertypen [10]. Disse endringene omfatter genet fusjon, trans, og kopi nummer variasjoner (CNVs). Acyl-CoA-bindende domene som inneholder 5-sink finger E-box-bindende homeobox 1 (ACBD5
-ZEB1
), WD gjenta holdig protein 52 (WDR52
) -TGFβR2
, Sinus oculis-bindende protein homolog-mesenchymale-epitelial overgang faktor (SOBP
-MET
), og amming-forhøyet protein 1 (LACE1
) -MET
fusjoner ble bekreftet ved revers transkripsjon-polymerase chain reaction (RT-PCR) og Sanger-sekvensering. Overekspresjon av epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR
), ble møtt Kjøpe og ErbB2
presiseringer validert av både fluorescerende in situ hybridisering og immunhistokjemi. Disse genetiske endringer ble i hovedsak observert i TP53
-mutant bakgrunn, og de er gjensidig utelukkende. Generelt kreftceller av den diffuse subtypen har færre genetiske forandringer og er for det meste diploid. Mutasjoner i CDH1
, blir catenin alfa-1 (CTNNA1
), eller fosfatidylinositol-4,5-bifosfat 3-kinase katalytisk subenhet alfa (PIK3CA
) også kjent for å være assosiert med den diffuse subtype av arvelig GC [10]. Den høye mutasjonsbelastnings og kan resultere i ny-antigener er implisert i tumorimmunresponsen [15]. I avtalen ble tilbakevendende programmert død-ligand (PD
-L
) 1 Hotell og PD
-L2
genet presiseringer identifisert, særlig i Epstein-Barr virus-positive (EBV +) tarm GCer [16]. Denne muligheten er veldig interessant fra medisinsk perspektiv, og det har betydelige implikasjoner for utvikling av effektive immunterapi for GCer. Men en fersk retrospektiv analyse på over 1000 GC genuttrykk profilering data viste at GCer i vestlige og asiatiske land varierer i sine immunrespons signaturer. GCer i vestlige land, som er oftere av diffuse subtype, er forbundet med en berikelse av tumor-infiltrerende T-celler [17]. Selv om resultatene fra denne store retrospektive analysen er spennende, må de godkjennes gjennom prospektive studier som er spesielt utviklet for å sammenligne geografiske effekter. Den pågående utviklingen av immun sjekkpunkt hemmere, programmert død 1 (PD-1) og PD-L1 monoklonale antistoffer, i GCer vil bidra til å definere hvordan genomisk endringer påvirker tumor immunrespons.
Pathway basert analyse viser at tilbakevendende mutasjoner oppstår i ulike celleadhesjon, axon veiledning, og transformerende vekstfaktor β (TGFp) trasé [10]. TGFB signale regulerer celleproliferasjon og undertrykker immunrespons, og mutasjoner i denne veien er også identifisert i andre GC genomiske studier [14, 18]. Det er interessant at TGFβR2
mutasjoner identifisert av ACRG ikke inaktivere mutasjoner [10]. Betydningen av tilbakevendende TGFβR2
genetiske endringer i sammenheng med immunterapi må evalueres ytterligere. Axon lede molekyler er involvert i regulering av celle migrasjon og apoptose i kreft [19]. Mutasjoner av disse molekylene er tidligere observert i pankreatisk duktus adenokarsinom [20]. I denne koreanske GC årsklasse, axon veiledning pathway mutasjoner i ephrins, netrins, semaphorins og spalter var svært utbredt og observert hos 59% (n
= 29) av de analyserte svulster [10]. Gjensidig utelukkende mutasjoner i ephrins og slit glykoprotein /rundkjøring reseptor (slit /ROBO) pathway gener tyder på at de er driver mutasjoner i kreftutvikling. Inaktivering av slit homolog 2 (SLIT2
) av RNA interferens (RNAi) fremmer GC cellevekst som er formidlet gjennom aktivering av protein kinase B /catenin, beta 1 (AKT /CTNNB1) signal- [21]. Axon veiledning signalveien er en potensiell ny kreft terapeutisk mål.
