Genomikai változtatások és molekuláris altípusát gyomor rák Asians

Genomikai elváltozások és molekuláris altípusát gyomorrák ázsiaiakban katalógusa Abstract katalógusa Gyomorrák (GC) egy rendkívül heterogén betegség, és ez a második vezető daganatos halálok a világ. Közös kemoterápiás nem nagyon hatékonyak a GC, amely gyakran szerepel, mint egy előrehaladott vagy áttétes betegség diagnózisa. A kezelési lehetőségek korlátozottak, és a prognózis a fejlett GC gyenge. A táj genomi változások GC nemrégiben jellemezte több nemzetközi rák genom programok, többek között tanulmányok, amelyek középpontjában kizárólag a GCS ázsiaiak. Ezek a vizsgálatok az azonosított súlyos visszatérő vezető mutációk, és amennyiben új betekintést mutációs heterogenitás és genetikai profilját GC. Az elemzés génexpressziós adatok az ázsiai Cancer Research Group (ACRG) további fedetlen négy különböző molekuláris altípusok jól meghatározott klinikai jellemzői és a csomópontok támadható genetikai eltérések, amelyek a célzott terápiás szerek vagy már rendelkezésre álló vagy klinikai fejlesztés alatt. Ebben a cikkben áttekintjük, hogy az ACRG GC projekt. Azt is megvitatják, mit jelent az a genetikai és molekuláris eredmények a különböző GC genomikai vizsgálatok tekintetében a fejlődő pontosabb diagnózis és a kezelési módszerek a GC. Katalógusa Kulcsszavak katalógusa Gyomorrák rák genom molekuláris altípus heterogenitás onkogén vezetők célzott terápia háttér
a gyomorrák (GC) a negyedik leggyakoribb daganat a második vezető daganatos halálok a világon [1, 2]. Bár GC előfordulása csökkent a fejlett világban az elmúlt néhány évtizedben, az előfordulás gyakorisága a fejlődő országokban, különösen az ázsiai országban, továbbra is emelkedik. Évente közel egymillió új esetet diagnosztizálnak, és 72.000 ember hal meg a GC. Gyomorrák Kína egyedül több mint 40% -a az összes új eset a világon, és a halálozási Kínában többszöröse, mint a globális átlag [3-5]. A GC előfordulása várható, hogy folyamatosan növekszik a következő 40 évben Kínában a népesség elöregedése.
Gyomorrák mutatnak nagy heterogenitás és különböző patobiológiája a földrajzi régiókban, etnikumok, nemek és, ami valószínűleg tükrözi a különböző etiológiájú vezető GC fejlesztés [6, 7]. GC hagyományosan sorolják két fő szövettani altípus, a diffúz és a bél alapuló anatómiai helyeken a proximális és disztális gyomor régiók, ill. A bél GC gyakran jár a Helicobacter pylori fertőzés katalógusa, az egészségtelen táplálkozás és a dohányzás, amelyek gyakoriak a fejlődő ázsiai országokban. [7] Másrészt, diffúz GC hajlamosak társítható genetikai rendellenességek [6]. A legtöbb GC esetekben a fejlett országokban diagnosztizálták a diffúz altípus, mivel a legtöbb esetben az ázsiai országokban tartozik a bél altípus [6]. A heterogenitás glükokortikoid mutatja továbbá, hogy nincs általánosan elfogadott kezelési lehetőségek a világon. A különböző országokban jellemzően eltérő a kezelésükhöz, és számos osztályozási rendszerek GC javasolnak [6, 7]. Katalógusa Az elmúlt néhány évtizedben, javítására irányuló erőfeszítéseket klinikai eredmények GC betegek, mint a korai felismerés révén az országos szűrőprogram és a radikális műtét, javult a prognózist GC Japánban és Koreában, ahol a magas GC előfordulása indokolja országos szűrőprogram [6]. Jelenleg a teljes sebészi eltávolítást jelenti az egyetlen lehetséges gyógyító kezelést a korai stádiumú GC. Azonban a legtöbb GC betegnél, előrehaladott betegségek diagnózis Kína és más fejlődő országokban, ahol hiányzott a fejlett egészségügyi infrastruktúra, különösen a vidéki területeken. Tett erőfeszítések ellenére a kezelés szabványosítás, kemoterápia és sugárkezelés nem jelentősen javult az 5 éves túlélési arány a betegek számára előrehaladott (szakasz III és IV) betegségek [1, 8]. Ez nincs jelentős előrelépés kemoterápia és sugárkezelés nem teljesen meglepő, hiszen ezek a terápiák általában válogatás nélkül a tevékenységi ellen burjánzó sejtek; is, ezek a terápiák kidolgozása pedig nem veszi figyelembe a rák heterogenitás. Egyedi GC bizonyította nagy heterogenitás, mind a szövettani és molekuláris szinten, a genomikai vizsgálatok. Ez a heterogenitás kétségtelenül fontos szerepet játszik nemcsak a betegség progresszióját, hanem a válasz a terápiára és az ezt követő a rezisztencia kialakulásának. Például, egy alcsoportján GC betegek Erb-B2 receptor tirozin-kináz 2 (ERBB2
) amplifikáció, a mellett a trastuzumab standard 5-fluorouracil és platina kemoterápia szignifikánsan javította a teljes túlélés [9]. Ez a megállapítás alátámasztja annak fontosságát, valamint annak szükségességét, hogy a molekuláris jellemzése és altípus glükokortikoid fejlesztésére biztonságosabb és hatékonyabb kezelési lehetőségek.
