Genomo pokyčiai ir molekulinės potipiai skrandžio vėžio azijiečių

Genomo pokyčiai ir molekulinės potipiai skrandžio vėžio azijiečiams
tezės
skrandžio vėžio (GC) yra labai nevienalytės liga, ir tai yra antroji pagrindinė priežastis, dėl vėžio mirties pasaulyje. Dažnas chemoterapijos nėra labai veiksminga GC, kurie dažnai kelia kaip progresavusio arba metastazavusio ligos diagnozės. Gydymo galimybės yra ribotos, o yra Pažangiosios GCS prognozė yra prasta. Iš genomo pokyčių kraštovaizdžio GCS neseniai buvo apibūdinamas keliomis tarptautinėmis vėžio genomo programoms, įskaitant tyrimus, kad sutelktas tik GCS azijiečiams. Šie tyrimai nustatė didelių pasikartojantis vairuotojo mutacijas ir suteikė naujų įžvalgų mutacijos heterogeniškumo ir genetinių profilių GCS. Kurio genų ekspresijos duomenų analizė Azijos vėžio tyrimų grupė (ACRG) toliau Atvirus keturios atskiros molekulinės potipiai su gerai apibrėžtomis klinikiniais požymiais ir jų sankryžų su įgyvendinamu genetinių pakitimų, į kurią orientuojasi terapiniai agentai yra arba jau turima arba pagal klinikinę raidą. Šiame straipsnyje mes peržiūrime ACRG GC projektą. Mes taip pat aptarti genetinių ir molekulinės išvadų iš įvairių GC genomo tyrimų reikšmę, atsižvelgiant į besivystančių tikslesnius diagnozavimo ir gydymo metodų GCS.
Raktiniai žodžiai
Skrandžio vėžio Vėžys genomo Molekulinė potipius heterogeniškumas onkogeniniam vairuotojų Tikslinės fone gydymo
Skrandžio vėžys (GC) yra ketvirtoji dažniausia vėžio ir antra pagrindinė priežastis, dėl vėžio mirties pasaulyje [1, 2]. Nors GC dažnis sumažėjo išsivysčiusiame pasaulyje per pastaruosius kelis dešimtmečius, besivystančiose šalyse sergamumas, ypač Azijos šalių, ir toliau didės. Kasmet, beveik vienas milijonas naujų atvejų diagnozuota ir 72.000 žmonių miršta nuo GC. vien skrandžio vėžys Kinijoje sudaro daugiau kaip 40% visų naujų atvejų pasaulyje, o Kinijos mirtingumo yra kelis kartus didesnis nei pasaulio vidurkis [3-5]. GC dažnis Tikimasi, nuolat didinti per artimiausius 40 metų Kinijoje dėl gyventojų senėjimo.
Skrandžio vėžio rodo didelį heterogeniškumas ir kitokią Patobiologijos įvairiems geografiniams regionams, etninių grupių ir lyčių, kuris greičiausiai atspindi skirtingą etiologies padedančią GC plėtros [6, 7]. GC tradiciškai skirstomi į dvi pagrindines histologinių potipių, difuzinės ir žarnyno, remiantis anatominių vietų proksimaliniame ir distalinės skrandžio regionuose, atitinkamai. Žarnų GCS yra dažnai susijęs su Helicobacter pylori
infekcija, nesveika mityba ir tabako rūkymo, kurie yra bendri besivystančiose Azijos šalyse [7]. Kita vertus, sklaidieji GCS linkę būti susijęs su genetinės anomalijos [6]. Dauguma GC atvejai išsivysčiusiose šalyse diagnozuojama kaip difuzinio potipio, kadangi dauguma atvejų Azijos šalių priklauso žarnyno potipio [6]. Iš GCS nevienalytiškumas toliau atspindi visuotinai pripažintas gydymo galimybes pasaulyje trūksta. Skirtingos šalys paprastai priima skirtingus gydymo, ir siūloma keletas klasifikacijos schemos GCS [6, 7].
