Genomické zmeny a molekulárnej subtypy žalúdočné rakoviny v Ázijcov

Genomické zmeny a molekulárnej subtypy rakoviny žalúdka v Ázijcov
abstraktné
rakoviny žalúdka (GC) je vysoko heterogénne ochorenie, a to je druhou najčastejšou príčinou úmrtí na rakovinu vo svete. Bežné chemoterapia nie sú veľmi účinné pre GC, ktoré často predstavuje ako pokročilým alebo metastatickým ochorením v čase diagnózy. liečebné možnosti sú obmedzené a prognóza pre pokročilých GC je zlá. Krajina genómových zmien v GC nedávno bol charakterizovaný niekoľkými medzinárodných rakoviny genómu programov, vrátane štúdií, ktoré sa zameriavali len na GC v Ázijcov. Tieto štúdie zistili závažné mutácie opakujúce vodiča a za predpokladu, nové pohľady do mutačné heterogenity a genetické profily GC. Z analýzy dát génovej expresie z ázijskej Cancer Research Group (ACRG) ďalej odkryté štyri rôzne molekulárne podtypy s dobre definovanými klinickými príznakmi a ich priesečníky s žalovateľné genetickými zmenami, ku ktorému cielené terapeutické látky sú buď už k dispozícii alebo na základe klinického vývoja. V tomto článku sa budeme preskúma projekt ACRG GC. Tiež sme diskutovali dôsledky genetických a molekulárnych poznatkov z rôznych GC genomických štúdií vo vzťahu k rozvoju presnejšie diagnózy a liečby prístupov pre GC.
Kľúčové
žalúdka Rakovina genómu Molekulárna Subtypizace ovládače Rôznorodosť onkogénne cielená liečba pozadí
rakovina žalúdka (GC) je štvrtou najčastejšou rakovinou a druhou najčastejšou príčinou úmrtí na rakovinu vo svete [1, 2]. Hoci výskyt GC klesla v rozvinutom svete v posledných niekoľkých desaťročiach výskyt v rozvojových krajinách, najmä v ázijských krajinách, aj naďalej porastie. Ročne takmer jeden milión nových prípadov sú diagnostikované a 72.000 ľudí zomrie na GC. Rakovina žalúdka v Číne sama o sebe predstavuje viac ako 40% všetkých nových prípadov na svete, a úmrtnosť v Číne je niekoľkonásobne vyššia než je celosvetový priemer [3-5]. Výskyt GC sa predpokladá neustále zvyšovať v priebehu najbližších 40 rokov v Číne, ako populácia starne.
Karcinómu žalúdka vykazujú vysokú rozmanitosť a odlišné patobiologie naprieč geografickými regiónmi, etník a pohlavia, ktoré pravdepodobne odrážajú rôzne etiológie, ktoré vedú k rozvoju GC [6, 7]. GC je tradične klasifikované do dvoch hlavných histologických podtypov, difúzna a čriev, na základe anatomických miestach v proximálnej a distálnej žalúdočnej oblastiach, resp. Črevné GC sú často spájané s Helicobacter pylori
infekcie, nezdravá strava a fajčenie tabaku, ktoré sú bežné v rozvíjajúcich sa ázijských krajinách [7]. Na druhej strane, difúzna GC majú tendenciu byť spojené s genetickými abnormalitami [6]. Väčšina prípadov GC v rozvinutých krajinách, sú diagnostikovaní ako difúzny subtypu, pričom vo väčšine prípadov v ázijských krajinách patrí do črevnej subtyp [6]. Rôznorodosť GC sa ďalej odráža nedostatok všeobecne uznávaných možností liečby na svete. Rôzne krajiny typicky prijímať rôzne liečebné režimy, a sa navrhuje niekoľko klasifikačné systémy pre GC [6, 7].