Legújabb következő generációs szekvenálás és génexpressziós vizsgálatok GC elkezdték létrehozni egy átfogó táj genomi változások. Azt is megállapították, hogy sor perelhető genetikai gépjárművezetők célzott gyógyszerek vagy diagnosztikai biomarkerek. Továbbá, a kombináció a globális génexpressziós profilt a longitudinális klinikai adatok meghatározott klinikailag releváns molekuláris altípusok GC. Ebben a cikkben, megbeszéljük az ázsiai Cancer Research Group (ACRG) GC projekt kiemelése jelentős megállapítások és molekuláris betekintést, hogy lehet használni a fejlődő hatékonyabb célzott terápiák és pontos diagnosztikai megközelítések GC. Katalógusa Genomikai elváltozások GCS ázsiaiak
boncolgatni a genom és alapul szolgáló genetikai heterogenitás glükokortikoid, a ACRG kiválasztott diffúz GC dúsított kohorsz Samsung Medical Center, Korea. A ACRG majd végzett teljes genom szekvenálás (WGS) 49 esetben előrehaladott stádiumú daganatok (stádium IV 19 esetben stádium III, 29 esetben, és a színpadon II, 1 esetben), magas daganatsejtek tartalmának és kiegyenlített perifériás vérmintát [10 ]. Harmincegy tumor minták diffúz, és 18 volt a bél, mikroszatellit stabil (MSS) GC. Katalógusa Mély WGS azonosított genetikai eltérések és feltárta továbbá mutáció heterogenitás és különbségeket a diffúz és a bél altípusát GC, amely molekuláris alapon való eltérő patobiológiája és a prognózis. A szomatikus változatok az egyes daganatos genom nagyon változó, kezdve a 172 38328 a medián 9036 variáció esetén a daganat. Összesen 4528 szomatikus mutációk 2553 gének detektáltunk, 384 gén mutáns legalább két daganatok. Az elemzés jelentősen mutáns gének megerősítette ismert mutációk GC hogy a már korábban azonosított, mint például a tumor fehérje 53 (TP53
), AT-gazdag interaktív domén 1A (ARID1A
), a transzformáló növekedési faktor béta-receptor-2 (TGFβR2 katalógusa), és kadherin 1 (Cdh1 katalógusa). Az elemzés azt is feltárt új jelentősen mutáns gének, beleértve a spektrin ismétlés-tartalmú, a nukleáris burok 1 (SYNE1
; N
= 10, 20%) és a transzmembrán proteáz, szerin 2 (TMPRSS2
; N
= 3, 6%) ebben a koreai kohorsz [10]. A biológiai jelentősége SYNE1 katalógusa és TMPRSS2 katalógusa mutációk GC is fel kell tárni kísérletileg és klinikailag. Ismétlődő SYNE1 katalógusa mutációt azonosították először glioblastoma multiforme (GBM) daganatok [11]. SYNE1
polimorfizmus társul invazív epithelialis petefészek rák kockázatát [12]. Érdekes, hogy a későbbi társításelemzés szomatikus mutációk és génexpressziós változások GBM azonosított SYNE1
, mint egy nagy csomópont; SYNE1
mutációk drasztikus hatással van a kifejezés a 543 gének, beleértve a mismatch repair gének MutS homológja 6 (MSH6
) és MutL homológ 1 (MLH1 katalógusa). Hatásuk csak második a hatását izocitrát dehidrogenáz 1 (IDH1 katalógusa) mutációk [13]. Klonális elemzés a szomatikus variációk feltárta, hogy a bél altípus GC szignifikánsan magasabb ploiditás és klonalitás mint a diffúz altípus [10]. Az alacsony klonalitás megfigyelhető diffúz altípusának GC jelenlétére utal jelentős belüli tumor heterogenitás, aminek klinikai vonatkozása a megjelenése gyógyszer-rezisztencia. Az eredmények azt is, hogy egy értelmes magyarázat az rossz prognózist a diffúz altípus GC. Az intra-tumor heterogenitás és klonalitás a GC is látható egy genomiális profilozás tanulmány GC betegek Észak-Kínában, amely tartalmazta a WGS adatok két GC betegek, mindegyik három primer tumorok és a két illő áttétes nyirokcsomók [14].