Per pastaruosius kelis dešimtmečius, pastangas gerinti klinikinius rezultatus GC pacientų, pavyzdžiui, anksti aptikti per nacionalinį patikrinimo programos ir radikalus chirurgija, pagerino GC prognozė Japonijoje ir Korėjoje, kur didelė GC dažnis orderius visoje šalyje patikros programa [6]. Šiuo metu baigtas chirurginės rezekcija yra vienintelis galimas ją gydyti ankstyvos stadijos GCS. Tačiau GC pacientų dabartinių pažangių ligų diagnozės Kinijoje ir kitose besivystančiose šalyse, kad trūksta pažangių sveikatos priežiūros infrastruktūrą, ypač kaimo vietovėse dauguma. Nepaisant pastangų gydymo standartizacija, chemoterapija ir radioterapija yra reikšmingai pagerino 5-erių metų išgyvenamumas pacientams, sergantiems progresavusia (III etapus ir iv) ligų [1, 8]. Šis reikšmingas pažangos chemoterapijos ir radioterapijos trūkumas nėra visiškai nestebina, nes šie gydymo paprastai beatodairiškai savo veikloje prieš plinta ląsteles; taip pat, šie gydymo buvo sukurtos be vėžio heterogeniškumo nagrinėjimo. Individualūs GCS parodė aukštą įvairiapusiškumą, tiek histologinės ir molekulinės lygiais, genomo tyrimai. Tai heterogeniškumas neabejotinai vaidina svarbų vaidmenį ne tik ligos progresavimo, bet ir atsakas į gydymą ir vėliau apie atsparumo atsiradimą. Pavyzdžiui, iš GC pacientams, sergantiems Erbis-B2 receptorių tirozino kinazės 2 (erbb2 pervežimas) amplifikacijos pogrupį, kad trastuzumabo standartinio 5-fluorouracilo ir platinos chemoterapija to žymiai pagerėjo bendrasis išgyvenimas [9]. Ši išvada patvirtina, svarbą, taip pat už, molekulinę sudėtį ir potipius nuo GCS kurti saugesnius ir veiksmingas gydymo galimybes poreikį.
Naujausi naujos kartos sekvenavimo ir genų ekspresijos tyrimus GC pradėjo sukurti išsamią kraštovaizdis genomo pakitimai. Jie taip pat nustatė keletą ieškiniui genetinių vairuotojams narkotikų tikslus ar diagnostikos biologinių žymenų spektrą. Be to, pasaulio genų ekspresijos su išilginėmis klinikinių duomenų derinys apibrėžta kliniškai reikšmingos molekulinius potipių GC. Šiame straipsnyje mes aptarti Azijos vėžio tyrimų grupė (ACRG) GC projektą ir pabrėžti svarbius faktus ir molekulinės įžvalgas, kurios gali būti naudojamos kuriant veiksmingesnius tikslines gydymo ir tikslią diagnostikos metodus GC.
Genomo pakitimus GCS azijiečiams
perpjauti genomo pagrindą ir pagrindinės genetinės heterogeniškumą gCS, The ACRG pasirinkote Difuzinis GC-praturtintas kohortos nuo Samsung medicinos centras, Korėjoje. Tada ACRG atliekamas viso genomo iššifravimas (WGS) nuo 49 atvejų pažengęs navikų (IV stadijos, 19 bylas; III etapas, 29 atvejų, o II etapas, 1 atvejis), turinčio didelį vėžinių ląstelių turinį ir suderinti periferinio kraujo mėginiuose [10 ]. Trisdešimt vienas navikų mėginiuose buvo išplitęs, o 18 buvo žarnyno, Mikrosatelitinis stabili (MSS), GC.
Giliai WGS nustatė genetinius pakeitimus ir toliau atskleidė mutacijos skirtumai ir skirtumus pasklidųjų ir žarnyno potipių GC, teikiant molekulinį pagrindą jų skiriasi Patobiologijos ir prognozę. Somatinių variantų skaičių atskirų vėžio genomo labai skiriasi, nuo 172 iki 38,328 su 9036 variantais per naviko mediana. Iš 4528 somatinių mutacijų 2553 genų viso buvo aptikta, su 384 genų mutavusių bent dviejų auglių. Sukurti žymiai mutavusių genų patvirtino žinomų mutacijų GCS kad buvo anksčiau nustatytas, pavyzdžiui, 53 navikas baltymų (TP53
) analizė, AT turtingo interaktyvaus domeno 1A (ARID1A pervežimas), transformuojantis augimo faktorius beta receptorių 2 (TGFβR2
) ir 1 cad (CDH1
). Analizė taip pat atskleidė naujų žymiai mutavo genus, įskaitant spectrin pakartoti, kurių sudėtyje yra, branduolinės voko 1 (SYNE1
N
= 10, 20%) ir transmembraninis proteazės, serino 2 (TMPRSS2
N
= 3, 6%) šioje Korėjos kohortos [10]. Biologinis reikšmė SYNE1
ir TMPRSS2
mutacijų GCS dar reikia ištirti eksperimentiškai ir kliniškai. PASIKARTOJANTIS SYNE1
mutacijos buvo pirmą kartą nustatyta daugiaforme glioblastoma (GBM) navikų [11]. SYNE1
polimorfizmas yra susijęs su invazinio epitelio kiaušidžių vėžio riziką [12]. Įdomu tai, kad vėlesnis asociacija analizė somatinių mutacijų ir genų ekspresijos pokyčių GBM nustatė SYNE1
kaip pagrindinis mazgas; SYNE1
mutacijos sukelti drastiškų poveikį 543 genų raiškos, įskaitant neatitikimas remontas genai Muts homologas 6 (MSH6 pervežimas) ir MutL homologas 1 (MLH1 pervežimas). Jų poveikis yra tik antrame izocitrato dehidrogenazės 1 (IDH1
) mutacijų [13] poveikio. Klonų analizė somatinių variantų parodė, kad žarnyno potipis GC turi žymiai didesnę ploidiškumą ir clonality nei difuzinės potipio [10]. Mažas clonality pastebėtas difuzinio potipio GC rodo didelę vidaus naviko heterogeniškumo, kuris turi klinikinių pasekmių atsparumo vaistams atsiradimo buvimą. Tyrimo rezultatai taip pat pateikti įtikinamą paaiškinimą dėl prastos prognozės Difuzinis potipio GC. Viduje navikas heterogeniškumas ir clonality į GCS taip pat buvo parodyta genomo profiliavimas tyrimo GC pacientų Šiaurės Kinijoje, kuri įtrauktų WGS duomenis dviejų GC pacientams, kiekvienas su trijų pirminių navikų ir dvi sutampančios metastazių limfmazgiuose [14].
