förändringar av lipidprofiler efter radikal gastrektomi patienter med magcancer Bild Sammanfattning
Bakgrund
Vi undersökte förändringar av lipidprofiler efter radikal gastrektomi.
Metoder
Vi analyserade lipid-profil ändras efter radikal gastrektomi i 144 patienter med magcancer. Deras lipidprofiler, inkluderande totalkolesterol (TC), triglycerider (TG), LDL-kolesterol (LDL), och HDL-kolesterol (HDL), utvärderades preoperativt samt 6 och 12 månader postoperativt. Vi jämförde förändringarna i lipidprofil enligt återuppbyggnads typ och resektion omfattning.
Resultat
TC nivå hade minskat 6 månader efter operationen, och var oförändrad därefter. LDL-nivån hade också minskat 6 månader efter operationen, men hade ökat igen efter 12 månader efter operationen. HDL nivån hade ökat 12 månader efter operationen, medan TG nivån var oförändrad. Vid en jämförelse av lipidnivåerna enligt uppbyggnaden typ eller resektion utsträckning, HDL-nivå avsevärt skilde genom rekonstruktion typ 12 månader efter operationen: det var betydligt högre i total gastrektomi än i delsumman gastrektomi gruppen både 6 månader och 12 månader efter kirurgi. Både manligt kön och total gastrektomi var förknippade med sannolikheten för normalisering av LDL efter operationen
slutsatser sälja The lipidprofiler inklusive TC, LDL och HDL-nivåer har ändrats efter radikal gastrektomi. därför, efter detta förfarande, lipidprofiler hos patienter med hyperlipidemi bör utvärderas.
Nyckelord
lipidprofilen Gastrectomy Magcancer Viktminskning Bakgrund
Trots fallande incidens fortfarande den vanligaste maligniteten i Korea magcancer och Japan [1]. Kirurgisk resektion är grunden för att bota patienter med magcancer; mag volymminskning medförde i radikal gastrektomi, leder emellertid till närings eller metabola störningar [2] och träffar negativt på den övergripande livskvaliteten. De möjliga mekanismer för dessa problem har varit kända för att inkludera nedsatt födointag, malabsorption, försämrad passagetiden, och minskad ghrelin nivåer. Gastric resektion gör blandningen av livsmedelsinnehåll med matsmältningsenzymer svår, och begränsar därmed fettupptag. Den minskade alltså födointag leder till viktminskning, och människokroppen förbrukar proteiner och lipid som kompletterande källor till förändringar i lipidprofiler energi
efter bariatric operationer för sjuklig fetma har väl etablerade i kliniska studier [3] -. [8] . Det har visat sig att bariatric operationer såsom gastric banding, sleeve gastrectomy eller Roux-en-Y gastric bypass ge effektiv remission både sjuklig fetma och hyperlipidemi [2], [3], [5], [9], [10] . Lipid-profiländringar är kända för att vara associerade med viktminskning, malabsorption, minskat kaloriintag, förändrad tarmpassagetiden, hormonella förändringar, och diarré [11] - [14]. Sådana förändringar efter gastrektomi för magcancer, har dock fått relativt ringa forskning uppmärksamhet. Lee et al. [2] fann att cancerpatienter som genomgått gastric resektion manifest lipid-profil, glukos-nivå och kroppsviktförändringar.
I den aktuella studien, därför undersökte vi de förändringar i lipidprofiler efter radikal gastrektomi. Sambanden av viktförändring och serumglukosnivån med lipid-profil förändring undersöktes också. Enligt vår hypotes att behandling typ kan fastställa förändringar av lipidprofilen, vi utvärderade lipidprofiler mellan olika de olika patientgrupper beroende på vilken typ av återuppbyggnaden och omfattningen av resektion.
Material och metoder
Patienter och datainsamling Review, en totalt 144 patienter som hade genomgått kurativ radikal gastrektomi på vårt sjukhus mellan 2011 och 2012 var inskrivna. En fullständig utvärdering inklusive kroppsundersökningar, blodprov, bröst och buk röntgen, övre gastrointestinala endoskopi, endoskopisk ultraljud, buken datortomografi och positron emission scanning genomfördes både före och efter operationen. Blodprovstagning efter fasta över natten utfördes för att mäta den totala kolesterol (TC), triglycerider (TG), low-density lipoprotein (LDL), och high-density lipoprotein (HDL) lipidprofiler preoperativt samt 6 månader och 12 månader efter operation . Kliniska data om ålder, kön, kroppsmasseindex (BMI), arrangera, andra sjukdomar, funktionstyper och omfattningen av resektion granskades.