a bél altípusa GC azt is mutatja, több szerkezeti változatok, mint a diffúz altípus [10]. Ezek a változások a gén fúziós, transzlokáció, és kópiaszám variációk (CNV). Az acil-CoA-kötő domént tartalmazó 5-cink-ujj E-box-kötő homeobox 1 (ACBD5 katalógusa -ZEB1 katalógusa), WD ismétlés tartalmazó fehérje 52 (WDR52 katalógusa) -TGFβR2 katalógusa, Sine oculis-kötő fehérje homológ-mesenchymalis-epiteliális átmenet faktor (SOBP
-MET
), és a szoptatás-megemelkedett fehérje 1 (LACE1
) -Met
fúziók is megerősítették reverz transzkripciós polimeráz-láncreakció (RT-PCR) és Sanger-féle szekvenálással. A túlzott mértékű expressziója az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR
), Met
és az ErbB2
amplifikáció hitelesítettük mind fluoreszcens in situ hibridizáció és immunhisztokémia. Ezek a genetikai változások jórészt megfigyelhető a TP53
-mutant háttér, és ezek kölcsönösen kizárják egymást. Általában a rákos sejtek a diffúz altípus kevesebb genetikai elváltozások és többnyire diploid. Mutációk Cdh1 katalógusa, katenin alfa-1 (CTNNA1
) vagy foszfatidil-inozitol-4,5-bifoszfát-3-kináz, katalitikus alegység alfa (PIK3CA katalógusa) is ismert, hogy társítható a diffúz altípusát örökletes GC [10]. A magas mutációs terhelés és az ebből eredő, neo-antigének-k érintettek a tumor immunválaszt [15]. Egyetértésben, visszatérő programozott halál-ligandum (PD
-L
) 1
és a PD
L2
gén amplifikációt azonosítottak, különösen az Epstein-Barr-vírus-pozitív (EBV +) bél GC [16]. Ez a lehetőség nagyon érdekes az orvosi szempontból, és ez jelentős hatással van a fejlődő hatékony immunterápia GC. Ugyanakkor egy újabb retrospektív elemzése 1000 GC génexpressziós adatok azt mutatták, hogy a GC a nyugati és az ázsiai országok különböznek immunválasz aláírásokat. GCS nyugati országokban, amelyek gyakrabban a diffúz altípus, társított egy dúsítása tumort infiltráló T-sejtek [17]. Bár az eredmények ennek a nagy retrospektív elemzés érdekes, azokat kell érvényesíteni prospektív vizsgálatok, amelyek kifejezetten összehasonlítani földrajzi hatásokat. A folyamatos fejlesztése immunrendszer ellenőrzőpont inhibitorok, programozott halál 1 (PD-1) és a PD-L1 monoklonális antitestek, a GC-k segítségével határozza meg, hogyan genomiális változások befolyásolhatják a tumor immunválaszt.
A útvonal-alapú analízis azt mutatja, hogy ismétlődő mutációk a különböző sejtadhéziós, axon útmutatást, és a transzformáló növekedési faktor β (TGFp) utak [10]. TGFp jelátviteli szabályozza a sejtek proliferációját, és elnyomja az immunválaszt, és a mutációk ebben a folyamatban is azonosították más GC genomikus tanulmányok [14, 18]. Érdekes, hogy TGFβR2 katalógusa azonosított mutációk által ACRG nem inaktiváló mutációk [10]. A jelentősége visszatérő TGFβR2 katalógusa genetikai elváltozások összefüggésben immunterápia értékelni kell tovább. Axon útmutatás molekulák érintettek szabályozásában sejtmigráció és apoptózist rákos [19]. Mutációk Ezen molekulák korábban megfigyelt hasnyálmirigy vezeték adenokarcinóma [20]. Ebben a koreai GC kohorsz, axon útmutatást útvonal mutációk efrinek, netrinek, szemaforin, és rések voltak, nagyon elterjedt és a megfigyelt 59% (N
= 29) A vizsgált tumor [10]. Kölcsönösen kizáró mutációk a efrinek és hasított glikoprotein /körforgalom receptor (horony /ROBO) útvonal gének azt mutatják, hogy azok vezető mutációk rák kialakulásához. Inaktiválása hasíték homológ 2 (SLIT2
) RNS interferencia (RNSi) elősegíti a GC sejtnövekedés hogy közvetíti aktiválása protein-kináz B /catenin, béta 1 (Akt /CTNNB1) jelátviteli [21]. Az axon útmutatás jelátviteli egy potenciálisan új rákterápiás cél. Katalógusa Egyéb genomiális tanulmányok GC
