alteraciones genómicas y subtipos moleculares de cáncer gástrico en los asiáticos

alteraciones genómicas y subtipos moleculares de cáncer gástrico en el cáncer gástrico asiáticos
Resumen gratis (GC) es una enfermedad muy heterogénea, y es la segunda causa principal de muerte por cáncer en el mundo. quimioterapias comunes no son muy eficaces para GC, que a menudo se presenta como una enfermedad avanzada o metastásica al momento del diagnóstico. Las opciones de tratamiento son limitadas, y el pronóstico para los GC avanzada es pobre. El paisaje de las alteraciones genómicas en los GC se ha caracterizado recientemente por varios programas del genoma del cáncer internacionales, incluyendo estudios que se centraron exclusivamente en los GC en los asiáticos. Estos estudios identificaron las principales mutaciones del conductor recurrente y proporcionan nuevos conocimientos sobre la heterogeneidad mutacional y los perfiles genéticos de los GC. Un análisis de datos de expresión génica por el Grupo de Investigación del Cáncer de Asia (ACRG) descubiertas cuatro subtipos moleculares distintos con características clínicas bien definidas y sus intersecciones con las alteraciones genéticas de acciones concretas a las que dirige agentes terapéuticos están ya disponibles o en desarrollo clínico. En este artículo se revisa el proyecto ACRG GC. También se discuten las implicaciones de los hallazgos genéticos y moleculares de diversos estudios genómicos GC con respecto al desarrollo de diagnósticos más precisos y tratamiento para un GC.
Palabras clave
de subtipos oncogénicos Molecular conductores heterogeneidad del genoma del cáncer gástrico cáncer de terapia dirigida Antecedentes
el cáncer gástrico (CG) es el cuarto cáncer más común y la segunda causa principal de muerte por cáncer en el mundo [1, 2]. Aunque la incidencia de GC ha disminuido en el mundo desarrollado en las últimas décadas, la incidencia en los países en desarrollo, particularmente en los países asiáticos, sigue aumentando. Cada año, casi un millón de nuevos casos son diagnosticados y 72.000 personas mueren de GC. El cáncer gástrico en China por sí sola representa más del 40% de todos los casos nuevos en el mundo, y la mortalidad en China es varias veces mayor que el promedio mundial [3-5]. Se prevé que la incidencia de GC para aumentar de forma continua durante los próximos 40 años en China como la población envejece.
cánceres gástricos muestran una alta heterogeneidad y diferentes regiones geográficas a través de patobiología, etnias y géneros, lo que probablemente reflejan las diferentes etiologías que conducen al desarrollo de GC [6, 7]. GC se clasifica tradicionalmente en dos principales subtipos histológicos, difuso e intestinal, basado en localizaciones anatómicas en las regiones proximal y distal del estómago, respectivamente. GC intestinal se asocia a menudo con Helicobacter pylori
, dieta poco saludable y el consumo de tabaco, que son comunes en los países en desarrollo de Asia [7]. Por otro lado, GCs difusas tienden a estar asociados con anomalías genéticas [6]. La mayoría de los casos de CG en los países desarrollados se diagnostican como el subtipo difusa, mientras que la mayoría de los casos en los países asiáticos pertenecen al subtipo intestinal [6]. La heterogeneidad de los GC se refleja aún más por la falta de opciones de tratamiento universalmente aceptados en el mundo. Los diferentes países por lo general adoptan diferentes regímenes de tratamiento, y se proponen varios esquemas de clasificación para los GC [6, 7].