Patienterna delades in i grupper som motsvarar både omfattningen av resektion och vilka typer av återuppbyggnad och lipid-nivå förändringar bland dem jämfördes. Dessutom, för att belysa möjliga korrelat kliniskt patologiska faktorer som leder till lipid-profil förändring, var förändringar i kroppsmasseindex (BMI) och fasteblodsocker (FBS) analyseras preoperativt samt 6 och 12 månader efter operation. Fristationen utsträckning valdes enligt den japanska gastric riktlinjer cancerbehandling [15], som anger delsumma gastrektomi när en tillfredsställande proximal resektion marginal kan erhållas och total gastrektomi när tumörer är belägna på den proximala sidan eller längs större krökning och hamnen metastaser till No.4sb lymfkörteln. Typerna återuppbyggnad, under tiden, ingår Billroth I eller II och Roux-en-Y. Slutligen förhållandena mellan de metabola parametrar och de perioperativa kliniska faktorer analyserades. Godkännande för denna studie erhölls från vår Institutional Review Bred (IRB KC14RISI0482).
Efter gastrektomi kost schema
Vi har kritisk väg inklusive kost schema efter radikal gastrektomi för patienter med magcancer. Patienterna fick lära sig att hålla i minnet att de ska ha halva mängden av mjuk måltid sex gånger om dagen för en månad efter operationen. Och därefter de kan äta regelbundna måltider men vi brukar rekommendera att äta små, täta måltider (cirka två timme) under ganska lång tid.
Statistisk analys
Kontinuerliga data uttrycktes som medelvärde ± standardavvikelse. För mellangrupp jämförelse, var medelvärdena analyserades med hjälp upprepade mätningar ANOVA (justerat för preoperativa värden) med en post-hoc Holm-Bonferroni metod testet. Om Mauchly test av sfärisk kränktes, var Green-Geisser korrigering. Alla parametrar utsattes för logaritmisk transformation, som transformerade värdena som sedan omvandlas till sina ursprungliga enheter av back-transformation baserat på exponentiering. De oberoende faktorer som är förknippade med korrigering av lipidprofiler utvärderades av statistiken som genomfördes med hjälp av univariata och variabla logistiska regressionsmodeller. En slutlig analys av data utfördes med hjälp av SPSS (version 12.0, SPSS, Chicago, Ill). Den kritiska p
värde för signifikans fastställdes till 0,05.
Resultat sälja The baslinjedata för patienterna listas i tabell 1. Bland de 144 patienter, var 92 (64%) män, vars medel BMI betyder nivåer av TC, TG, HDL och LDL var 23,67 kg /m
2, 183,89 mg /dl, 94,87 mg /dl, 47,23 mg /dl och 107,25 mg /dl, respektive. Under loppet av 12-månaders uppföljning, BMI och lipidprofilen ändras vid vissa tidpunkter (tabell 2) (Figur 1). Den genomsnittliga TC nivå hade minskat avsevärt 6 månader postoperativt, från 183. 89 ± 2,84 till 162,66 ± 3,56 mg /dl (P < 0,0001), men stagnerat därefter. Den genomsnittliga HDL-nivå har ökat betydligt 12 månader postoperativt, från 47,23 ± 1,01 till 50,40 ± 1,00 mg /dl (P < 0,0012). Det fanns också en signifikant minskning av LDL-nivå 6 månader postoperativt, från 107,25 ± 2,75 till 86,00 ± 2,59 mg /dl (P < 0,0001), följt av en betydande ökning 12 månader postoperativt till 93,65 ± 2,43 mg /dl (P < 0,0001). Emellertid var inga väsentliga förändringar av TG nivå observeras antingen 6 eller 12 månader efter surgery.Table 1 baslinjedata för patienterna
Variabler
Nej (%) (N = 144)
Sex
Man
92 (63,89) katalog Kvinna
52 (36,11) Review Ålder (år) Review medelvärde ± SD
58,63 ± 9,86
median (intervall) Review 60 (36-81) Review Stage
jag
110 (76,39) Review II
18 (12,5)
III
16 (11,11) Review Comorbidity
Ingen
51 (35,42) katalog Ja
93 (64,58) Review Diabetes
Ingen
116 (80,56)
Ja
28 (19,44) Review Hypertension
Ingen
103 (71,53) Review Ja
41 (28,47) Review Rökning
Ingen
57 ( 39,58) katalog Ja
87 (60,42) Review Operation strategi
Öppna
114 (79,17) Review laparoskopisk
30 (20.83) Review Fri utsträckning
Totalt
38 (26,39) Review Delsumma
106 (73,61) Review återuppbyggnad
BI
21 (14,58) Review B-II
79 (54,86) Review RY
44 (30,56) Review BI, Billorth I; B-II, Billroth II; RY, Roux en Y.