Andre genomiske studier av GC
Som oppsummert i tabell 1, en voksende liste av genomiske studier, inkludert den ACRG prosjektet er blitt utført uavhengig [10, 14, 16-18, 22-31]. De fleste av disse studier har fokusert på GCer i Korea [10, 17, 22-25], Kina [14, 17, 18, 26], Singapore [17, 22, 27], og Japan [28], noe som reflekterer den medisinske betydningen av GCer i disse landene. De molekylære funn fra disse studiene bekrefter genetisk heterogenitet GCer. De identifiserer også et felles sett av genetiske endringer, for eksempel CDH1 Hotell og Ras homolog familiemedlem A (RhoA
) mutasjoner, som er knyttet til diffuse subtype av GCer fra ulike geografiske regioner, noe som indikerer at kreft deler felles genetisk opprinnelse. Som CDH1 Hotell og RhoA
regulere cellemotilitet, mutasjoner i disse genene har en mekanistisk grunnlag for den svært ondartet fenotype av dårlig differensierte celler, inkludert fremtredende infiltrasjon og stromal induksjon i diffuse GCer. Disse genomiske funnene samsvarer med observasjoner som den diffuse subtype av GC er forbundet med genetiske avvik, og noen av disse er arvelig. På den annen side, er tarm subtype av GC mer assosiert med miljø factors.Table en oppsummering av genomiske studier på magekreft (GC)
Reference
Utvalgsstørrelse
Etnisitet

Histologi (Lauren type)
Technology plattform
Molecular subtype
Tarm
Diffuse
Mixed

Ikke spesifisert
WES
WGS
RNAseq
SNP /kopiere antall microarray
målrettet sekvense
genuttrykk microarray

DNA metylering profilering product: [10]
49 (MSS only)
koreansk
18
31
0
0
√ hoteller, NA product: [14]
294
nord kinesisk
139
155
0
0
√
√
√
Høy klonalitet og lav klonalitet product: [16]
75
asiatisk
196
69
19
11
√
√
√
√
√
EBV +, MSI, GS, og CIN
220
Non-Asian product: [17]
890
asiatisk
0
0
0
1016
√ hoteller, NA
126
Non-Asian product: [18]
100
Kinesisk (Hong Kong)
57
29
14
0
√
√
√
√ hoteller, NA product: [22]
386
singaporsk
253
183
82
3
√
genomisk intestinal og genomisk diffuse
65
Korean
70
Australian
[23]
19
Korean
5
14
0
0
√
√
NA product: [24]
300
koreanske
150
142
8
0
√
√
√
MSS /TP53- , MSS /TP53 +, MSS /EMT, og MSI product: [25]
103
koreanske
61
36
5
1 √
√
NA product: [26]
22
Kinesisk (Hong Kong)
18
2
2
0
√ product: [27 NA ]
15
singaporsk
11
3
1 0
√
√
√ hoteller, NA product: [28]
87
japansk
0
87
0
0
√
√ hoteller, NA product: [29]
36
Non-Asian
12
10
14
0
√
Proximal ikke-diffuse, diffuse, og distal ikke-diffuse product: [30]
17
non-Asian
0
0
0
51
√
√
√ hoteller, NA
34
Vietnamesisk product: [31]
116
Non-Asian
12
24
0
80
√ hoteller, NA
WES
hel-exome sekvensering, WGS
hel-genomsekvense , RNAseq
RNA sekvensering, SNP
enkeltnukleotidpolymorfi, MSS
mikro stabil, hoteller, NA ikke er tilgjengelig, EBV
, Epstein-Barr virus, MSI
mikro ustabilitet, GS
genomisk stabil, CIN
kromosom ustabilitet, TP53
svulst protein 53, EMT
epitelial til mesenchymale overgang
Men genomiske studier på GCer fra Kina, Korea, Japan og Russland også identifisert ikke-overlappende, betydelig muterte gener eller endret trasé i ulike kohorter. For eksempel, den ACRG undersøkelsen identifisert SYNE1
mutasjoner i 20% av GCer som en vesentlig mutert gen kreft [10], som har interessante biologiske konsekvenser som beskrevet ovenfor. En studie av en annen koreansk kohort oppdaget B-celle lymfom 2 som en (BCL2L1