Mint az 1. táblázatban összefoglalt, egyre több genomi vizsgálatok, beleértve az ACRG projekt végeztek függetlenül [10, 14, 16-18, 22-31]. A legtöbb ilyen tanulmány középpontjában a GCS Koreában [10, 17, 22-25], Kína [14, 17, 18, 26], Singapore [17, 22, 27], és Japánban [28], ami az orvosi jelentőségét GC ezekben az országokban. A molekuláris eredmények ezekből tanulmány megerősíti a genetikai heterogenitása GC. Azt is meg kell határoznia a közös genetikai elváltozások, mint például Cdh1 katalógusa és Ras homológ családtag A (Rho katalógusa) mutációk, amelyek kapcsolatban vannak a diffúz altípus glükokortikoid a különböző földrajzi régiók, jelezve, hogy a rák osztoznak közös genetikai eredetű. Mivel Cdh1 katalógusa és Rho
szabályozzák a sejtek mozgékonyságát, mutációk e gének kínálnak mechanisztikus alapja a rendkívül rosszindulatú fenotípus rosszul differenciált sejtek, köztük prominens beszivárgás és stroma indukciós diffúz GC. Ezek a genomiális megállapítások összhangban vannak megfigyelések, hogy a diffúz altípus GC társul genetikai rendellenességek, és ezek egy része örökletes. Másrészt, a bél altípusát GC több társított környezeti factors.Table 1 Összefoglalás genomiális vizsgálatok gyomorrák (GC)
Referencia
Minta mérete
Bőrszín
katalógusa Szövettan (Lauren típus) Matton technológiai platform
Molecular altípus
Bél Matton diffúz Matton Vegyes katalógusa
Nincs megadva Matton WES Matton WGS Matton RNAseq Matton SNP /kópiaszám microarray Matton célzott szekvenálás Matton A génexpressziós microarray

metilációs profiljának Matton [10]
49 (MSS csak) hotelben koreai katalógusa 18 katalógusa 31 katalógusa 0 katalógusa 0
√ katalógusa NA katalógusa [14] katalógusa 294 katalógusa Észak kínai katalógusa 139 katalógusa 155 katalógusa 0 katalógusa 0 katalógusa √ √ katalógusa katalógusa √ katalógusa Nagy klonalitást és alacsony klonalitást katalógusa [16]
75 katalógusa ázsiai katalógusa 196 katalógusa 69 katalógusa 19 katalógusa 11
√ √ katalógusa katalógusa √
√ √
katalógusa EBV +, MSI, GS, és CIN
220 katalógusa Non-ázsiai katalógusa [17] katalógusa 890 katalógusa ázsiai katalógusa 0 katalógusa 0 katalógusa 0 katalógusa 1016
√ katalógusa NA katalógusa 126 katalógusa Non-ázsiai katalógusa [18] katalógusa 100 katalógusa kínai (Hong Kong) hotelben 57
29 katalógusa 14 katalógusa 0 katalógusa √ √ katalógusa katalógusa √ √ katalógusa katalógusa NA katalógusa [22] katalógusa 386 katalógusa szingapúri katalógusa 253
183 katalógusa 82 katalógusa 3 katalógusa √ katalógusa genomikai bél és a genom diffuse
65
Korean
70
Australian
[23]
19
Korean
5
14
0
0
√
√
NA katalógusa [24] katalógusa 300 katalógusa koreai katalógusa 150 katalógusa 142 katalógusa 8 katalógusa 0 katalógusa √ √ katalógusa katalógusa √ katalógusa MSS /TP53- MSS /TP53 + MSS /EMT és MSI katalógusa [25]
103 katalógusa koreai katalógusa 61 katalógusa 36 katalógusa 5 katalógusa 1 katalógusa √ √ katalógusa
NA katalógusa [26]
22 katalógusa kínai (Hong Kong) hotelben 18 katalógusa 2 | 2 | 0 katalógusa √ katalógusa NA katalógusa [27 ] katalógusa 15 katalógusa szingapúri katalógusa 11
3 katalógusa 1 katalógusa 0 katalógusa √ √ katalógusa katalógusa √ katalógusa NA katalógusa [28] katalógusa 87 katalógusa japán katalógusa 0 katalógusa 87 katalógusa 0 katalógusa 0 katalógusa √ √ katalógusa katalógusa NA katalógusa [29]
36 katalógusa Non-ázsiai
12 katalógusa 10 katalógusa 14
0 katalógusa √ katalógusa Proximal nem diffúz, szórt, és a disztális nem diffúz katalógusa [30]
17 katalógusa non-ázsiai
0
0 katalógusa 0 katalógusa 51 katalógusa √ √ katalógusa katalógusa √ katalógusa NA katalógusa 34 katalógusa vietnami katalógusa [31] katalógusa 116
nem ázsiai katalógusa 12 katalógusa 24 katalógusa 0 katalógusa 80 katalógusa √ katalógusa NA
WES katalógusa egész exome szekvenálás WGS katalógusa teljes genom szekvenálása , RNAseq katalógusa RNS-szekvenálás, SNP katalógusa egyetlen nukleotid polimorfizmus, MSS katalógusa mikroszatellit stabil, NA
nem áll rendelkezésre, az EBV katalógusa, az Epstein-Barr-vírus, az MSI katalógusa mikroszatellit-instabilitása, GS