Tabell 2 Förändringarna i metabola parametrar i slutet av den 12 månader långa studien
post hoc Holm-Bonferroni metod testet
pre op
sex månaders
12 månader
pvalue
(pre-6 m) pvalue
(pre-12 m) pvalue
(6 m-12 m) pvalue
TC
183,89 ± 2,84
162,66 ± 3,56
166,22 ± 3,76
< 0,0001 Hotel < 0,0001 Hotel < 0,0001
0,4042
TG
94,87 ± 4,66
91,14 ± 3,51
96,29 ± 3,70
0,3790
HDL
47,23 ± 1,01
48,73 ± 1,05
50,40 ± 1,00
0,0225
0,1235
0,0012
0,0866
LDL
107,25 ± 2,75
86,00 ± 2,59
93,65 ± 2,43 Hotel < 0,0001 Hotel < 0,0001 Hotel < 0,0001 Hotel < 0,0001
vikt
62,61 ±
0,87 57,08 ± 0,78
57,30 ± 0,79 Hotel < 0,0001 Hotel < 0,0001 Hotel < 0,0001
0,3465
BMI
23,67 ± 0,25
21,58 ± 0,23
21,67 ± 0,23 Hotel <0,0001 Hotel < 0,0001 Hotel <
0,0001 0,3483
FBS
105,94 ± 2,09
102,17 ± 1,53
103,20 ± 1,98
0,2435
Data presenteras som medelvärde ± SD, TC, total kolesterol; TG, triglycerid; HDL, high-density lipoprotein kolesterol; LDL, low-density lipoprotein kolesterol; BMI, body mass index, . FBS, fasteblodsocker
Figur 1 Förändringar av metabola parametrar 6 och 12 månader efter gastrektomi i alla kohorter (* P < 0,05).
Vi nästa jämförde lipid-profil ändras beroende på typ återuppbyggnad. Inga skillnader i TC, TG eller LDL-nivå var uppenbart för de typer återuppbyggnad antingen 6 eller 12 månader efter operationen. Nivån av HDL, däremot, var signifikant lägre hos patienter som genomgått Roux-en-Y (RY) rekonstruktion än hos dem som hade genomgått Billroth I eller II 12 månader efter operationen (P = 0,0098) (Figur 2). Figur 2 Subgruppsanalys av metabola parametrar 6 och 12 månader efter gastrektomi genom rekonstruktion typ (* B-Jag kontra RY, † B-Jag kontra B-II, och ‡ B-II vs RY (P < 0,05)).
Vi jämförde också lipid-profil ändras beroende på resektion utsträckning. Återigen, inga skillnader i TC, TG eller LDL-nivå var uppenbara mellan den totala och Delsumma gastrektomi fall antingen 6 eller 12 månader efter operationen. Nivån av HDL, men var signifikant lägre hos patienter som genomgått total gastrektomi än hos dem som hade genomgått delsumma gastrektomi både 6 (P = 0,0422) och 12 månader (p = 0,0464) efter operation (Figur 3). Figur 3 Subgruppsanalys av metabola parametrar 6 och 12 månader efter gastrektomi genom resektion utsträckning (* P < 0,05).