žarnyno potipis GC taip pat rodo daugiau struktūrinius pokyčius nei difuzinės potipio [10]. Šie pokyčiai apima genų susiliejimo, perkėlimas ir kopijų skaičiaus pokyčius (CNVs). Acilo-KoA-rišantis domenas, kurių sudėtyje yra 5-cinko pirštų El dėžutė privalomą homeozinis genas 1 (ACBD5
-ZEB1
), WD pakartokite, kurių sudėtyje yra baltymų 52 (WDR52
) -TGFβR2
, Sine oculis surišančio baltymo homologą-mezenchiminių-epitelio perėjimas faktorius (SOBP
-MET
) ir žindymo laikotarpis-padidėjusi baltymo 1 (LACE1
) -MET
susiliejimą patvirtino atvirkštinės transkripcijos-polimerazės grandininės reakcijos (AT-PGR) ir Sanger sekos. Iš epidermio augimo faktoriaus receptoriaus (EGFR
) raiška, susitiko parsisiųsti ir erbb2
amplifikacijos buvo patvirtintas tiek fluorescencinė hibridizacija in situ ir imunohistocheminiu. Šie genetiniai pokyčiai daugiausia buvo pastebėtas TP53
-mutant fone, ir jie yra tarpusavyje nesuderinami. Apskritai, vėžio ląstelės Difuzinis potipio turi mažiau genetinius pakeitimus ir dažniausiai diploidas. Mutacijos CDH1
, kateninai alfa-1 (CTNNA1
) arba fosfatidil-4,5-bifosfato 3-kinazės, katalizinio subvieneto alfa (PIK3CA
) taip pat žinoma, kad būti susijęs su difuzinio potipio paveldimas GC [10]. Aukšto mutacija apkrovos ir dėl to neo-antigenai yra susijęs su naviko imuninis atsakas [15]. Pagal susitarimą, buvo nustatyti pasikartojantis užprogramuotas mirtis-ligando (PD
-L
) 1 parsisiųsti ir PD
L2
genų amplifikacijos, ypač Epstein-Barr viruso teigiamas (EBV +) žarnyno GCS [16]. Ši galimybė yra labai įdomi iš medicinos požiūriu, ir tai turi rimtų pasekmių kuriant veiksmingą imunoterapija už GCS. Tačiau neseniai retrospektyvinė analizė per 1000 GC genų ekspresijos duomenų matyti, kad GCS Vakarų ir Azijos šalių skiriasi jų imuninis atsakas parašais. GCS Vakarų šalyse, kurios yra dažniau iš difuzinio potipio, yra susijęs su naviko infiltruojanti T ląstelių [17] praturtėjimo. Nors šio didelio retrospektyvinės analizės rezultatai yra intriguojantis, jie turi būti patvirtinti per perspektyvinius tyrimus, kurie yra specialiai sukurti, siekiant palyginti geografines pasekmes. Kuriama imuninės Checkpoint inhibitorių, programuojamos mirtis 1 (PD-1) ir PD-L1 monokloniniai antikūnai, į GCS padės nustatyti, kaip genomo pakitimai įtakoja naviko imuninį atsaką.