Počas posledných niekoľkých desaťročí, v úsilí o zlepšenie klinické výsledky pre pacientov GC, ako je včasné odhalenie prostredníctvom národného skríningového programu a radikálne operácie, majú lepšiu prognózu GC v Japonsku a Kórei, kde výskyt vysoko GC odôvodňuje celonárodnej skríningový program [6]. V súčasnej dobe kompletný chirurgická resekcia predstavuje jediný potenciálny kauzálny liečbou je v ranej fáze GC. Avšak, väčšina pacientov GC prítomných s pokročilými ochorení na diagnostiku v Číne a ďalších rozvojových krajín, ktoré nemajú pokročilé infraštruktúry zdravotnej starostlivosti, najmä vo vidieckych oblastiach. Napriek úsiliu v štandardizácii liečby, chemoterapia a rádioterapia neboli výrazne zlepšili mieru prežitia 5 rokov u pacientov s pokročilou fázou (III a IV) ochorení [1, 8]. Tento nedostatok významný pokrok v chemoterapii a rádioterapii, nie je celkom prekvapujúce, pretože tieto terapie sú zvyčajne bez rozdielu v ich účinnosti proti proliferujúcich buniek; Tiež, tieto terapie boli vyvinuté s ohľadom na heterogénnosť bez rakoviny. Jednotlivé GC preukázala vysokú heterogénnosť, ako na histologické a molekulárnej úrovni, v genomových štúdiách. Táto heterogénnosť nepochybne zohráva dôležitú úlohu nielen v progresie ochorenia, ale aj v odpovedi na liečbu a následného vzniku rezistencie. Napríklad, v podskupine pacientov s GC receptora Erb-B2 tyrozín kináza 2 (ErbB2
) zosilnenie, pridanie trastuzumabu na štandardný 5-fluorouracilom a platinové chemoterapiou výrazne zlepšilo celkové prežívanie [9]. Toto zistenie podčiarkuje význam, rovnako ako nutnosť, molekulárnej charakterizácii a Subtypizace GC vyvinúť bezpečnejšie a účinnejšie možnosti liečby.
Nedávna sekvenovania novej generácie a profilovanie génovej expresie štúdie o GC začali vytvoriť komplexný krajina genómových zmien. Majú tiež určila rad stíhateľné genetických vodičov ako ciele liekov alebo diagnostických biomarkerov. Okrem toho kombinácia globálnej génovej expresie profilovanie s pozdĺžnymi klinickými údajmi definoval klinicky významné molekulárnej subtypy GC. V tomto článku sa budeme diskutovať o Asian Cancer Research Group (ACRG) GC projekt a zvýrazniť významné zistenia a molekulárnej postrehy, ktoré môžu byť použité pre vývoj účinnejších cielené terapie a presné diagnostické prístupy pre GC.
Genómovej zmeny v GC v Ázijcov
Ak chcete rozrezať genómovej základ a základné genetickej rozmanitosti GC sa ACRG zvolený difúzny GC obohatený kohortu od spoločnosti Samsung Medical Center, Kórea. ACRG potom vykonáva na celé sekvenovanie genómu (WGS) na 49 prípadoch s pokročilým štádiom nádoru (štádium IV, 19 prípadov; javiskových III, 29 prípadov a v štádiu II, 1 prípad) s vysokým obsahom nádorových buniek a spárovaných vzoriek periférnej krvi [10 ]. Tridsaťjeden vzorky nádorov boli rozptýlené a 18 boli črevné, mikrosatelitov stabilné (MSS) GC.
Hlboké WGS identifikovať genetické zmeny a ďalej odhalil mutácie rôznorodosť a rozdiely medzi difúznych a črevných podtypy GC, ktoré poskytujú molekulárnej základ pre ich líšiace sa patobiologie a prognózu. Počet somatických variantov v jednotlivých rakoviny genómu sa veľmi líšia, v rozmedzí od 172 do 38,328 s mediánom 9036 variantov na nádor. bolo zistené celkovo 4528 somatických mutácií v génoch 2553, s 384 génmi mutovaným najmenej v dvoch nádoroch. Analýza výrazne mutovaných génov potvrdených známych mutácií v GC, ktoré boli predtým zistené, ako je napríklad nádorový proteín 53 (TP53
), AT-bohaté doméne interaktívne 1A (ARID1A
), transformačného rastového faktora beta receptor 2 (TGFβR2
), a cadherin 1 (CDH1
). Analýza tiež odhalilo nové významne mutované gény, vrátane spektrinu opakovanie obsahujúce jadrové obálky (1 SYNE1
; n
= 10, 20%) a transmembránovej proteázy, serínové 2 (TMPRSS2
; n
= 3, 6%), v tomto kórejskom kohorty [10]. Biologický význam
SYNE1 a TMPRSS2
mutácií v GC zostáva preskúmať experimentálne a klinicky. Opakujúcimi sa SYNE1
mutácie boli prvýkrát identifikovaný v multiformným glioblastómom (GBM) nádorov [11]. SYNE1
polymorfizmus je spojená s invazívnou epitelu ovárií riziko rakoviny [12]. Je zaujímavé, že následná analýza združenia somatických mutácií a génovej expresie zmeny v GBM identifikované SYNE1
ako hlavný uzol; SYNE1
mutácie mať drastické dopady na expresiu 543 génov, vrátane génov nesúlad opravy Mutsu homolog 6 (MSH6
) a Mutl homológov 1 (MLH1
). Ich účinky sú len druhý k účinkom isocitrátdehydrogenáza 1 (IDH1
) mutáciou [13]. Klonálnej analýza somatických variantov bolo zistené, že črevná podtyp GC má výrazne vyššiu ploidii a klonalita než difúzneho subtypu [10]. Nízka klonalita pozorovaná difúzne subtypu GC indikuje prítomnosť značného vnútri nádoru heterogenity, ktorá má klinické dôsledky pre vznik rezistencie. Výsledky tiež poskytujú hodnoverné vysvetlenie pre zlé prognóze difúzneho subtypu GC. Rôznorodosť vnútri nádoru a klonalita v GC boli tiež uvedené v genomické profilovanie štúdii s pacientmi GC v severnej Číne, ktoré zahŕňali údaje WGS dvoch pacientov GC vždy s tromi primárnych nádorov a dva párované metastatických lymfatických uzlín [14].