Durante las últimas décadas, los esfuerzos para mejorar los resultados clínicos para los pacientes con cáncer gástrico, como la detección temprana a través del programa nacional de detección y la cirugía radical, han mejorado el pronóstico de los GC en Japón y Corea, donde una alta incidencia de GC garantiza un programa de cribado a nivel nacional [6]. En la actualidad, la resección quirúrgica completa representa el único tratamiento curativo potencial de los GC en etapa temprana. Sin embargo, la mayoría de los pacientes con cáncer gástrico se presentan con enfermedades avanzadas al momento del diagnóstico en China y otros países en desarrollo que carecen de una infraestructura de atención médica avanzada, sobre todo en las zonas rurales. A pesar de los esfuerzos en la estandarización del tratamiento, la quimioterapia y la radioterapia no han mejorado significativamente la tasa de supervivencia a 5 años para los pacientes con etapas avanzadas (III y IV) enfermedades [1, 8]. Esta falta de avances significativos en la quimioterapia y la radioterapia no es del todo sorprendente, ya que estas terapias son típicamente indiscriminada en su actividad contra la proliferación de las células; También, estas terapias se han desarrollado sin tener en cuenta la heterogeneidad de cáncer. GC individuales demostraron una alta heterogeneidad, tanto en el nivel histológico y molecular, en los estudios genómicos. Esta heterogeneidad, sin duda, juega un papel importante no sólo en progresión de la enfermedad, sino también en la respuesta a la terapia y la posterior aparición de resistencia. Por ejemplo, en una subpoblación de pacientes con GC receptor Erb-B2 tirosina quinasa 2 (erbB2
) de amplificación, la adición de trastuzumab a la quimioterapia estándar 5-fluorouracilo y platino mejoró significativamente la supervivencia global [9]. Este hallazgo pone de relieve la importancia de, así como la necesidad de que, caracterización molecular y subtipos de GC para desarrollar opciones de tratamiento más seguras y eficaces.
Reciente secuenciación de próxima generación y estudios de perfiles de expresión génica en GC han comenzado a establecer una amplia paisaje de alteraciones genómicas. También han identificado una serie de conductores genéticos procesables como objetivos farmacológicos o biomarcadores de diagnóstico. Además, la combinación de la expresión génica global de perfiles con los datos clínicos longitudinales ha definido subtipos moleculares clínicamente relevantes de GC. En este artículo, se discute el proyecto de GC asiática Grupo de Investigación del Cáncer (ACRG) y poner de relieve los hallazgos significativos y puntos de vista molecular que se pueden utilizar para el desarrollo de terapias dirigidas más eficaces y enfoques diagnósticos precisos para GC.
Alteraciones genómicas en los GC en los asiáticos
Para diseccionar la base genómica y la heterogeneidad genética subyacente de los GC, el ACRG seleccionó una cohorte GC-enriquecida difusa de Samsung Medical Center, Corea. El ACRG luego realizó la secuenciación de todo el genoma (WGS) en 49 casos de tumores en estadios avanzados (estadio IV, 19 casos; el estadio III, 29 casos; y de la etapa II, 1 caso) con contenidos altos de células tumorales y muestras de sangre periférica coincidentes [10 ]. Treinta y una muestras tumorales fueron difusas, y 18 eran intestinal, microsatélites estables (MSS) GC.
Profundo WGS identificado alteraciones genéticas y la heterogeneidad mutación revelado también y diferencias entre las difusas e intestinales subtipos de GC, que proporcionan una base molecular para su patobiología diferentes y pronóstico. El número de variantes somáticas en el genoma del cáncer individual varía en gran medida, que van desde 172 a 38 328 con una mediana de 9036 variantes por tumor. Se detectaron un total de 4528 mutaciones somáticas en los genes 2553, con 384 genes mutados en al menos dos tumores. Un análisis de los genes mutados significativamente confirmados mutaciones conocidas en los GC que habían sido identificados previamente, como la proteína del tumor 53 (TP53)
, rica en AT 1A dominio interactiva (ARID1A
), factor de crecimiento transformante beta del receptor 2 (TGFβR2
), y cadherina 1 (CDH1
). El análisis también reveló nuevos genes mutados de manera significativa, incluyendo la espectrina envolvente repetir que contienen, nuclear 1 (SYNE1
; n
= 10, 20%) y la proteasa transmembrana, serina 2 (TMPRSS2
; n