Vi analyserade därefter de oberoende faktorer som är förknippade med korrigering av onormal lipid profil med logistiska regressionsmodeller. Det fanns 49, 55, 120 och 93 patienter som visade onormala preoperativ TC, TG, HDL och LDL-nivåer (tabell 3). Det fanns inga oberoende kliniska faktorer som är förknippade med att korrigera onormala TC, TG eller HDL. Men för att korrigera onormala LDL fanns signifikanta samband med kön [OR = 0,39, 95% CI = 0,153-0,847, P = 0,0369], omfattningen av resektion [OR = 0,36, 95% CI = 0,14-0,97, P = 0,0438] och typ av rekonstruktion [OR = 0.4.47, 95% CI = 1,01 till 19,68, P = 0,0143] på multivariat analys (tabell 4) .table 3 Förändringar av lipidprofilen mellan preoperativ period och 6 månader postoperativt
Normal → Normal
Normal → Onormal
Onormal → Onormal
Onormal → Normal*
TC
83
12
12
37
TG
72
17
22
33
HDL
11
13
104
16
LDL
44
7
45
48
Referensnivåer; totalkolesterol (TC) < 200 mg /dl, triglycerider (TG) 40-120 mg /dl, HDL-kolesterol (HDL) > 60 mg /dl, LDL-kolesterol (LDL). < 100 mg /dl
* Antalet patienter vars lipidprofil normaliserades vid 6 månader efter operationen.
tabell 4 Analys av clinicopathologic faktorer som är förknippade med upplösning av LDL-kolesterol på sex månader
Onormal → Onormal (n = 45 )
Onormal → Normal (n = 48)
OR (95% CI)
pvalue
Justera eller (95% CI) katalog
pvalue
Sex
Man
21 (46,67) Review 34 (70,83) katalog 1 1
Female
24(53.33)
14(29.17)
0.36(0.153–0.847)
0.0192
0.39(0.16–0.95)
0.0369
Age (år) katalog Mean (SD) Review 58,71 (8,56) Review 57,85 (11,28) 1
Median (intervall) Review 61,00 (38,00-73,00) Review 58,00 (36,00 -81,00) Review 0,99 (0,95-1,03) Review 0,6786
Stage
IA
37 (82,22) Review 23 (47,92) 1
IB
2 (4,44) Review 5 (10,42) Review 4,02 (0,72 till 22,47) Review 0,9480
IIA
en (2,22) Review 3 (6,25) Review 4,83 (0,47 till 49,22)
0,9534
IIB
2 (4,44) Review 6 (12,5) Review 4,83 (0,90 till 25,97) Review 0,9534
IIIA
en (2,22) Review 3 (6,25) Review 4,83 (0,47 till 49,22) Review 0,9534
IIIB
5 (10,42) Review Inf
0,9148
IIIC
2 (4.17) Review Inf
0,9435
Comorbidity
Ingen
23 (51,11) Review 19 (39,58) 1
Ja
22 (48,89) Review 29 (60,42)
1,60 (0,70-3,63) katalog 0,2654
DM
Nej
42 (93.33) Review 39 (81,25) 1
Ja
3 (6,67)
9 (18,75) Review 3,23 (0,82 till 12,81) Review 0,0952
HBP
Nej
35 (77,78) Review 36 (75) 1
Ja
10 (22,22) Review 12 (25) Review 1,17 (0,45-3,05) Review 0,7529
Op strategi
Öppna
35 (77,78) Review 40 (83.33)
1
Laparoskopisk
10 (22,22) Review 8 (16,67) Review 0,70 (0,25-1,97) Review 0,4992
Fri utsträckning
Totalt
8 (17,78)
19 (39,58) katalog 1 1
Subtotal
37(82.22)
29(60.42)
0.33(0.13–0.86)
0.0234
0.36(0.14–0.97)
0.0438
Reconstruction
BI
8 (17,78) Review 4 (8.33) katalog 1 1
B-II
29 (64,44) Review 22 (45.83) Review 1,52 (0.41- 5,69) katalog 0,3491
1,38 (0,36-5,32) Review 0,3663
RY
8 (17,78) Review 22 (45.83) Review 5,50 (1,29 till 23,39) Review 0,0050
4,47 (1,01-19,68)
0,0143
Statistik utfördes med användning av univariata och multivariabel logistisk regression. Användning av univariat analyser för att välja variabler för multivariabla modeller (P < 0,05). B-I, Billorth I; B-II, Billroth II; RY, Roux en Y.