črevnej subtyp GC tiež ukazuje ďalšie štruktúrne variácie ako difúzneho subtypu [10]. Tieto zmeny zahŕňajú génovú fúziu, translokáciu a počet kópií variácie (CNVs). Acyl-CoA-väzbové doména obsahujúca 5-zinkové prsty E-box viažuci homeoboxový 1 (ACBD5
-ZEB1
), WD opakovanie obsahujúce proteín 52 (WDR52
) -TGFβR2
Sine Oculis viažuci proteín homológov-mezenchymálnych-epitelu prechod faktor (SOBP
-MET
), a dojčenie vyvýšené proteín 1 (LACE1
) -MET
fúzie boli potvrdené reverznej transkripcie-polymerázovej reťazovej reakcie (RT-PCR) a Sanger sekvenovania. Zvýšená expresia receptor epidermálneho rastového faktora (EGFR
), Met stroje a erbB2
amplifikácie boli potvrdené ako fluorescenčnej in situ hybridizácia a imunohistochemické vyšetrenie. Tieto genetické zmeny boli pozorované vo veľkej miere v TP53
-mutant pozadia, a oni sa navzájom vylučujú. Všeobecne platí, že rakovinové bunky difúzneho subtypu majú menej genetické zmeny a sú väčšinou diploidná. Mutácie v CDH1
, katenin alfa-1 (CTNNA1
), alebo fosfatidylinozitol-4,5-bisfosfát 3-kinázy, katalytické podjednotky alfa (PIK3CA
) sú tiež známe, že sú spojené s difúznou subtypu dedičné GC [10]. Vysoká mutácie zaťaženie a výsledné neo-antigény sú zapojené do nádoru imunitnej odpovede [15]. Po dohode, boli identifikované opakujúce sa programovanej smrti-ligand (PD
-L
) 1 stroje a PD
-L2
génovej amplifikácie, a to najmä v vírus Epstein-Barrovej (EBV-pozitívne +) intestinálnu GC [16]. Táto možnosť je veľmi zaujímavá z lekárskeho hľadiska, a to má významné dôsledky pre vývoj imunoterapie účinné pre GC. Avšak, nedávna retrospektívnu analýzu viac ako 1000 GC profilovanie génovej expresie údajov ukázala, že GCs v západných a ázijských krajinách sa líšia v ich imunitné reakcie podpisy. GC v západných krajinách, ktoré sú častejšie difúzneho subtypu, sú spojené s obohatením T buniek infiltrujúcich tumor [17]. Aj keď výsledky tejto veľkej retrospektívnej analýzy sú zaujímavé, musia byť overené prostredníctvom výhľadových štúdií, ktoré sú špeciálne navrhnuté tak, aby porovnávať geografickej účinky. Pokračujúci vývoj imunitných inhibítorov kontrolného bodu, programovanej smrti 1 (PD-1) a PD-L1 monoklonálne protilátky, v GC pomôže definovať, ako genomická zmeny ovplyvniť nádorové imunitnú odpoveď.