= 3, 6%) en esta cohorte de Corea [10]. La importancia biológica de la SYNE1 Opiniones y TMPRSS2
mutaciones en los GC que queda por explorar experimentalmente y clínicamente. Recurrente SYNE1
mutaciones se identificaron por primera vez en el glioblastoma multiforme (GBM), los tumores [11]. SYNE1
polimorfismo está asociado con invasiva riesgo de cáncer epitelial de ovario [12]. Curiosamente, el análisis posterior asociación de mutaciones somáticas y los cambios de expresión génica en GBM identificó SYNE1
como nodo principal; SYNE1
mutaciones tienen efectos drásticos en la expresión de 543 genes, incluidos los genes de reparación desajuste MutS homólogo 6 (MSH6
) y MutL homólogo 1 (MLH1
). Sus efectos son sólo segundo a los efectos de la deshidrogenasa 1 (Idh1
) isocitrato mutaciones [13]. Clonal análisis de las variaciones somáticas revelado que el subtipo intestinal de GC tiene significativamente mayor ploidía y clonalidad que el subtipo difusa [10]. La baja clonalidad observado en el subtipo difuso de GC indica la presencia de una considerable heterogeneidad intra-tumoral, lo que tiene implicaciones clínicas para la aparición de resistencia a los medicamentos. Los resultados también proporcionan una explicación plausible para el mal pronóstico del subtipo difuso de GC. La heterogeneidad intra-tumoral y la clonalidad en los GC también se mostraron en un estudio de perfiles genómicos de pacientes con cáncer gástrico en el norte de China que incluían datos WGS de dos pacientes con cáncer gástrico, cada uno con tres tumores primarios y dos emparejan los ganglios linfáticos metastásicos [14].
el subtipo intestinal de GC también muestra más variaciones estructurales que el subtipo difusa [10]. Estos cambios incluyen la fusión de genes, translocación, y las variaciones del número de copias (CNV). Acil-CoA-5-unión de zinc dedo homeobox caja E-1 de unión (ACBD5
-ZEB1
) que contiene el dominio, WD proteína que contiene la repetición-52 (WDR52
) -TGFβR2
, Sine oculis proteína de unión a los homólogos-mesenquimal-epitelial factor de transición (SOBP
-MET
), y la proteína de la lactancia-1 elevado (LACE1
) -MET
fusiones fueron confirmados por reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR) y secuenciación de Sanger. La sobreexpresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR
), MET
y ErbB2
amplificaciones fueron validados tanto por hibridación fluorescente in situ e inmunohistoquímica. Estos cambios genéticos se observaron principalmente en el TP53
fondo -mutant, y son mutuamente excluyentes. En general, las células cancerosas del subtipo difusa tienen menos alteraciones genéticas y son en su mayoría diploide. Las mutaciones en CDH1
, también se conocen catenina alfa-1 (CTNNA1
), o fosfatidilinositol-4,5-bifosfato 3-quinasa, alfa subunidad catalítica (PIK3CA
) que se asocia con el subtipo difuso de GC hereditaria [10]. La alta carga de mutación y resultantes neo-antígenos están implicados en la respuesta inmune del tumor [15]. De acuerdo, se identificaron amplificaciones recurrente muerte programada-ligando (PD
-L
) 1
y PD
-L2
de genes, sobre todo en el virus de Epstein-positivo-Barr (VEB +) GC intestinales [16]. Esta posibilidad es muy interesante desde el punto de vista médico, y tiene implicaciones importantes para el desarrollo de una inmunoterapia eficaz para la GC. Sin embargo, un reciente análisis retrospectivo de los datos de perfiles de expresión génica más de 1000 GC GC mostró que en los países occidentales y asiáticos difieren en sus firmas de respuesta inmune. GC en los países occidentales, que son más a menudo del subtipo difuso, se asocia con un enriquecimiento de las células T infiltrantes de tumor [17]. Aunque los resultados de este análisis retrospectivo amplio son intrigantes, estos deberán ser validados a través de estudios prospectivos que están específicamente diseñados para comparar los efectos geográficos. El continuo desarrollo de inhibidores de punto de control inmunológico, la muerte programada de 1 (PD-1) y los anticuerpos monoclonales PD-L1, en los GC ayudará a definir cómo las alteraciones del genoma influyen en la respuesta inmune del tumor.