Kelias pagrindu analizė rodo, kad pasikartojantys mutacijos atsiranda įvairių ląstelių sukibimą, AXON orientavimo ir transformavimas augimo faktoriaus β (TGFβ) būdus [10]. TGFβ signalizacijos reguliuoja ląstelių proliferaciją ir slopina imuninį atsaką, ir mutacijos šiuo būdu taip pat nurodytos kitų GC genomo tyrimų [14, 18]. Įdomu tai, kad identifikuotos ACRG TGFβR2
mutacijos nėra nukenksminti mutacijas [10]. Pasikartojus TGFβR2
genetinių pakitimų reikšmė imunoterapija kontekste reikia toliau vertinti. AXON orientavimo molekulės yra susijęs reguliuojant ląstelių migraciją ir apoptozę vėžio [19]. Mutacijos šių molekulių anksčiau buvo pastebėtas kasos latakų adenokarcinomos [20]. Šiuo Korėjos GC kohortos, AXON orientavimas kelio metu mutacijos ephrins, netrins, semaphorins ir plyšių buvo labai paplitę ir stebimas 59% (n =
29) analizuojamų navikų [10]. Nesuderinami mutacijas ephrins ir ritininės glikoproteino /žiedinė receptorių (ritininės /ROBO) keliu genus rodo, kad jie yra vairuotojas mutacijos vėžio vystymąsi. Nukenksminimą plyšine homologas 2 (SLIT2 pervežimas) pagal RNR interferencijos (RNAi) skatina GC ląstelių augimą, kuris tarpininkauja aktyvavimo baltymų kinazės B /kateninai, Beta 1 (AKT /CTNNB1) signaliniai [21]. Aksono orientavimas signalizacijos būdas yra galimas romanas vėžys terapinis taikinys.
Kitos genomikos tyrimai GC
Kaip apibendrinti 1 lentelėje, vis sąrašas genomo tyrimų, įskaitant ACRG projektą, buvo vykdoma nepriklausomai [10, 14, 16-18, 22-31]. Šių tyrimų dauguma orientuota į GCS Korėjoje [10, 17, 22-25], Kinija [14, 17, 18, 26], Singapūre [17, 22, 27], ir Japonijos [28], atsižvelgiant į medicinos reikšmė gCS šiose šalyse. Molekuliniai išvados iš šių tyrimų patvirtina genetinę heterogeniškumą GCS. Jie taip pat nustatyti bendrus genetinių pakitimų, pavyzdžiui, CDH1
ir Ras homologas šeimos nariui (RhoA
) mutacijų, kurios yra susijusios su difuzinio potipio GCS iš įvairių geografinių regionų, nurodant, kad vėžio pasidalinti bendra genetinė kilmė. Kaip CDH1
ir RhoA
reguliuoti ląstelių judrumui, mutacijos šių genų pasiūlyti mechaniškai pagrindą labai piktybinis fenotipas blogai diferencijuotų ląstelių, įskaitant matomoje infiltracija ir stromos indukcijos pasklidųjų GCS. Šie genomikos išvados sutampa su pastabomis, kad difuzinis potipis GC yra susijusi su genetiniais sutrikimais, o kai kurie iš jų yra paveldimas. Kita vertus, žarnyno potipis GC yra daugiau susijęs su aplinkos factors.Table 1 santrauka genomo tyrimų skrandžio vėžiui (GC)
pagalbos
Imties dydis

Tautybė

histologijos (Lauren tipas) pervežimas pervežimas technologijų platforma
Molekulinė potipiui
Žarnų
Difuzinė
Mišrūnė

Nenurodyta
WES
WGS
RNAseq
SNP /kopijuoti skaičius Mikrogardelė
Tikslinės sekos
genų ekspresiją Mikrogardelė

DNR metilinimo profiliavimo
[10]
49 (tik MSS),
Korėjos
18
31
0
0
√
NP
[14]
294
Šiaurinės Kinijos
139
155
0
0
√
√ √
Viesbutis High clonality ir mažai clonality
[16]
75
Azijos
196
69
19
11
√
√ √

√
√
EBV + MSI, GS, ir CIN
220 Ne Azijos
[17]
890 Azijos
0
0
0
1016
√
NA
126
Ne Azijos
[18]
100
Kinų (Honkongas)
57
29
14
0
√
√
√
√
NP
[22]
386
Singapūro
253
183
82
3
√
genomo žarnyno ir genomo diffuse
65
Korean
70
Australian
[23]
19
Korean
5
14
0
0
√
√
NA
[24]
300
Korėjos
150
142
8
0
√
√
√
MSS /TP53- , MSS /TP53 + MSS /EMT ir MSI
[25]
103
Korėjos
61
36
5
1
√
√
NP
[26]
22
kinų (Hong Kong)
18
2
2
0
√
NP
[27 ]
15
Singapūro
11
3
1
0
√
√
√
NP
[28]
87
japonų
0
87
0
0
√
√
NP
[29]
36
Ne Azijos
12
10
14
0
√
Proksimalinės ne difuzinis, difuzinis, ir distalinės ne difuzinis
[30]
17
ne Azijos
0
0
0
51
√
√
√
NA
34
vietnamiečių
[31]
116
Ne Azijos
12
24
0
80
√
NP
Wes
viso exome sekos, WGS
viso genomo sekos , RNAseq
RNR sekos, SNP
vieno nukleotido polimorfizmas, MSS
MIKROSATELITŲ stabilus, NP