genomically stabil, CIN katalógusa kromoszómális instabilitás, TP53 katalógusa tumor fehérje 53, EMT katalógusa epithelialis-to-mesenchymalis átalakulás katalógusa azonban genomikai vizsgálatok GC-re Kína, Korea, Japán és Oroszország is azonosított nem átfedő, jelentősen mutáns gének megváltozott utak a különböző korosztályok. Például a ACRG tanulmány azonosított SYNE1
mutációkat 20% GC-k például a lényegesen mutált Cancer Gene [10], amely érdekes biológiai hatásai, ahogy fent tárgyaltuk. A tanulmány másik koreai kohorsz felfedezett B-sejtes limfóma 2, mint 1 (BCL2L1 katalógusa) amplifikáció 18,4% és törlés a májrák 1 (DLC1 katalógusa) mutációk 10,9% GC esetben [25]. A genomi változások BCL2L1 katalógusa és DLC1 katalógusa befolyást a drog iránti érzékenységet GC. BCL2L1
amplifikációs ruházza érzékenység a BLC2L1 inhibitor amikor kombinációban alkalmazott kemoterápiás szerek. DLC1
mutációk elősegítik aktiválását Rho /Rho-asszociált protein-kináz (ROCK) kináz aktivitás, és a sejtek érzékenyek a ROCK kináz inhibitorok [25]. Ezen túlmenően, egy tanulmányt végeztük a kohorsz: North Kína azonosított gyakori mutációkat neuregulin 1 (NRG1
) és ErbB4
gének [14]. Újszerű genomi változások által azonosított különböző tanulmányok bizonyítják továbbá a komplexitás és heterogenitás glükokortikoid, amely arra szólítja fel a spekuláció, hogy további genomi változások továbbra is azonosítani kell. Meg kell jegyezni, hogy a minta mérete ezekben GC genomikus tanulmányok kicsik; A minták jellemzően kevesebb mint 100 esetben. Csak a Cancer Genome Atlas (TCGA) projekt profilos nagyobb betegen (n katalógusa = 295); 75% -ában volt kaukázusiak (oroszok, amerikaiak, lengyelek, ukránok és németek), és a fennmaradó betegek ázsiaiak (dél-koreai és vietnámi) [16]. Amellett, hogy nehézséget kis esetszám, különbségek a genom technológiai platformok és bioinformatikai csővezetékek is hozzájárulhatott a különbség a genom változások között azonosították a vizsgálatok. Valóban, Li et al. [32] retrospektív, integrált elemzését 544 GC genomikai adatok mintákat a korábbi genetikai vizsgálatok segítségével javult bioinformatikai csővezeték azonosítani jelentősen mutáns gének. Ez az elemzés azonosított hat korábban bejelentett, jelentősen mutáns gének és 12 visszatérő mutáns gének mutatnak magasabb előfordulási mint korábban. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy több profilalkotás vizsgálatok értékeléséhez nagy mintanagyság minden betegcsoportban az ugyanazon fejlett genomi profilalkotás platform és bioinformatikai csővezeték lehet szükség a teljes körűen felmérjék és jellemezni genomi változások különböző GC korosztályok. Katalógusa Molecular altípus glükokortikoid az ázsiaiak
nagy molekulatömegű heterogenitása GC, amint azt a genomikai vizsgálatok, aláhúzza annak szükségességét, molekuláris altípus glükokortikoid, hogy javítsa a prognózis, diagnózis és a kezelés kimenetelét. Molekuláris altípus heterogén daganatok, mint a mell- és tüdőrák azt mutatják, óriási klinikai előnyöket és újrafogalmazta kezelési gyakorlatot. Emlőrák eredetileg sorolni négy fő altípus, luminális, a humán epidermális növekedési faktor 2 (HER2) -dúsított, bazális-szerű, és a normál breast-szerű, alapuló génexpressziós mintázatok szerint cDNS-microarray [33]. Az altípusok a későbbiekben tovább finomított, és jelenleg ismert lumen A, B lumen, HER2-dúsított, és a bazális-szerű altípusok [34]. Az elmúlt években, öt új gén expressziójának prognosztikai vizsgálatok a mellrák fejlesztettek ki. Ezek a vizsgálatok, hogy több megbízható és reprodukálható eredményeket, mint immunhisztokémiai-alapú esszék tekintetében kezelési lehetőség kiválasztása [34]. A jelentősen mutáns gének és utakat ezeken altípust további fejlesztését is irányította terápiák, amelyek célzott ezek ellen a genetikai eltérések.