Analýza dráhy na báze ukazuje, že sa vyskytujú opakujúce sa mutácie v rôznych adhéziu buniek, axon navádzanie a transformujúci rastový faktor β (TGF) dráh [10]. TGF signalizácia reguluje bunkovú proliferáciu a potláča imunitnú odpoveď, a mutácie v tejto dráhy sú uvedené aj v iných GC Genomic štúdií [14, 18]. Je zaujímavé, že TGFβR2
mutácie identifikovanej ACRG nie sú inaktivujúcich mutácie [10]. Význam opakujúcimi sa TGFβR2
genetických zmien v rámci imunoterapie potrebné ďalej vyhodnocovať. Axon navádzací molekuly sa podieľajú na regulácii migrácie a apoptózu buniek karcinómu [19]. Mutácie týchto molekúl boli predtým pozorované v duktálny adenokarcinóm [20]. V tomto kórejskom GC kohorty, axon vedenie dráh mutácie v ephrins, netrins, semaphorins a štrbín boli veľmi rozšírená a pozorovali u 59% (n = 29)
analyzovaných nádorov [10]. Vzájomne sa vylučujúce mutácie v ephrins a rozrezal glykoproteín /kruhový objazd receptor (SLIT /ROBO) dráh gény ukazujú, že sú mutácie vodiča v rozvoju rakoviny. Inaktivácia štrbiny homológy 2 (SLIT2
) prostredníctvom RNA interferencie (RNAi) podporuje GC rast buniek, ktorý je sprostredkovaný aktiváciou proteín kinázy B /cateninu, beta 1 (AKT /CTNNB1) signalizácie [21]. Axon vedenie signálne dráha je potenciálna rakovina nový terapeutický cieľ.
Ďalšie genómovej štúdie GC
Ako je zhrnuté v tabuľke 1, rastúci zoznam genomických štúdií, vrátane projektu ACRG, boli vykonané nezávisle [10, 14, 16 až 18, 22 až 31]. Väčšina týchto štúdií sa zameriava na GC v Kórei [10, 17, 22-25], Čína [14, 17, 18, 26], Singapuru [17, 22, 27], a v Japonsku [28], čo odráža lekárske význam GC v týchto krajinách. Molekulárnej Zistenie z týchto štúdií potvrdzujú genetickú heterogénnosť GC. Oni tiež určiť spoločný súbor genetických zmien, ako je napríklad CDH1 stroje a Ras homológov rodinného príslušníka A (RhoA
) mutácií, ktoré sú spojené s difúznou subtypu GC z rôznych geografických oblastí, čo naznačuje, že rakovina zdieľať spoločný genetický pôvod. Ako CDH1 stroje a RhoA
regulácie bunkovej motility, mutácie v týchto génoch ponúkajú mechanický základ pre vysoko malígneho fenotypu zle diferencované bunky, vrátane významného infiltrácia a stromálne indukcie v rozptýlených GC. Tieto genómovej nálezy sú v súlade s pozorovaním, že difúzna podtyp GC je spojená s genetickými abnormalitami, a niektoré z nich sú dedičné. Na druhej strane, črevné podtyp GC je viac spojená s factors.Table životného prostredia 1 Prehľad genomických štúdií rakovinou žalúdka (GC) Referencie
spoločnosťou veľkosť vzorky
spoločností Rasa

histológiu (typ Lauren)
technologické platformy
molekulárnej subtyp
Črevné
difúznu
Mixed

nie je uvedené
WES
WGS
RNAseq
SNP /skopírovať číslo microarray
Cielená sekvenovania
expresia génu microarray
metylácie DNA profilovanie
[10]
49 (iba MSS)
Korean
18
31
0
0
√
NA
[14]
294
severnej Číne
139
155
0
0
√
√ √

High klonalita a nízke klonalita
[16]
75
Asian
196
69
19
11
√
√ √

√ √
EBV +, MSI, GS, a CIN
220
Non-ázijské
[17]
890
ázijské
0
0
0
1016
√
neuvádza sa
126
Non-ázijské
[18]
100
Čínsky (Hong Kong)
57
29
14
0
√ √
√ √
NA
[22]
386
singapurský
253
183
82 Sims 3
√
genómovej črevnej a genomické diffuse
65
Korean
70
Australian