nėra, EBV
, Epstein-Barr virusas, MSI
mikrosatelitinis nestabilumas, GS
genomically stabilus, cin
chromosomų nestabilumas, TP53
navikas baltymų 53, EMT
epitelio iki mezenchimos pereinamuoju
Tačiau taip pat nustatė genomo tyrimai gCS iš Kinijos, Korėjos, Japonijos ir Rusijos ne sutapimas, gerokai mutavo genus arba pakeisti kelius skirtingose ​​kohortos. Pavyzdžiui, ACRG tyrimas nustatė SYNE1
mutacijas 20% GCS kaip smarkiai mutavo vėžio geną [10], kuris turi įdomių biologinių pasekmių, kaip aptarta aukščiau. Iš kitos Korėjos kohortos tyrime atrado B ląstelių limfoma, 2 kaip 1 (BCL2L1 pervežimas) amplifikacijos 18,4% ir trintinos kepenų vėžio 1 (DLC1 pervežimas) mutacijų 10,9% GC atvejais [25]. Genomo pakitimai BCL2L1
ir DLC1
įtaka narkotikų jautrumo GCS. BCL2L1
stiprinimas suteikia jautrumą BLC2L1 inhibitorius, kai vartojamas kartu su chemoterapiniais preparatais. DLC1
mutacijos skatinti aktyvavimo Ro /Ro-susijusio baltymo kinazės (ROCK) kinazės aktyvumo ir padaryti ląstelės jautriai reaguoja į ROCK kinazės inhibitorius [25]. Be to, tyrimas atliekamas dėl kohortos iš Šiaurės Kinijos nustatė dažnai mutacijų neuregulin 1 (NRG1
) ir erbB4
genus [14]. nustatyti įvairių tyrimų Nauji genomikos pakitimai dar įrodyti sudėtingumą ir įvairiapusiškumą GKS, kuri taip pat paragina spekuliacijas, kad papildomi genomikos pakitimai dar turi būti nustatyti. Reikėtų pažymėti, kad imtys šių GC genomo tyrimų yra mažas; mėginiai paprastai turi mažiau kaip 100 atvejų. Tik Vėžys genomo atlasas (TCGA) projekto profiliuoti didesnį kohortos pacientų (n
= 295); 75% pacientų buvo baltaodžių (rusai, amerikiečiai, lenkai, ukrainiečiai, ir vokiečiai), o likusieji pacientai azijiečių (Pietų Korėjos ir Vietnamo) [16]. Be sunkumų su mažais imčių dydžių skirtumai genomo technologijų platformos ir bioinformatikos vamzdynai galėjo prisidėjo prie genomo pokyčių nustatytas tarp tyrimų skirtumai. Iš tiesų, Li ir kt. [32] atliktas retrospektyviai, integruotą analizę 544 GC genomo duomenų pavyzdžių iš ankstesnių genomo tyrimų naudojant patobulintą bioinformatikos vamzdynas nustatyti gerokai mutavo genus. Ši analizė nustatė šešias anksčiau nepastebėtas smarkiai mutavo genus ir 12 pasikartojančius mutavo genus, kurie eksponuoti didesnį paplitimą nei anksčiau realizuota. Šie rezultatai rodo, kad daugiau profiliavimas tyrimai, įvertinti didelius imties dydžius kiekvienam pacientui gyventojų per tą patį pažangiausias genomo profiliavimas platforma ir bioinformatikos vamzdynas gali būti reikalinga visapusiškai nustatyti ir apibūdinti genomo pakitimus įvairių GC kohortos.
Molekulinė potipius GKS azijiečiams
didelės molekulinės heterogeniškumą gCS, kaip parodė genomo tyrimų, labiau akcentuoja, kad molekulinės potipius nuo gCS poreikį gerinti prognozė, diagnostikos ir gydymo rezultatus. Molekulinė potipius įvairiarūšių navikų, tokių kaip krūties ir plaučių vėžio, parodė didžiulį klinikinės naudos ir iš naujo gydymo praktika. Krūties vėžys iš pradžių buvo suskirstyti į keturias pagrindines potipių, luminal, žmogaus epidermio augimo faktoriaus 2 (HER2) ekspresija -enriched, baziniu kaip ir normalus žindymo, kaip, remiantis genų išraiškos būdus pagal kDNR mikrogardelių [33]. Potipių buvo atitinkamai toliau rafinuotas, ir jie yra šiuo metu žinomas kaip luminal A, luminal B, HER2 praturtintas, ir bazinių-kaip potipių [34]. Pastaraisiais metais, buvo sukurtos penkių naujas genų ekspresijos, prognostiniai testai krūties vėžio. Šie bandymai suteikia daugiau patikimas ir atkuriamas rezultatų nei imunohistocheminis pagrindu tyrimų, susijusių su gydymo būdas atrankos [34]. Ženkliai mutavo genai ir kelius šių potipių dar labiau vadovaujasi terapijos, kurios yra nukreiptas prieš šių genetinių pakitimų vystymąsi.