Amellett, hogy a fent említett WGS tanulmány 49 gyomor daganatminták hogy értékelte a mutációs táj GC a ACRG jellemzi 251 további elsődleges gyomor daganatok génexpressziós profilalkotás genomot kópiaszám microarray, és célzott gén szekvenálás azonosítása és meghatározása klinikailag releváns molekuláris altípusok integrált elemzése genomi változások, túlélésben, és kiújulás adatok [24]. A ACRG kapott 300 primer tumor GC példányok Samsung Medical Center, amelyeket alapján kiválasztott 60% feletti tisztaságú szövettani és a rendelkezésre álló hosszú távú követési adatokat. Főkomponens (PC1-3) analízist végeztünk az expressziós adatok, és az eredményeket összehasonlítottuk egy kis előre meghatározott halmaza génexpressziós az epiteliális-To-mesenchymalis átmenet (EMT), mikroszatellita instabilitás (MSI), citokin jelző, a sejtproliferációt, a DNS-metilációs, TP53 aktivitás, és a rendes gyomor szövet [35]. Az elemzés osztályozott 300 gyomor daganatminták a következő négy molekuláris altípusok: MSI (n = katalógusa 68), az MSS /EMT (n = 46 katalógusa), MSS /TP53 + (n = katalógusa 79), és az MSS /TP53 - (n katalógusa = 107). A TCGA is lehet osztályozni, GC négy altípusa, köztük EBV +, MSI, genomically stabil (GS), és a kromoszómális instabilitás (CIN). Fontos, hogy a ACRG altípus besorolás is átvette a génexpressziós adatsor a TCGA kohorsz [16] és a Singapore kohorsz [36], bár aránya az egyes molekuláris altípus különbözőek voltak a adathalmazok. Ez a változat tükrözheti az ismert földrajzi heterogenitása GC.
A ACRG molekuláris altípusok társított különböző klinikai jellemzői GC [24]. A legtöbb MSS /EMT altípus GC esetben (> 80%) diagnosztizáltak a diffúz típusú a színpadi III /IV és fordult elő szignifikánsan fiatalabb korban, mint a többi altípus. Másrészt, az MSI altípus történt túlnyomórészt a antrum (75%), és több mint 60% diagnosztizáltak, mint a bél altípus és már egy korai szakaszban (I /II). Ezen túlmenően, az EBV-fertőzés gyakrabban fordultak elő az MSS /TP53 - csoportban, mint a többi csoportban. Túlélési analízis lényeges különbség a négy molekuláris altípus; az MSS /EMT altípus mutatta a legrosszabb prognózissal, és a MSS altípus mutatta a legjobb prognózis, majd ezt követte a MSS /TP53 + és az MSS /TP53 - altípusok. Továbbá az MSS /EMT csoport is mutatott nagyobb a kiújulás aránya, mint az MSI-csoport. Az MSS /EMT csoportban nagyobb százalékban (64%) az első oldalon a kiújulás peritoneális vetés és kevesebb a máj metasztázis (4,6%), mint a többi csoportban. Ha összevetjük az ACRG altípusok [24] a TCGA altípusok [16] hasonlóságot mutatott a tumorok MSI és gazdagítása a TCGA GS, EBV +, és CIN altípusok a ACRG MSS /EMT, MSS /TP53 +, és az MSS /TP53 - altípusok alkalmazva mindkét adatbázis. Azonban a TCGA CIN és GS altípus jelen van minden ACRG altípus a ACRG adatbázisba. A TCGA kohorsznak alacsonyabb százalékát diffúz altípus esetekben, mint a ACRG kohorsz (24% vs. 45% TCGA a ACRG). Érdekes, hogy a többség a TCGA diffúz altípus esetben (57%) volt jelen a TCGA GS altípus, de csak 27% -ában volt jelen a ACRG MSS /EMT altípus, ami arra utal, hogy a TCGA diffúz altípus esetekben kevésbé voltak heterogének. Az elemzés azt sugallja, hogy a ACRG molekuláris osztályozása GC egyedi és klinikailag releváns.
