FOLFIRI som andrahandsbehandling hos patienter med docetaxel förbehandlat magcancer: en historisk cohort

FOLFIRI som andrahandsbehandling hos patienter med docetaxel förbehandlat magcancer: en historisk kohort Bild Sammanfattning
Bakgrund
roll för andrahandsbehandling i mag cancerpatienter mestadels berodde kliniska prövningar med monochemotherapy utförts i asiatiska länder. Men dessa resultat kan inte grovt generaliserade som molekylära studier föreslog förekomsten av olika uppsättningar av avreglerade gennätverk korrelerade med etnicitet. I den aktuella studien undersökte vi aktiviteten och säkerhet FOLFIRI ges som en andrahandsbehandling i magsäcks eller mag-esofagus korsning cancerpatienter som upplevde sjukdomsprogression eller efter första linjens docetaxel-kemoterapi.
Metoder
Patienter med histologiskt bekräftad magsäckscancer som misslyckades docetaxel-innehållande första linjens behandling och som fick FOLFIRI i andra raden var berättigade till studien. Sjuttio patienter som behandlades med tre italienska cancerkliniker mellan 2005 och 2012 ingick i studien. Patienterna fick varje 2 veckor irinotekan 180 mg /m 2 som en h infusion på dag 1, folinsyra 100 mg /m 2 intravenöst dagarna 1-2, och fluorouracil som en 400 mg /m 2 bolus och därefter 600 mg /m 2 kontinuerlig infusion under 22 timmar dagar Resultat 1-2.
Vi observerade en (1,4%) komplett respons, 15 (21,4%) partiellt svar, för en total svars hastighet av 22,8% (95% konfidensintervall (Cl): 13,4-32,3). Stabil sjukdom spelades in i 21 (30%) patienter. Median progressionsfri överlevnad och total överlevnad var 3,8 månader (95% CI: 3,3 till 4,4) och 6,2 månader (95% CI: 5.3-7.1), respektive. Behandlingen tolererades väl, eftersom de vanligaste G3-4 toxicitet var neutropeni (28,5%) och diarré (14,5%).
Slutsatser
FOLFIRI visas en effektiv och säker behandling alternativ för förbehandlade patienter med metastaserande magcancer, och förtjänar ytterligare utredning i randomiserade kliniska prövningar.
Nyckelord
FOLFIRI Gastric cancer andra linjens kemoterapi bakgrund
Gastric cancer och cancer i mag-esofageal korsning (GEJ) är ett betydande globalt hälsoproblem, som representerar den fjärde mest vanligaste cancerformen diagnostiseras i världen [1]. Prognosen för dessa patienter förblir dålig, eftersom de flesta av dem diagnostiseras med lokalt avancerad eller metastaserande sjukdom med en medianöverlevnad på 7-10 månader [2].
Flera randomiserade kliniska försök roll kemoterapi i första- line inställning, eftersom olika regimer fastställt en förbättring i överlevnad och livskvalitet (QoL) jämfört med bästa understödjande behandling (BSC) ensam [3-5]. På senare tid har en våg av randomiserade kliniska prövningar med överlägsenhet konstruktion genomfördes med framgång, och nya aktiva läkemedel såsom docetaxel [6], S1 [7] och trastuzumab [8] förändrat landskapet för klinisk behandling av magcancer. Andra medel inklusive capecitabin [9], oxaliplatin [10] och irinotekan [11] har visat antitumöraktivitet, vilket utökar spektrumet av terapeutiska alternativ som finns i den första linjens inställning. Även om nya aktiva läkemedel och kombinationer in i terapeutiska scenariot har andrahandsbehandling har historiskt anses till stor del empiriska. Dessutom förekommer geografiska fördelningar vid kemoterapi administration bortom första linjens, prevalently att antas i asiatiska länder. I själva verket, var frekvensen av administrering av efterföljande kemoterapi avsevärt skilde mellan fas III studier i frontlinjen, som sträcker sig från 14% i Storbritannien REAL 2 studie [9] till 75% i den japanska sprit prov [7].
klinisk proof-of-concept för andra linjens behandling härrörde från två senaste randomiserade fas III-studier, visar överlägsenheten hos andrahandsbehandling (docetaxel eller irinotekan) över BSC [12, 13]. Ändå kan man förutse att en utbredd av andra linjens behandling ytterligare kommer att begränsas av flera faktorer. För det första var den icke-asiatiska studie i förtid stängd när endast en tredjedel av de förplanerade 120 patienter inkluderades [12]. Som ett resultat underlagen för andra linjens behandling i icke-asiatiska patienter fortfarande utspridda är mestadels extrapoleras från den koreanska studien. För det andra måste de olika biologiska bakgrund av magcancer uppstår i asiatiska och västerländska patienter beaktas som en potentiell confounding faktor [14]. Slutligen kan monoterapi terapi resultera suboptimalt, åtminstone för patienter med god allmäntillstånd.