) forsterkning i 18,4% og sletting i leverkreft 1 (DLC1
) mutasjoner i 10,9% av GC tilfeller [25]. De genomisk endringer i BCL2L1 Hotell og DLC1
innflytelse narkotika følsomhet i GCer. BCL2L1
forsterkning overfører følsomhet for BLC2L1 inhibitor når de brukes i kombinasjon med kjemoterapi. DLC1
mutasjoner fremme aktivering av Rho /Rho-assosiert protein kinase (ROCK) kinase aktivitet og gjør cellene følsomme for ROCK kinase hemmere [25]. I tillegg er en undersøkelse utført på en kohort fra North China identifisert hyppige mutasjoner i neuregulin 1 (NRG1
) og ErbB4
gener [14]. Novel genomiske forandringer som er identifisert ved forskjellige studier ytterligere å demonstrere kompleksitet og heterogenitet av GCer, som også ber spekulasjoner om at ytterligere genomiske forandringer gjenstår å bli identifisert. Det skal bemerkes at prøvestørrelsene i disse GC genomiske studiene er små; prøvene inneholder vanligvis færre enn 100 tilfeller. Kun Kreft Genome Atlas (TCGA) prosjekt profilert en større kohort av pasienter (n
= 295); 75% av pasientene var kaukasiske (russere, amerikanere, polakker, ukrainere og tyskere), og de resterende pasientene var asiater (sørkoreanere og vietnamesisk) [16]. I tillegg til problemer med små utvalgsstørrelser, kan forskjeller i genomisk teknologiplattformer og bioinformatikk rørledninger har bidratt til forskjeller i de genomiske forandringer identifiserte blant studiene. Faktisk, Li et al. [32] utført en retrospektiv, integrert analyse av 544 GC genomiske dataprøver fra tidligere genomiske studier med en forbedret bioinformatikk rørledning til å identifisere betydelig muterte gener. Denne analysen identifiserte seks tidligere urapporterte, betydelig muterte gener og 12 tilbakevendende muterte gener som viser høyere forekomst enn tidligere realisert. Disse funnene tyder på at flere profilering studier som evaluerer store utvalgsstørrelser for hver pasientgruppen som bruker den samme avanserte genomisk profilering plattform og bioinformatikk rørledning kan være nødvendig for å grundig bestemme og karakter genomiske forandringer i ulike GC kohorter.
Molecular inndeling i undergrupper av GCer i asiater
høy molekyl heterogenitet GCer, som demonstrert i genomiske studier, ytterligere understreker behovet for molekylær inndeling i undergrupper av GCer å bedre prognose, diagnose og behandlingsresultatene. Molekylær inndeling i undergrupper av heterogene svulster, som for eksempel bryst og lunge kreft, har vist enorm kliniske fordeler og har omdefinert behandlingspraksis. Brystkreft ble opprinnelig klassifisert i fire hoved subtyper, luminal, human epidermal vekstfaktor 2 (HER2) anriket, basal-lignende, og normalt bryst-lignende, basert på genuttrykksmønster i henhold til cDNA mikromatriser [33]. Subtypene ble deretter videreutviklet, og de er i dag kjent som luminal A, luminal B, HER2-beriket, og basal-lignende subtyper [34]. I de senere årene, ble fem roman genuttrykk prognostiske tester for brystkreft utviklet. Disse testene gir mer pålitelige og reproduserbare resultater enn immunhistokjemi baserte analyser med hensyn til behandlingsalternativ utvalg [34]. De vesentlig muterte gener og trasé på disse subtyper har videre ført til utvikling av behandlingsformer som er rettet mot disse genetiske endringer.