Slutligen undersökte vi korrelationerna mellan patienternas LDL-nivåer och deras baslinjedata av Spearman korrelationsanalys. Förändringar av LDL var associerade med viktminskning hos alla patienter 6 månader efter operationen (r = 0,17, p = 0,0433), och denna förening var signifikant hos de patienter som hade genomgått delsumma gastrektomi (r = 0,23, p = 0,0196). Hos de patienter som hade genomgått total gastrektomi, förändringen av LDL från 6 till 12 månader postoperativt också var relaterade till viktminskning (r = 0,40, p = 0,0117). Förändringen av LDL från 6 till 12 månader postoperativt hos patienter som genomgått B-I rekonstruktion, under tiden, var förenat med både BMI (r = 0,40, p = 0,0124) och FBS (r = 0,47, p = 0,0317). LDL förändring från 6 till 12 månader postoperativt hos dem som hade genomgått RY rekonstruktion förknippades med viktförlust (r = 0,35, p = 0,02) (Figur 4). Figur 4 Samband mellan baslinjedata och LDL-kolesterol. Uppgifterna presenteras som Spearmans rank korrelationskoefficienter (p
värden) Diskussion.
Ett antal patienter som genomgått gastrektomi för magcancer har upplevt metaboliska förändringar. Dessa inkluderar viktminskning, försämrat fettupptag, hormonella förändringar och störningar av kolhydrater. Patogenesen av dessa förändringar är komplexa, innebär potentiellt samverkande faktorer såsom typ av operation, omfattningen av gastrisk resektion, och patienternas matvanor [16], [17]. I den aktuella studien, vi utvärderade lipid-profil trender i mag cancerpatienter som genomgått gastrektomi och hypotesen att lipid-profil förändringar skulle vara förknippad med flera faktorer, såsom återuppbyggnads typ, resektion omfattning, och andra. Hotell med avseende på omfattningen av gastrisk resektion, var statistiskt signifikanta skillnader i förändringarna i BMI och HDL-kolesterolnivåer noterades mellan de två grupperna. Även om BMI i båda grupperna visade en nedåtgående trend, var förändringen mer markerad hos de patienter som hade genomgått total gastrektomi. På motsvarande sätt ökade HDL-kolesterol i båda grupperna med tiden, men den totala gastrektomi gruppen visade en mer betydande förändring än gjorde delsumman gruppen. Efter total gastrektomi, förlust av gastric reservoarutrymmet minskar kaloriintaget, medan efter delsumma gastrektomi, kan reservoarfunktion återställas, med födointag gradvis blir normaliseras. Fortfarande, Liedman et al. [18] rapporterade att efter gastrektomi viktminskning beror på förlust av fett, och drog slutsatsen att malabsorption av fett inte skiljer mellan dem som har en gastric kvarleva och de som inte gör det. Jagat et al. [19] fann att viktminskning efter delsumma gastrektomi inte skilja sig nämnvärt enligt opererande mage volym, som var större i deras patienter som hade en högre preoperativ BMI.
Ta vilken typ av rekonstruktion hänsyn minskade BMI och HDL-kolesterol ökade i alla tre grupperna, även om förändringen i RY-gruppen var mer betydande än de i BI och B-II-grupper. Tanaka et al. [20] rapporterade att visceralt fett förlust efter RY är större än efter B-I, på grund av en sammanslutning av duodenal bypass med förlust av visceralt fett. Wang et al. [10] förklarade att B-I återuppbyggnaden, som bär anatomiska och fysiologiska fördelar, är förknippad med postoperativ vikt återhämtning. Hyroyuki et al. [21] betonade överlägsenhet BI återuppbyggnad RY i form av fett matsmältnings och absorption funktioner, notera att BI rekonstruktion medger fysiologiska passage av intagen föda genom tolvfingertarmen.
I vår analys av sambandet mellan clinicopathologic faktorer och lipid -profil upplösning, manligt kön, total gastrektomi och RY återuppbyggnad befanns vara korrelerad med sannolikheten för LDL upplösning efter operationen (tabell 4). Också en Spearmans korrelationsanalys visade att LDL-förändringar var associerade med viktminskning (Figur 4). Nguyen et al. [17] rapporterade att viktminskningen efter obesitaskirurgi är mycket effektiv för att uppnå TC, TG, LDL minskar med ökad gynnsam lipoprotein (HDL).