Célzott szekvenálás és CNV analízis kimutatta, hogy a molekuláris altípusok társított uralkodó szomatikus változásokat, amelyek közül sok klinikailag releváns és perelhető [24]. Az MSI altípus mutatott hiper-mutáció elterjedt mutációk a Kirsten patkány szarkóma virális onkogén homológ (KRAS katalógusa; 23,3%), foszfatidil 3-kináz-foszfatáz és tenzinhomológ-mechanisztikus rapamicin célpont (PI3K-PTEN-mTOR) útvonal gének (50,6%), anaplasztikus limfóma kináz (ALK
; 16,3%), és ARID1A katalógusa (44,2%). Ezzel szemben, az MSS /EMT altípus mutatott alacsonyabb számú mutációk. Az MSS /TP53 - altípusa már több CNV és társult visszatérő fokális amplifikáció ERBB2 katalógusa, EGFR katalógusa ciklin, E1 (CCNE1 katalógusa), ciklin D1 (CCND1 katalógusa), egér dupla perc 2 (MDM2 katalógusa), körforgalom homológ 2 (ROBO2 katalógusa), GATA-kötő fehérje 6 (GATA6 katalógusa), és v-Myc madárinfluenza myelocytomatosis virális onkogén homológ (MYC katalógusa). Fontos, hogy ERBB2 katalógusa, EGFR katalógusa, CCNE1 katalógusa, és CCND1 katalógusa amplifikálásokban kölcsönösen kizárják egymást, jelezve, hogy vezető elváltozások. Az azonosító genomi változások és molekuláris altípusok, mint elvégezni a genomikai vizsgálatok a jelen cikkben tárgyalt, amely fontos biológiai betekintést biológiája GC. A felismerés aztán segít vezérfonala a célzott terápiák, amelyek hatékonyan kezelik altípusai GC (2. táblázat) .table 2 összefoglalása klinikailag releváns és felhasználható genomi változások és molekuláris altípusát GC katalógusa alcsoport
kulcsfontosságú mutációk
Key CNV események
kábítószer fejlesztési

MSI katalógusa KRAS, PIK3CA (H1047R), PTEN, mTOR, ARID1A katalógusa Nagyon kevés változtatások katalógusa MEK- ERK és PI3K-mTOR-inhibitorok, immunterápiás katalógusa MSS /EMT katalógusa PIK3CA, RhoA katalógusa CCNE1 katalógusa PI3K-mTOR, CDK2, és ROCK inhibitorokat katalógusa MSS /TP53- katalógusa TP53
CCND1, CCNE1, ERBB2, EGFR, KRAS, MYC
RTK-központú szerek, MEK-ERK, CDK4 /6, és a CDK2 inhibitorok katalógusa MSS /TP53 + katalógusa ARID1A, PIK3CA (E542 /545K)
CCNE1, KRAS katalógusa MEK-ERK, CDK2, és PI3K-mTOR útvonal inhibitorok katalógusa CNV katalógusa kópiaszám variáció, KRAS katalógusa Kirsten patkány szarkóma virális onkogén homológ, PIK3CA katalógusa foszfatidil-inozitol-4,5 -bisphosphate-3-kináz, katalitikus alegység alfa, PTEN
foszfatáz és tenzinhomológ, mTOR
mechanisztikus rapamicin célpont, ARID1A
AT-gazdag interaktív tartomány 1A, MEK
mitogén-aktivált protein-kináz kináz, ERK katalógusa extracelluláris szignál-regulált kináz, PI3K katalógusa foszfatidil 3-kináz, RhoA katalógusa Ras homológ családtag A, CCNE1 katalógusa ciklin E1, CDK katalógusa ciklin dependens kináz, ROCK katalógusa Rho- asszociált protein-kináz, CCND1
ciklin D1, ERBB2
Erb-B2 receptor tirozin-kináz 2, EGFR
epidermális növekedési faktor receptor, MYC
V-Myc madárinfluenza myelocytomatosis virális onkogén homológ, RTK
receptor tirozin-kináz. Egyéb rövidítések mint az 1. táblázat
Következtetések
ACRG GC genomika projekt átfogóan jellemezve 300 beteg tumorok hosszanti nyomon követési klinikai adatok kombinációjával WGS, teljes exome szekvenálás, CNV elemzés, a célzott szekvenálás, és a génexpresszió profil megközelítés [10, 24]. Együtt, a vizsgálat továbbá kimutatta heterogenitása GC molekuláris és genetikai szinten létre egy átfogó mutációs táj, és a meghatározott klinikailag releváns molekuláris altípusát GC támadható onkogén vezetők. Sőt, azt találtuk, hogy körülbelül 80% -a GC ebben koreai kohorsz kikötő legalább egy klinikailag releváns genomiális változás [10]. Leggyakoribb, klinikailag releváns változások érintik a sejtciklus /növekedés (p53 katalógusa ciklin-dependens kináz inhibitor 2A [CDKN2A katalógusa] CCND1 katalógusa, CCNE1 katalógusa, aurora kináz [AURKA katalógusa] ciklin-függő kináz 6 [CDK6