I tillegg til den nevnte WGS studie med 49 gastrisk tumorprøver som vurderte mutasjons landskapet av GC, den ACRG kjennetegnet 251 flere primær mage svulster av genuttrykk profilering, genom-wide kopi nummer mikromatriser, og målrettet genet sekvensering for å identifisere og definere klinisk relevante molekylære undergrupper gjennom integrert analyse av genomisk endringer, overlevelse utfallet, og tilbakefall data [24]. Den ACRG fått 300 primær GC vevsprøver fra Samsung Medical Center, som ble valgt på grunnlag av over 60% histologisk renhet og tilgjengeligheten av langsiktige oppfølgingsdata. Prinsippet komponent (PC1-3) analyse ble utført på de uttrykk data, og resultatene ble sammenlignet med en liten forhåndsdefinert sett av genekspresjon signaturer for de epiteliale-til-mesenchymale overgang (EMT), mikrosatelitt ustabile (MSI), cytokin signalisering, celleproliferasjon, DNA-metylering, TP53 aktivitet, og den normale gastriske vev [35]. Analysen klassifisert de 300 mage vevsprøver inn i følgende fire molekylære undergrupper: MSI (n
= 68), MSS /EMT (n
= 46), MSS /TP53 + (n
= 79), og MSS /TP53 - (n
= 107). Den TCGA også klassifisert GCer inn i fire undergrupper, inkludert EBV +, MSI, genomisk stabil (GS), og kromosom ustabilitet (CIN). Viktigere, den ACRG subtype klassifiseringen ble også gjengitt i genuttrykk datasett av TCGA kohorten [16] og en Singapore kohort [36], selv om andelen av hver molekylær subtype varierte på tvers av datasett. Denne variasjonen kan gjenspeile den kjente geografiske heterogenitet av GCer.
ACRG molekylære undergrupper er assosiert med forskjellige kliniske trekk ved GC [24]. Flertallet av MSS /EMT subtype GC tilfeller (> 80%) ble diagnostisert som den diffuse typen i trinn III /IV og forekom ved betydelig yngre alder enn de øvrige subtyper. På den annen side, MSI subtype oppsto hovedsakelig i antrum (75%), og over 60% ble diagnostisert som tarm subtype og på et tidlig stadium (I /II). I tillegg EBV infeksjon forekom oftere i MSS /TP53 - gruppen enn i andre grupper. Survival analyse viste en betydelig forskjell mellom fire molekylære undergrupper; MSS /EMT subtype viste det verste prognose, og MSS subtype viste den beste prognosen, som ble etterfulgt av MSS /TP53 + og MSS /TP53 - subtyper. Videre MSS /EMT gruppen viste også en høyere rate av tilbakefall enn MSI gruppen. MSS /EMT-gruppen hadde en høyere prosentandel (64%) av det første området av tilbakefall med peritoneal poding og en lavere prosentandel av levermetastaser (4,6%) enn andre grupper. En sammenligning av de ACRG subtypene [24] med de TCGA subtyper [16] viste likheter i svulster med MSI og en berikelse av TCGA GS, EBV +, og CIN-undertyper i ACRG MSS /EMT, MSS /TP53 +, og MSS /TP53 - subtyper når den brukes til begge datasett. Men TCGA CIN og GS subtyper var til stede i alle ACRG undergrupper i ACRG datasett. Den TCGA kohorten hadde en lavere andel av diffuse subtype saker enn ACRG kohort (24% i TCGA vs. 45% i ACRG). Interessant er at flertallet av de TCGA diffus subtype tilfeller (57%) var til stede i den TCGA GS-subtypen, men bare 27% av tilfellene var tilstede i ACRG MSS /EMT undertype, noe som tyder på at den TCGA diffundere subtype tilfeller var mindre heterogene. Analysen viser at den ACRG molekylær klassifisering av GCer er unik og klinisk relevant.