Be minėto WGS tyrimo 49 skrandžio naviko egzemplioriams, kurie įvertino mutacijų kraštovaizdį GC, The ACRG būdingas 251 papildomų pirminių skrandžio navikų genų ekspresijos, genomo kopijų skaičiumi mikrogardelių ir tikslingai genų sekos nustatyti ir apibrėžti kliniškai reikšmingos molekulinius potipių per integruotą analizę genomo pokyčių, išgyvenimo rezultatus, ir pasikartojimo duomenų [24]. ACRG gauti 300 pirminės GC auglio pavyzdžius iš "Samsung medicinos centras, kurios buvo pasirinktos remiantis daugiau nei 60% histologinio grynumo ir prieinamumą ilgalaikių tolesnių duomenų pagrindu. komponentas principas (PC1-3) analizė buvo atlikta dėl išraiškos duomenys, o rezultatai buvo palyginti su nedideliu anksto apibrėžtų genų ekspresijos parašų už epitelio-to-mezenchimos perėjimo (EMT), Mikrosatelitinis nestabilumas (MSI), citokino signalizacijos, ląstelių proliferacija, DNR metilinimas, TP53 veikla, o normalus skrandžio audinio [35]. Analizė suklasifikavo 300 skrandžio naviko pavyzdžius į šias keturias molekulinės potipius: MSI (N
= 68), MSS /EMT (N
= 46), MSS /TP53 + (n-
= 79) ir MSS /TP53 - (N
= 107). TCGA pat klasifikuojamos GCS į keturias potipių, įskaitant EBV + MSI genomically stabili (GS) ir chromosomų nestabilumo (CIN). Svarbu tai, kad ACRG potipis klasifikacija taip pat buvo pakartotas genų ekspresijos duomenų rinkinių TCGA kohortos [16] ir Singapūro kohortos [36], nors kiekvieno molekulinės potipio dalis skyrėsi rinkinių. Šis skirtumas gali atspindėti žinomas geografinę heterogeniškumą GCS.
ACRG molekulinės potipiai yra susiję su skirtingais klinikiniais požymiais GC [24]. MSS /EMT potipis GC atvejų (> 80%) buvo diagnozuota kaip difuzinio tipo ne III etapas /IV ir įvyko gerokai jaunesnio amžiaus nei kitų potipių. Kita vertus, MSI potipis daugiausia vyksta tuo antralinėje dalyje (75%), ir daugiau nei 60% buvo nustatytas kaip žarnyno potipio ir ankstyvoje stadijoje (I /II). Be to, EBV infekcija pasireiškė dažniau, MSS /TP53 - grupę nei kitose grupėse. Išgyvenamumo analizė parodė esminį skirtumą tarp keturių molekulinės potipius; MSS /EMT potipis parodė blogiausią prognozę ir MSS potipis parodė geriausią prognozę, kuri buvo po MSS /TP53 + ir MSS /TP53 - potipių. Be to, MSS /EMT grupė taip pat parodė didesnį tarifą pasikartojimo nei MSI grupei. MSS /EMT grupė turėjo didesnį procentą (64%) pirmojo svetainėje pasikartojimo peritoninės Sėjamoji ir mažesnę dalį kepenų metastazių (4,6%), nei kitų grupių. A iš ACRG potipių [24] su TCGA potipių palyginimas [16] parodė, panašumus navikų su MSI ir iš TCGA GS praturtėjimo, EBV + ir cin potipiai į ACRG MSS /EMT, MSS /TP53 + ir MSS /TP53 - potipiai, kai taikomi abiejų rinkinių. Tačiau TCGA cin ir GS potipiai dalyvavo visose ACRG potipių į ACRG rinkinį. TCGA kohortos turėjo mažesnį procentą pasklidųjų potipio atvejais nei ACRG kohortos (24% TCGA vs 45% ACRG). Įdomu tai, kad iš TCGA difuzinis potipio atvejų (57%) buvo pateikti į TCGA GS potipio, tačiau tik 27% atvejų buvo pateikti į ACRG MSS /EMT potipio, tai rodo, kad TCGA difuzinis potipio atvejų buvo mažiau nevienalytis. Analizė rodo, kad ACRG molekulinės klasifikacija GCS yra unikalus ir kliniškai reikšmingas.