[23]
19
Korean
5
14
0
0
√
√
Neuvádza sa
[24]
300
Korean
150
142
8
0
√
√ √
MSS /TP53- , MSS /TP53 +, MSS /EMT a MSI
[25]
103
Korean
61
36
5
1
√
√
NA
[26]
22
čínština (Hongkong)
18
2
2
0
√
NA
[27 ]
15
singapurský
11 Sims 3
1
0
√ √
√
NA
[28]
87
japonský
0
87
0
0
√ √
NA
[29]
36
Non-ázijské
12
10
14
0
√
Proximálna non-difúzna, rozptýlený, a distálnej non-difúzny
[30]
17
non-ázijské NETHRY.cz 0
0
0
51
√
√ √
neuvádza sa
34
Vietnamci
[31]
116
Non-Asian
12
24
0
80
√
NA
Wes
celej exome sekvencovania, WGS
celý genóm sekvenovania , RNAseq
RNA sekvenovania, SNP
jednonukleotidové polymorfizmus, MSS
mikrosatelitních stabilný, nA
nie je k dispozícii, EBV
, Epstein-Barrovej, MSI
mikrosatelitních nestabilita, GS
genomically stabilný, cin
chromozomálne nestabilita, TP53
nádorový proteín 53, EMT
epitelu-to-mezenchymálnych prechodu
však genomické štúdie o GC z Číny, Kórey, Japonska a Ruska tiež identifikované neprekrývajúce sa, významne mutované gény alebo zmenený dráhy v rôznych kohorty. Napríklad štúdie ACRG identifikovaný SYNE1
mutácie v 20% GC ako výrazne mutovaného génu rakoviny [10], ktorá má zaujímavé biologické dôsledky, ako je popísané vyššie. Štúdia ďalšieho kórejského kohorte objavená B lymfóm 2 ako 1 (BCL2L1
) zosilnenie v 18,4% a delécie v rakoviny pečene 1 (DLC1
) mutácií v 10,9% prípadov GC [25]. Genómovej zmeny v BCL2L1 stroje a DLC1
citlivosti vplyv drog v GC. BCL2L1
zosilnenie prepožičiava citlivosť voči inhibítora BLC2L1 pri použití v kombinácii s chemoterapeutikami. DLC1
mutácie podporujú aktiváciu Rho /Rho-kinázy spojené (rock) kinázy proteínu a robiť bunky citlivé na ROCK inhibítory kináz [25]. Okrem toho štúdia vykonaná na skupinu zvierat od severnej Číne identifikovala časté mutácie v neuregulin 1 (NRG1
) a erbB4
génov [14]. Nové genomické zmeny identifikovať podľa rôznych štúdií ďalej ukazujú zložitosť a rôznorodosť GC, ktorý tiež vyzve špekulácie, že ďalšie genómovej zmeny ešte treba identifikovať. Je potrebné poznamenať, že veľkosti vzoriek v týchto GC Genomic štúdií sú malé; vzorky zvyčajne obsahujú menej ako 100 prípadov. Iba projekt Cancer Genome Atlas (TCGA) profilované väčšiu skupinu pacientov (n =
295); 75% pacientov bolo belochov (Rusi, Američania, Poliaci, Ukrajinci, a Nemci), a zvyšné pacienti boli Aziati (Juhokórejčania a Vietnamese) [16]. Okrem problémov s malou veľkosťou vzorky, rozdiely v genóme technologickej platformy a bioinformatika potrubia mohli prispieť k rozdielom v genómových zmien zistených u štúdií. V skutočnosti, Li et al. [32] vykonal retrospektívnu, integrovanú analýzu GC 544 genomických dátových vzoriek z predchádzajúcich genomických štúdií využívajúcich zlepšený bioinformatiky potrubia na identifikáciu významne zmutované gény. Táto analýza identifikovala šesť doteraz nepopísanou výrazne zmutované gény a 12 opakujúce sa mutovaná gény, ktoré vykazujú vyššiu prevalenciu než sa pôvodne realizovaný. Tieto nálezy naznačujú, že viac profilovanie štúdie, ktoré hodnotia veľké veľkosti vzorky z každej skupiny pacientov pomocou rovnakej vyspelej genomické profilovanie platformy a bioinformatiky potrubie môže byť potrebné komplexne určiť a charakterizovať genomické zmeny v rôznych GC kohorty.