Målrettet sekvensering og CNV analyse viste at molekyl subtyper er forbundet med rådende somatiske endringer, hvorav mange er klinisk relevante og praktisk [24]. MSI subtype utstilt hyper-mutasjon med utbredt mutasjoner i Kirsten rotte sarkom viral onkogen homolog (KRAS
; 23,3%), phosphoinositide 3 kinase-fosfatase og tensin homolog-mekanistiske target of rapamycin (PI3K-PTEN-mTOR) sti gener (50,6%), anaplastisk lymfom kinase (ALK
; 16,3%), og ARID1A plakater (44,2%). I motsetning til dette MSS /EMT undertype oppviste et lavere antall mutasjoner. MSS /TP53 - subtype hadde flere CNVs og var forbundet med tilbakevendende brennvidde forsterkning i ErbB2
, EGFR
, cyclin E1 (CCNE1
), cyclin D1 (CCND1
), murine dobbel minutt 2 (MDM2
), rundkjøring homolog 2 (ROBO2
), GATA-bindende protein 6 (GATA6
), og v-myc avian myelocytomatosis viral onkogen homolog (MYC
). Viktigere, erbB2
, EGFR
, CCNE1
, og CCND1
presiseringer er gjensidig utelukkende, noe som indikerer at de er driver endringer. Identifiseringen av genomiske forandringer og molekylære undergrupper, som utføres i de genomiske studier omtalt i denne artikkelen, gir viktig biologisk innsikt i biologi GCer. Innsikten så hjelper lede utviklingen av målrettet terapi som effektivt kan behandle subtyper av GC (tabell 2) .table 2 Sammendrag av klinisk relevante og handlekraftige genomiske forandringer og molekylære undergrupper av GC
undergruppe Book Nøkkel mutasjoner <.no> Key CNV hendelser Book narkotika i utvikling

MSI
KRAS, PIK3CA (H1047R), PTEN, mTOR, ARID1A
Svært få endringer
MEK- ERK og PI3K-mTOR pathway hemmere, immunterapi
MSS /EMT
PIK3CA, RhoA
CCNE1
PI3K-mTOR, CDK2, og ROCK hemmere
MSS /TP53-
TP53
CCND1, CCNE1, erbB2, EGFR, KRAS, MYC
RTK-fokusert agenter, MEK-ERK, CDK4 /6, og CDK2 hemmere
MSS /TP53 +
ARID1A, PIK3CA (E542 /545K)
CCNE1, KRAS
MEK-ERK, cDK2, og PI3K-mTOR pathway hemmere
CNV
kopiere nummer variasjon, KRAS
kirsten rotte sarkom viral onkogen homolog, PIK3CA
phosphatidylinositol-4,5 -bisphosphate 3-kinase, katalytisk subenhet alpha, PTEN
fosfatase og tensin homolog, mTOR
mekanistisk target of rapamycin, ARID1A
AT-rik interaktiv domene 1A, MEK
mitogen-aktivert protein kinase kinase, ERK
ekstracellulære signalregulerte kinase, PI3K
phosphoinositide 3 kinase, RhoA
Ras homolog familiemedlem A, CCNE1
cyclin E1, CDK
cyclin-avhengig kinase, ROCK
Rho- tilknyttet protein kinase, CCND1
cyklin D1, ErbB2
Erb-B2-reseptor tyrosin-kinase 2, EGFR
epidermal vekstfaktor-reseptor, MYC
v-myc avian myelocytomatosis virale oncogen homolog, RTK
reseptor tyrosin kinase. Andre forkortelser som i tabell 1
Konklusjoner
ACRG GC genomprosjektet omfattende preget 300 pasient svulster med langsgående oppfølging kliniske data ved en kombinasjon av WGS, hel-exome sekvensering, CNV analyse, målrettet sekvensering, og genekspresjon profilerings tilnærminger [10, 24]. Sammen studien viste videre heterogenitet av GCer på molekylære og genetiske nivåer, etablert et omfattende mutasjons landskapet, og definert klinisk relevante molekylære undergrupper av GC med handlings onkogene drivere. Faktisk fant vi at ca 80% av GCer i denne koreanske kohorten havnen minst en klinisk relevant genomisk endring [10]. Hyppigste, klinisk relevante endringer påvirker cellesyklusen /vekst (p53