], C
-Myc
, és TGFβR2
); receptor tirozin-kináz (RTK) jelző (KRAS katalógusa, neuroblasztóma RAS onkogén homológ vírus [a nemzeti szabályozó hatóságok katalógusa] MET katalógusa, a fibroblaszt növekedési faktor receptor [FGFR katalógusa], EGFR katalógusa, ERBB2 katalógusa , PTEN katalógusa, PIK3CA katalógusa, és BRaf katalógusa); DNS-javítás (emlőrák [BRCA katalógusa] 1/2 katalógusa, ataxia teleangiectasia mutáns [ATM katalógusa] és MDM2 katalógusa); és epigenetikai (ARID1A katalógusa, vegyes eredetű leukémiás protein 2 [MLL2 katalógusa], és a DNS-metil-2A [DNMT2A katalógusa]). Az azonosító visszatérő onkogén járművezetők rák lehetővé tette a fejlesztés egy új generációs célzott rák terápiák, mint például az EGFR tirozin-kináz-inhibitorok, amelyek drámaian megváltoztatta a kezelés gyakorlata számos rákos megbetegedések [34, 37]. Sok célzott daganatellenes terápiák, hogy a cél ezen utak beszerezhetők más indikációval vagy előrehaladott klinikai fejlesztés. A genom ezen vizsgálatokból származó tájékoztatja és felgyorsítja a hatékony célzott terápiák GC. Ezek genomikai vizsgálatok is várható, amely elősegíti az átfogó preklinikai vizsgálatok során molekuláris mechanizmusa a patobiológiája GC vonatkozó betegség modellek, mint például pácienseredetű átültetést (PDX) modell [38]. Ezek preklinikai és klinikai vizsgálatok tovább előre, hogy megértsük a GC és fejlődésének felgyorsítása pontosabb diagnosztikát és biztonságosabb, hatékonyabb kezelési lehetőségek. Végül, a személyre szabott orvoslás fogják használni, hogy javuljanak az egyes GC betegeknél. Jelenleg egy új, izgalmas korszak GC kutatás, beleértve a kábítószer-fejlesztés, mert a gyors haladás a genomikai technológiák. Katalógusa nyilatkozatok katalógusa Szerzők hozzájárulása katalógusa XSY hozzájárult a fogalmi keretet, és vezette a készítmény a kézirat; CY hozzájárult a fogalmi keret a kézirat, és elkészített 1. táblázat és lista, AA hozzájárult a fogalmi keret a kézirat, és kész 2. táblázat; CR hozzájárult a fogalmi keret a kézirat; minden szerző részt vett az előkészítése és felülvizsgálata a kézirat. Minden szerző elolvasta és jóváhagyta a végleges kéziratot. Katalógusa Köszönetnyilvánítás katalógusa Szeretnénk megköszönni Dr. Laura Benjamin és Dr. Sheng-Bin Peng gondosan elolvassa a kéziratot, és segítőkész visszacsatolások.
Érdekütközés
a szerzők kijelentik, hogy nem ellentétes érdekek. katalógusa Nyitott AccessThis cikk feltételei szerint terjeszthető a Creative Commons Nevezd meg! 4.0 International License (http: //creativecommons. org /engedélyeket /által /4. 0 /), amely lehetővé teszi a korlátlan használatát, a forgalmazás és a reprodukció bármilyen adathordozón, feltéve, ha kellő hitelt az eredeti szerző (k), és a forrás, egy linket a Creative Commons licenc, és jelzi, ha változások történtek . A Creative Commons Public Domain Dedication lemondás (http: //creativecommons. Org /közkincs /zero /1 0 /) vonatkozik a rendelkezésre bocsátott adatok ebben a cikkben, hacsak másként nem jelezzük. Katalógusa

• Expression multidrog rezisztenciával kapcsolatos proteinek és ezek kapcsolata a posztoperatív szabott kemoterápia gyomorrák
• Hiányában Helicobacter pylori nagy tetraciklin rezisztens 16S rDNS AGA926-928TTC genotípus gyomor biopsziás mintáiban emésztési betegek egy város belsejében São Paulo, Brazília