Molekulárna Subtypizace z GC v Ázijcov
vysokou molekulárnou heterogénnosť GC, ako sa ukázalo v genomických štúdií, ďalej zdôrazňuje potrebu molekulárnej subtypizace GC k zlepšeniu situácie prognózu, diagnózu a liečbu. Molekulárna subtypizace heterogénnych nádorov, ako je rakovina prsníka a pľúc, ukázali obrovské klinický prínos a obnovil postupy liečby. rakovina bola pôvodne klasifikované do štyroch hlavných podtypov, luminální, ľudský epidermálny rastový faktor 2 (HER2) -enriched, bazálny podobné, a normálne prsné podobné, na základe expresie génov vzory podľa cDNA mikročipy [33]. Podtypy boli následne ďalej upravované, a oni sú v súčasnej dobe známe ako luminální A, luminální B, HER2-obohatený a bazálnych podobné podtypy [34]. V posledných rokoch, päť novej génovej expresie prognostické testy pre karcinómu prsníka boli vyvinuté. Tieto testy poskytujú viac spoľahlivé a reprodukovateľné výsledky testov ako imunohistochemické báze s ohľadom na výber možností liečby [34]. Výrazne mutované gény a dráhy v týchto subtypov ďalej riadiť vývoj liečebných postupov, ktoré sú zamerané proti týmto genetických zmien.
Okrem vyššie uvedenej WGS štúdii sa 49 vzoriek nádoru žalúdka, ktorý posudzoval mutačnou krajinu GC sa vyznačuje ACRG 251 ďalších primárnych nádorov žalúdka podľa génovej expresie profilovanie genómu-široký počtu kópií mikročipov a cielené génovej sekvenovania nájsť a definovať klinicky relevantných molekulárnych podtypov prostredníctvom integrovaného analýzy genómov zmien, výsledok prežitie, a obnovenie dát [24]. ACRG získa 300 Primárne GC nádorových vzoriek z Samsung Medical Center, ktoré boli vybrané na základe viac ako 60% histologické čistote a dostupnosti dlhodobých follow-up dát. Princíp zložka (PC1-3) analýza bola vykonaná na expresných dát, a výsledky boli porovnané s malou vopred definovanou sadu génovej expresie podpisov pre epiteliálne-to-mesenchymálního prechodu (EMT), mikrosatelitních nestabilita (MSI), cytokíny signalizácia, bunková proliferácia, metylácie DNA, TP53 činnosť, a normálne žalúdočné tkaniva [35]. Analýza klasifikoval 300 žalúdočných vzoriek nádorové do nasledujúcich štyroch molekulárnych podtypov: MSI (n
= 68), MSS /EMT (n
= 46), MSS /TP53 + (n =
79), a MSS /TP53 - (n
= 107). TCGA tiež klasifikované GCS do štyroch podtypov vrátane EBV +, MSI, genomically stabilný (GS) a chromozómové nestability (CIN). Dôležité je, že klasifikácia ACRG subtyp bol tiež uvedený v génovej expresie dátových súborov z kohorty TCGA [16] a Singapure kohorty [36], aj keď je podiel každého molekulárneho subtype meniť cez dátové sady. Táto zmena môže odrážať známej geografickej heterogénnosti GC.
ACRG molekulárnej podtypy sú spojené so zreteľnými klinickými príznakmi GC [24]. Väčšina MSS /EMT prípadoch podtyp GC (viac ako 80%) bolo diagnostikovaných ako difúzneho typu, vo fáze III /IV a nastal u významne mladšom veku ako ostatné podtypy. Na druhej strane, je MSI podtyp došlo prevažne v dutine (75%), a viac ako 60% bolo diagnostikovaných ako črevnú subtypu a v ranom štádiu (I /II). Okrem toho, EBV infekcie sa vyskytovali častejšie v MSS /TP53 - skupina ako v iných skupinách. Analýza prežitie ukázali podstatný rozdiel medzi štyrmi molekulárnych podtypov; MSS /EMT subtyp ukázal najhoršie prognózu a MSS podtyp ukázal najlepšie predpovedať, ktorý bol nasledovaný MSS /TP53 + a MSS /TP53 - podtypov. Okrem toho skupina MSS /EMT tiež ukázala vyššiu mieru recidívy ako v skupine s MSI. Skupina MSS /EMT malo vyššie percento (64%) z prvého miesta recidívy s peritoneálnej siatie a nižšie percento pečeňových metastáz (4,6%) ako u iných skupín. Porovnanie ACRG subtypov [24] s podtypy TCGA [16] preukázali podobnosti v nádoroch s MSI a obohatením o TCGA GS, EBV + a CIN podtypy v ACRG MSS /EMT, MSS /TP53 + a MSS /TP53 - podtypy pri aplikácii na oboch dátových sad. Avšak, TCGA CIN a GS podtypy boli prítomné vo všetkých ACRG podtypov v ACRG dátovom súbore. TCGA kohorta má nižšie percento prípadov difúznych podtypu než kohorty ACRG (24% v TCGA oproti 45% v ACRG). Je zaujímavé, že väčšina prípadov difúznej podtypu TCGA (57%), boli prítomné v TCGA GS subtypu, ale boli prítomné v ACRG MSS /EMT podtypu iba 27% prípadov, čo naznačuje, že TCGA difúzna prípadov subtyp boli menej heterogénne. Z analýzy vyplýva, že ACRG molekulárnej klasifikácia GC je jedinečný a klinicky relevantné.