, cyclin-avhengig kinase inhibitor 2A [CDKN2A
], CCND1
, CCNE1
, aurora kinase A [AURKA
] cyclin-avhengig kinase 6 [CDK6
], c
-Myc
, og TGFβR2
); reseptortyrosinkinasehemming (RTK) signalering (KRAS
, neuroblastom RAS viral onkogen homolog [NRAS
], MET
, fibroblast vekstfaktor reseptor [FGFR
], EGFR
, erbB2
, PTEN
, PIK3CA
, og BRAF
); DNA-reparasjon (brystkreft [BRCA
] 1/2
, ataksi telangiectasia mutert [ATM
], og MDM2
); og epigenetikk (ARID1A
, blandet avstamning leukemi protein 2 [MLL2
], og DNA-metyltransferase 2A [DNMT2A
]). Identifiseringen av tilbakevendende onkogene sjåfører i kreft har gjort det mulig å utvikle en ny generasjon av målrettede kreft terapi, for eksempel EGFR tyrosin kinase hemmere, som har dramatisk endret behandlingspraksis for en rekke kreftformer [34, 37]. Mange målrettet kreftbehandling som retter seg mot disse banene er enten tilgjengelig for andre indikasjoner eller under avansert klinisk utvikling. De genomiske Resultatene fra disse studiene vil informere og akselerere utviklingen av effektive målrettet terapi for GCer. Disse genomiske studier er også forventet å fremme omfattende prekliniske studier på molekylære mekanismene bak patobiologi av GC i relevante sykdomsmodeller, for eksempel pasient avledet xenograft (PDX) modeller [38]. Disse prekliniske og kliniske studier vil ytterligere fremme vår forståelse av GC og akselerere utviklingen av mer presise diagnostiske tilnærminger og tryggere, mer effektive behandlingstilbud. Til syvende og sist vil personlig medisin brukes til å forbedre resultatene av enkelte GC pasienter. Vi er inne i en ny, spennende epoke for GC forskning, herunder narkotika utvikling, på grunn av den raske utviklingen innen genomisk teknologier.
Erklæringer
Forfatter bidrag
XSY bidratt til det konseptuelle rammeverket og ledet utarbeidelsen av manuskriptet; CY bidratt til det konseptuelle rammeverket av manuskriptet og forberedt tabell 1 og referanseliste; AA bidratt til det konseptuelle rammeverket av manuskriptet og forberedt tabell 2; CR bidratt til det konseptuelle rammeverket av manuskriptet; alle forfattere har deltatt i utarbeidelse og revisjon av manuskriptet. Alle forfattere lese og godkjent den endelige manuskriptet.
Takk
Vi ønsker å takke Dr. Laura Benjamin og Dr. Sheng-Bin Peng for å lese nøye manuskriptet og for sine nyttige tilbakemeldinger.
Konkurrerende interesser
forfatterne hevder at de ikke har noen konkurrerende interesser Åpne AccessThis artikkel
distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution 4.0 Internasjonale lisens (http:.. //creative org /lisenser /ved /4. 0 /), som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt at du gir riktig kreditt til den opprinnelige forfatteren (e) og kilde, gi en link til Creative Commons-lisens, og angi om endringer ble gjort . Creative Commons Public Domain Dedication waiver (http:. //Creative org /offentlig eiendom /null /1. 0 /) gjelder for data som gjøres tilgjengelig i denne artikkelen, med mindre annet er angitt
.

• Uttrykk av multiresistensassosierte proteiner og deres relasjon til postoperativ individualisert kjemoterapi i mage cancer
• Fravær av Helicobacter pylori høy tetracyklin motstandsdyktig 16S rDNA AGA926-928TTC genotype i mage snitt fra dyspepsi pasienter i en by i det indre av São Paulo, Brasil