El análisis basada en las vías demuestra que las mutaciones recurrentes ocurren en varios adhesión celular, la guía de axones, y las vías de factor de crecimiento transformante β (TGF) [10]. la señalización de TGF regula la proliferación celular y suprime la respuesta inmune, y las mutaciones en esta vía también se identifican en otros estudios genómicos GC [14, 18]. Es interesante que TGFβR2
mutaciones identificadas por el ACRG no se inactivación de las mutaciones [10]. La importancia de la recurrente TGFβR2
alteraciones genéticas en el contexto de la inmunoterapia debe ser evaluado más. moléculas de direccionamiento del axón están implicados en la regulación de la migración celular y la apoptosis en el cáncer [19]. Las mutaciones de estas moléculas se observaron previamente en adenocarcinoma ductal pancreático [20]. En esta cohorte GC de Corea, las mutaciones de la vía para guía de axones en efrinas, netrinos, semaforinas y hendiduras eran altamente prevalente y observado en el 59% (n = 29
) de los tumores analizados [10]. Mutaciones mutuamente exclusivos en las efrinas y hendidura vía de los genes de glicoproteína /receptor de rotonda (ITSL /ROBO) indican que son mutaciones del conductor en el desarrollo del cáncer. La inactivación de hendidura homólogo 2 (SLIT2
) por interferencia de ARN (RNAi) promueve el crecimiento celular GC que está mediada a través de la activación de la proteína quinasa B /catenina, beta 1 (AKT /CTNNB1) de señalización [21]. La vía de señalización de orientación axón es una nueva diana terapéutica potencial de cáncer.
Otros estudios genómicos de GC
Como se resume en la Tabla 1, una lista creciente de estudios de genómica, incluyendo el proyecto ACRG, se han llevado a cabo de forma independiente [10, 14, 16-18, 22-31]. La mayoría de estos estudios se han centrado en los GC en Corea [10, 17, 22-25], China [14, 17, 18, 26], Singapur [17, 22, 27], y Japón [28], lo que refleja el médico importancia de los GC en estos países. Los hallazgos moleculares de estos estudios confirman la heterogeneidad genética de GCs. También identifican un conjunto común de alteraciones genéticas, como CDH1
y Ras miembro de la familia homólogo A (RhoA
) mutaciones, que se relaciona con el subtipo difuso de GC de diferentes regiones geográficas, lo que indica que los cánceres comparten una origen genético común. Como CDH1
y RhoA
regular la motilidad celular, las mutaciones en estos genes ofrecen una base mecanicista para el fenotipo altamente maligna de las células poco diferenciadas, incluyendo la infiltración prominente y la inducción estromal en GCs difusas. Estos hallazgos genómicos son consistentes con las observaciones que el subtipo difuso de GC se asocia con anomalías genéticas, y algunas de ellas son hereditarias. Por otro lado, el subtipo intestinal de GC se asocia más con el medio ambiente factors.Table 1 Resumen de los estudios de genómica en el cáncer gástrico (CG)
referencia
Tamaño de la muestra
Etnia

Histología (tipo de Lauren)
plataforma de tecnología
subtipo molecular
intestinal
difusa
Mixta

No se ha especificado
WES
WGS
RNAseq
SNP /número de copias de microarrays
secuenciación dirigida
microarrays de expresión génica
perfiles de metilación del ADN
[10]
49 (MSS solamente)
coreana
18
31
0 0

√
NA
[14]
294
norte de china
139 155

0 0

√
√ √

alta y baja clonalidad clonalidad
[16]
75
asiática
196
69 página 19 página 11
√
√ √

√ √

VEB +, MSI, GS, y CIN
220
no asiáticos [17]
890
asiática
0
0 0

1016
√
NA
126
no asiáticos [18]
100
chino (Hong Kong)
57
29 página 14
0
√ √

√ √

NA
[22]
386
Singapur
253
183
82 página 3
√
intestinal genómica y genómica diffuse
65
Korean
70
Australian
[23]
19
Korean
5
14
0
0
√
√
NA
[24]
300
coreana
150 142
página 8
0
√ √

√
MSS /TP53- , SMS /TP53 +, SMS /EMT, y MSI
[25]
103
coreana
61
36 página 5
1

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