Cielená sekvencovania a CNV analýza ukázala, že molekulárne podtypy sú spojené s prevažujúcimi somatických zmien, z ktorých mnohé sú klinicky relevantné a žalovateľné [24]. MSI podtyp vykazoval hyper-mutácie s prevládajúcimi mutáciami v Kirsten rat sarkóm vírusového onkogénu homológov (Kras
; 23,3%), fosfoinositid 3 kináza fosfatáza a tensinu homológov-Mechanistické cieľ rapamycín (PI3K-Ptení-mTOR) génov (50,6%), anaplastického lymfómu kinázy (ALK
; 16,3%), a ARID1A
(44,2%). Naproti tomu MSS /EMT subtyp vykazovali nižší počet mutácií. MSS /TP53 - subtyp mali viac CNVs a bol spájaný s recidivujúce ohniskovou zosilnením v ErbB2
EGFR
, cyklin E1 (CCNE1
), cyklin D1 (CCND1
), myšou double minúta 2 (MDM2
), kruhový objazd homológov 2 (ROBO2
), GATA-viažuci proteín 6 (GATA6
), a v-Myc vtáčia myelocytomatosis vírusový onkogén homológov (MYC
). Dôležité je, že ErbB2
, EGFR
, CCNE1 stroje a CCND1
amplifikácie sa navzájom vylučujú, čo znamená, že sú zmeny ovládača. Identifikácia genomových zmien a molekulárnych podtypov, ako je vykonávaná v genomických štúdií popísaných v tomto článku, poskytuje dôležité biologické pohľad na biológiu GC. Vhľad potom pomáha riadiť vývoj cielených terapií, ktoré môžu účinne liečiť podtypy GC (tabuľka 2) .Table 2 Zhrnutie klinicky relevantné a žalovateľné genomické zmeny a molekulárnych podtypov GC
podskupiny
kľúčových mutácií spôsobujúcich
akciách Key CNV
drogy vo vývoji
MSI
KRAS, PIK3CA (H1047R), Ptení, mTOR, ARID1A
veľmi málo zmeny
mäk- EKR a PI3K-mTOR inhibítory dráha, imunoterapia
MSS /EMT
PIK3CA, RhoA
CCNE1
PI3K-mTOR, CDK2, a inhibítory ROCK
MSS /TP53-
TP53
CCND1, CCNE1, ErbB2, EGFR, KRAS, MYC
RTK-zamerané činidla, MEK-ERK, CDK4 /6, a inhibítory CDK2
MSS /TP53 +
ARID1A, PIK3CA (E542 /545K)
CCNE1, Kras
MEK-ERK, CDK2, a PI3K-mTOR inhibítory dráha
CNV
variácií v počte kópií, Kras
Kirsten rat sarkóm vírusový onkogén homológnej, PIK3CA
fosfatidylinozitol-4,5 -bisphosphate 3-kinázy, katalytické podjednotky alfa, Ptení
fosfatázy a tensinu homológov, mTOR
mechanický cieľ rapamycínu, ARID1A
AT-bohaté doméne interaktívne 1A, MEK
MAP kináza kináza, EKR
extracelulárnej signál regulované kináza, PI3K
fosfoinositid 3 kináza, RhoA
Ras homolog člen rodiny A, CCNE1
cyklin E1, CDK
cyklin-dependentný kináza, ROCK
Rho- spojený proteín kináza, CCND1
cyklin D1, ErbB2
Erb-B2 receptor tyrozín kinázy, 2, EGFR
receptor epidermálneho rastového faktora, MYC
v-Myc vtáčie myelocytomatosis vírusový onkogén homológov, RTK
receptor tyrozín kinázy. Ďalšie skratky ako v tabuľke 1
Závery
ACRG GC genomiky projektu komplexne charakterizované 300 nádory pacient s dlhodobé sledovanie klinických údajov kombináciou WGS, celok-exome sekvenovania, CNV analýza, cielené sekvenovanie a expresia génu profilovanie prístupy [10, 24]. Spoločne sa štúdie ďalej preukázala heterogénnosť GC na molekulárnej a genetickej úrovni, zaviedla komplexné mutačné krajinu, a definoval klinicky relevantné molekulárne podtypy GC s žalovateľné onkogénnych vodičov. V skutočnosti sme zistili, že približne 80% z GC v tomto kórejskom kohorta prístave aspoň jednu klinicky významné genomické zmeny [10]. Najčastejším, klinicky významné zmeny ovplyvňujú bunkový cyklus /rastu (p53