Tikslinės sekos ir CNV analizė parodė, kad molekulinės potipiai yra susiję su vyraujančiomis somatinių pakitimų, iš kurių daugelis yra kliniškai reikšmingas ir baustinas [24]. MSI potipis eksponuojami hiper-mutacija su paplitusių mutacijų į Kirsten žiurkių sarkomos virusinio onkogeno homologas (Kras
; 23,3%), phosphoinositide 3 kinazės-fosfatazės ir angiotenziną homologas-mechaninė rapamicino taikinio (PI3K-PTEN-mTOR) reakcijų grandinei genų (50,6%), anaplazinė limfoma kinazės (ALK
; 16,3%), ir ARID1A
(44,2%). Priešingai, MSS /EMT potipis eksponuojami mažesnį skaičių mutacijų. MSS /TP53 - potipis turėjo daugiau CNVs ir buvo susijęs su pasikartojančiu židinio amplifikacijos erbb2
, EGFR
, cikloniniai E1 (CCNE1
), cikloniniai D1 (CCND1 pervežimas), pelių dvigubai 2 minutės (MDM2
), žiedinė homologas 2 (ROBO2
), GATA surišantis baltymas 6 (GATA6
) ir v-Myc paukščių myelocytomatosis virusinė onkogeno homologas (MYC
). Svarbu tai, kad erbb2
, EGFR
, CCNE1
ir CCND1
amplifikacijos yra tarpusavyje nesuderinami, nurodant, kad jie vairuotojas pakitimai. Iš genomo pokyčių ir molekulinės potipių identifikavimas, kaip atliekami aptartų šiame straipsnyje genomo tyrimų, teikia svarbių biologinių pažvelgti į GCS biologija. Įžvalga tada padeda nukreipti tikslinių gydymo plėtrą, kuri gali veiksmingai gydyti potipių GC .table 2 (2 lentelė) santrauka kliniškai reikšmingomis ir apčiuopiamų genomo pokyčių ir molekulinės potipių GC
pogrupio
Pagrindiniai mutacijas

Pagrindiniai CNV renginių
narkotikų plėtros

MSI
Kras PIK3CA (H1047R), PTEN, mTOR, ARID1A
Labai mažai pakitimai
MEK- ERK ir PI3K-mTOR kelio metu inhibitoriai, imunoterapijos
MSS /EMT
PIK3CA, RhoA
CCNE1
PI3K-mTOR, CDK2, uolienų inhibitorių
MSS /TP53-
TP53
CCND1, CCNE1, erbb2, EGFR, KRAS Myc
RTK orientuota agentai, MEK-ERK, CDK4 /6 ir CDK2 inhibitoriai
MSS /TP53 + pervežimas ARID1A, PIK3CA (E542 /545K)
CCNE1, kras
MEK-ERK, CDK2 ir PI3K-mTOR kelio metu inhibitoriai
CNV
kopijuoti numerį variacija, kras
Kirsten žiurkių sarkomos viruso onkogeno homologas, PIK3CA
fosfatidil-4,5 -bisphosphate 3-kinazės, katalizinio subvieneto alfa, PTEN
fosfatazės ir angiotenziną homologas, mTOR
mechaninė rapamicino taikinio, ARID1A
AT turtingo interaktyvaus domeno 1A, MEK
mitogenas aktyvuota baltymų kinazės kinazės, ERK
Ekstraląstelinė signalo reguliuojamas kinazės, PI3K
phosphoinositide 3 kinazės, RhoA
Rasa homologas šeimos narys A CCNE1
cikloniniai E1, CDK
cikloniniai priklausoma kinazės, Rokas
Rho- susijęs baltymas kinazės, CCND1
cikloniniai D1 erbb2
Erbis-B2 receptorių tirozino kinazės 2, EGFR
epidermio augimo faktoriaus receptoriaus Myc
v-Myc paukščių myelocytomatosis virusinė onkogeno homologas, RTK
receptorius tirozino kinazės. Kitos santrumpos kaip 1 lentelėje
Išvados Viesbutis The ACRG GC genomikos projekto išsamiai apibūdinamas kaip 300 pacientų navikai su išilginėmis tolesnių priemonių klinikinių duomenų iš WGS kartu, viso exome sekos, CNV analizė, skirta sekos ir genų ekspresijos profiliavimo metodai [10, 24]. Kartu tyrimas dar parodė GCS heterogeniškumas molekuliniu ir genetinių lygius, nustatė išsamią mutacijų kraštovaizdį, ir apibrėžiamas kliniškai reikšmingos molekulinius potipių GC su įgyvendinamu onkogeniniam vairuotojams. Tiesą sakant, mes nustatėme, kad maždaug 80% GCS šiame Korėjos kohortos uosto bent vieną kliniškai reikšmingas genomo pokyčiai [10]. Dažniausiai, kliniškai reikšmingų pakitimų įtakos ląstelės ciklo /augimą (p53