Det har förekommit en del förslag som hyperlipidemi kan leda till depression av cellulär immunitet och en ökad möjlighet av malign transformation [22]. Dilman et al. [23] rapporterade att störningar av lipidmetabolismen orsakar tumörtillväxt och hindrar DNA-reparation, och föreslog diet och farmakologiska medel för lipidmetabolismen korrigering cancerprofylax och behandling. Kim m.fl.. [24] rapporterade att eftersom hyperkolesterolemi är en riskfaktor för gastric dysplasi samt en viktig prognostisk faktor, kan kontroll av lipidprofiler förbättra den terapeutiska effekten av gastriska cancerbehandlingar. Mot denna bakgrund bör förändringar i lipidprofiler efter radikal gastrektomi för magcancer övervakas noga, och patienter med ihållande hyperlipidemi bör övervägas för ytterligare hantering såsom diet ändring eller administration av lipidsänkande medel. I vilket fall som helst, är ytterligare studier om sambandet mellan post gastrektomi metabolisk förändring och onkologiska resultat som återfall och överlevnad krävs.
Nyligen har tidig diagnos och optimal behandling chans för magsäckscancer höjts. Som ett resultat, har särskilda farhågor i livskvalitet efter radikal gastrektomi för magcancer som antalet långtidsöverlevande har ökat. Dessutom förekomsten av fetma och hyperlipidemi har ökat stadigt i asiatiska länder på grund av den västerländska kosten vana och minskad fysisk aktivitet. Men det har varit några iakttagelser om ändring av lipidprofilen hos patienter med magcancer som genomgick operation. Det har varit känt att fetma och hyperlipidemi förknippas med dålig hälsorelaterad livskvalitet. Så tror vi att regelbunden uppföljning av lipidprofilen och vikt kan ge viktig information om metaboliska status av patienterna och kan vägleda långsiktiga uppföljningsstrategier.
Denna studie har flera begränsningar. För det första kan det ha varit en selektionsfel rotad i det faktum att detta var en retrospektiv analys. För det andra, de inskrivna patienterna inte metaboliskt jämn eller enhetlig; och dessutom hade de gastric cancer i olika histologi, scen och plats, som onkologisk variation kan ha haft en effekt på resultaten. För det tredje, var effekten av tarmhormoner som inte stöds av laboratorie provresultat de. Slutligen skulle det ha varit bra om vi hade kontrollerat apolipoprotein A1 och B. apolipoprotein A1 och B är de huvudsakliga proteinkomponenter av HDL och LDL, respektive, och är välkända biomarkörer för prediktion av hjärt- och kärlsjukdomar. Vi borde ha kontrollerat dessa faktorer, men vi inte rutinmässigt mäta dem för patienter med magcancer. Det behövs en omfattande prospektiv studie med dessa laboratorietest för att utvärdera mekanismen för dessa resultat.
Slutsats
Sammanfattningsvis 12 månader efter operation, betydande viktnedgång och förändringar i nivåerna av TC, LDL och HDL var noteras, medan nivån av TG var oförändrad. HDL-nivå skilde sig i enlighet med både den uppbyggnaden typ och resektion utsträckning. Total gastrektomi och RY rekonstruktion hade mer betydande inverkan på lipid-profiländringar. Manligt kön, total gastrektomi och RY rekonstruktion var alla förknippade med sannolikheten för korrigering av onormal LDL efter operationen, och förändringen av LDL-nivå var korrelerad med viktminskning. Nära följa upp och strikt kontroll av lipidnivåer rekommenderas för gastric patienter med hyperlipidemi efter radikal gastrektomi cancer.
Deklarationer
Författarnas original lämnat filer för Images of Nedan finns länkar till författarnas ursprungliga inlämnade filer bilder. 12944_2015_18_MOESM1_ESM.gif Författaroriginalfilen för figur 1 12944_2015_18_MOESM2_ESM.gif Författaroriginalfilen för figur 2 12944_2015_18_MOESM3_ESM.gif Författaroriginalfilen för figur 3 12944_2015_18_MOESM4_ESM.gif Författaroriginalfilen för figur 4 Konkurrerande intressen
Författarna förklarar att de har inga konkurrerande intressen.
Författarnas bidrag
JWL utförs utformning och design, insamling av data, analys av data, och utarbetandet av manuskriptet. EYK genomfört förvärvet av data, tolkning av data, utarbetandet av manuskriptet och revidera det. HMY deltagit i designen av studien och utförde den statistiska analysen. CHP uppfattas av studien, och deltog i sin design och samordning och bidragit till att utarbeta manuskriptet. KYS utfört utformning och design, analys och tolkning av data, och revidera manuskriptet. Alla författare läst och godkänt den slutliga manuskriptet.