cyklin-závislé kinázy inhibítor 2A [CDKN2A
], CCND1
, CCNE1
, aurora kinázy A [AURKA
] cyklin-dependentný kináza 6 [CDK6
], c
-Myc stroje a TGFβR2
); receptor tyrozínkinázy (RTK) signalizácia (KRAS
, neuroblastóm RAS vírusový onkogén homológov [NRO
] MET
, rastový faktor fibroblastov receptor [FGFR
] EGFR
, ErbB2
Ptení
, PIK3CA stroje a BRAF
); reparácia DNA (rakovina prsníka [BRCA
] 1/2
, ataxia teleangiektázia mutovaný [ATM
], a
MDM2); a epigenetiky (ARID1A
, zmiešaný-línie leukémie proteín 2 [MLL2
], a DNA-metyltransferáza 2A [DNMT2A
]). Identifikácia opakujúcich onkogénnych vodičov rakoviny umožnilo vývoj novej generácie cielených terapií rakoviny, ako sú napríklad inhibítory EGFR tyrozínkinázy, ktoré dramaticky zmenili postupy liečby u množstva nádorových ochorení [34, 37]. Mnoho cielenej terapie rakoviny, ktorá sa zameriavajú na tieto cesty sú buď k dispozícii pre iné indikácie alebo v pokročilom klinickom vývoji. Genómovej Zistenie z týchto štúdií bude informovať a urýchliť vývoj účinných cielených terapií pre GC. Tieto genomické štúdie sú tiež očakáva, že na podporu komplexnej predklinických štúdiách na molekulárne mechanizmy, ktoré sú základom patobiologii GC v príslušných modeloch ochorení, ako je napríklad pacientom odvodené xenografe (PDX) modely [38]. Tieto predklinické a klinické štúdie bude ďalej postupovať naše chápanie GC a urýchliť vývoj presnejších diagnostických prístupov a bezpečnejšie, účinnejšie možnosti liečby. V konečnom dôsledku sa personalizované medicíny byť použité pre zlepšenie výsledkov jednotlivých pacientov GC. Sme v súčasnej dobe v novej, vzrušujúcej éry GC výskumu, vrátane vývoja nových liekov, v dôsledku rýchleho pokroku v genomických technológií.
Vyhlásenie
príspevok autorov
XSY prispeli k koncepčného rámca a viedol prípravu rukopis; CY prispel k koncepčného rámca rukopisu a pripravené tabuľky 1 a referenčným zoznamu; AA prispel k koncepčného rámca rukopisu a pripravené tabuľke 2; CR prispeli k koncepčného rámca rukopisu; Všetci autori sa podieľali na príprave a revízii rukopisu. Všetci autori čítať a schválená konečná rukopis.
Poďakovanie
by sme radi poďakovali Dr. Laura Benjamin a Dr. Sheng-Bin Peng o starostlivé preštudovanie rukopisu a za ich užitočné spätnej väzby.
Protichodnými záujmami
autori vyhlasujú, že nemajú žiadne protichodné záujmy
Otvoriť AccessThis článok je šírený podľa podmienok 4.0 Medzinárodná licencie Creative Commons (http :. //. Creative Commons org /licencie /od /4. 0 /), ktorý umožňuje neobmedzené použitie, distribúciu a reprodukciu v nejakom médiu, ak budete venovať náležitú úver na pôvodného autora (y) a zdroje, poskytnúť odkaz na licencie Creative Commons, a uviesť, či boli vykonané zmeny , Venovanie vzdanie Creative Commons Public Domain (http: //. Creative Commons org /public domain /nula /1 0 /) sa týka údajov, ktoré boli k dispozícii v tomto článku, ak nie je uvedené inak
.

• Expresia proteínov s mnohopočetnou liekovou rezistenciou spojené a ich vzťah k pooperačnej individualizovanej chemoterapie v žalúdočnej cancer
• Absencia Helicobacter pylori vysoko odolného tetracyklínu 16S rDNA AGA926-928TTC genotyp v žalúdočných biopsiou z dyspeptických pacientov mesto v interiéri Sao Paulo, Brazil