, ciklino priklausoma kinazės inhibitorius 2A [CDKN2A
] CCND1
, CCNE1
Aurora kinazės A [AURKA
] CIKLONAS priklausoma kinazės 6 [CDK6
] c
-Myc
ir TGFβR2
); tirozino kinazės receptorių (TKR) signalizacijos (KRAS
, neuroblastoma anksčiau virusinė onkogeno homologas [NRI
] RER
, fibroblastų augimo faktoriaus receptorius [FGFR
], EGFR
, erbb2
, PTEN
, PIK3CA
ir BRaf
); DNR remontas (krūties vėžio [Brca
] 1/2
, ataksija telangiectasia mutavo [
bankomatų] ir MDM2
); ir epigenetics (ARID1A
, mišrios Lineage leukemija baltymas 2 [MLL2
] ir DNR metiltransferazė 2A [DNMT2A
]). Pasikartojus onkogeniniam vairuotojų identifikavimo vėžio leido naujos kartos tikslinių vėžio gydymo, pavyzdžiui, EGFR tirozino kinazės inhibitorių, kurie dramatiškai pakeitė gydymo praktikas, vėžio [34, 37] skaičius vystymąsi. Daugelis tiksliniai vėžio gydymo būdai, kurie pagal šias kelius yra arba galima skirti kitoms indikacijoms arba pagal pažangius klinikinius plėtrai. Genomo išvados iš šių tyrimų bus informuoti ir greitinti veiksmingų tikslinių gydymo plėtrą GCS. Šie genomikos tyrimai taip pat turėtų skatinti visapusišką Ikiklinikinių tyrimų molekulinių mechanizmų pagrindžiančių GC Patobiologijos į atitinkamos ligos modelių, kaip antai pacientų gautas ksenotransplantanto (PDX) modelius [38]. Šie ikiklinikiniai ir klinikiniai tyrimai bus toliau mūsų supratimą apie GC ir pagreitinti tikslesnių diagnostikos metodų ir saugesnių, efektyvesnių gydymo galimybių plėtra. Galų gale, asmeninį medicina bus naudojamos siekiant pagerinti atskirų GC pacientų rezultatus. Mes šiuo metu naują, įdomų eros GC mokslinių tyrimų, įskaitant vaistų kūrimo, dėl spartaus pažangos genomo technologijas.
Deklaracijos
Autorių indėlis
XSY prisidėjo prie koncepcijos ir LED rengimo rankraštis; CY prisidėjo prie konceptualios sistemos rankraščio parengtą 1 lentelė ir literatūros sąraše; A. prisidėjo prie konceptualios sistemos rankraščio paruošto 2 lentelėje; CR prisidėjo prie konceptualios sistemos rankraščio; Visi autoriai dalyvavo rengiant ir peržiūrint rankraščio. Visi autoriai skaityti ir patvirtino galutinį rankraštį.
Padėkos
Norėtume padėkoti Dr Laura Benjaminą ir dr Sheng-Bin Peng už atidžiai skaityti rankraštį ir jų naudingų Atsiliepimų.
Konkuruojančių interesų
autoriai deklaruoja, kad jie neturi jokių konkuruojančių interesų Atviras AccessThis straipsnis
platinamą pagal Creative Commons Attribution 4.0 Tarptautinės licencija ( "http:. //. creativecommons org /licencijos /pagal /4. 0 /), kuris leidžia nevaržomai naudotis, paskirstymo ir dauginimąsi, bet kokioje laikmenoje, jei jūs suteikiate atitinkamą kreditą pirminio autoriaus (-ių) ir šaltinį, pateikti nuorodą į Creative Commons "licenciją, ir nurodykite, ar buvo padaryta pakeitimų , Creative Commons Public Domain, Dedikacija atsisakymas ( "http: //. Creativecommons org /viešo naudojimo režimas /nulinio /1. 0 /) taikoma duomenys, pateikiami šiame straipsnyje, jeigu nenurodyta kitaip
.

• Išraiška daugeliui vaistų atsparių susijusių baltymų ir jų santykis su pooperaciniu individualizuoto chemoterapijos skrandžio cancer
• Nėra Helicobacter pylori aukštos tetraciklino atsparus 16S rDNR AGA926-928TTC genotipą skrandžio biopsijos iš dispepsijos pacientų iš São Paulo, Brazil