På grundval av detta genomförde vi en retrospektiv studie för att utvärdera aktivitet och säkerhet av FOLFIRI ges som en andrahandsbehandling i en kohort av patienter med metastaserande docetaxel förbehandlat magcancer.
metoder
studie~~POS=TRUNC populationen~~POS=HEADCOMP bestod av patienter med metastaserad magsäcks eller GEJ cancer som upplevt sjukdomsprogression eller efter första linjens docetaxel-kemoterapi. Patienterna behandlades med tre italienska cancerkliniker mellan 2005 och 2012. Majoriteten av patienterna valdes från "Regina Elena" National Cancer Institute, Rom. Journaler granskades för att få information om demografi, bemötandet, säkerhet och resultat.
Patienter med histologiskt bekräftad, docetaxel förbehandlat magsäckscancer som fick FOLFIRI i andra raden var berättigade till studien. Andra urvalskriterier ingår Eastern Cooperative Oncology Group performance status ≤2 (ECOG PS), i åldern mellan 18 och 75 år, adekvat benmärg (antalet neutrofila ≥1500 /l, trombocytantal ≥100 000 /l), renal (serumkreatinin ≤ 1,5 mg /dl) och lever (serumbilirubin ≤2 mg /dL) funktioner, normal hjärtfunktion, avsaknad av andra primärtumör annan än icke-melanom hudcancer eller in situ cervixcancer, ingen centrala nervsystemet engagemang, ingen tidigare strålbehandling i mål lesioner och ingen samtidig okontrollerad medicinsk sjukdom.
patienter fick varje 2 veckor irinotekan 180 mg /m 2 som en h infusion på dag 1, folinsyra 100 mg /m 2 intravenöst dagarna 1-2 och fluorouracil som en 400 mg /m 2 bolus och därefter 600 mg /m 2 kontinuerlig infusion under 22 timmar dagar 1-2. Dosen av irinotekan minskades till 150 mg /m 2 hos patienter äldre än 70 år. Kemoterapi administreras i allmänhet på ett polikliniskt under högst 12 cykler. Behandlingen fortsatte tills sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.
Toxicitet graderades enligt National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria version 4.0 (NCI-CTC v. 4.0). Tumörrespons utvärderades enligt de kriterier svarsutvärderings solida tumörer (RECIST 1.1). Progressionsfri överlevnad (PFS) och total överlevnad (OS) beräknades från dagen för behandlingsstart till dagen för sjukdomsprogression, död oavsett orsak eller sista uppföljande utvärdering, respektive. PFS och OS analyserades enligt Kaplan-Meier-metoden. Cox proportional hazards regressionsmodell användes för univariata analys av prognostiska faktorer för överlevnad. Alla statistiska analyser genomfördes med hjälp av SPSS statistisk programvara version 20 (SPSS inc., Chicago, IL, USA). Studien godkändes av den samordnande centrum etiska kommittén på "Regina Elena" National Cancer Institute, Rom, och genomfördes i enlighet med principerna i Helsingforsdeklarationen. Ett skriftligt informerat samtycke erhölls från alla patienter.
Resultat
Patienter egenskaper
Sjuttio patienter med en medianålder på 65 år (intervall, 32-75) ingick i denna studie. Patienternas kännetecken illustreras i tabell 1. Den primära tumörstället var magen i 54 patienter (77%) och den GEJ hos 16 patienter (23%). Histologi subtypen var diffus, tarm och okända i 33 (47%), 29 (41,5%), och 8 (11,5) patienterna. Primär tumörresektion utfördes i tjugofem patienter (36%). Den ECOG PS var 0, 1 och 2 i 10 (14,5%), 40 (57%) och 20 (28,5%) patienter. Femtio-tre patienter (76%) hade två eller flera metastatiska platser. PFS under första linjens behandling var ≥ 6 månader hos 42 patienter (60%), och kemoterapi fria intervall var > 3 månader i 38 patienter (54%). Bland regimer administreras i första linjens inställning, 25 patienter (36%) fick docetaxel, oxaliplatin och capecitabin [15], 20 patienter (28,5%) fick epirubicin, cisplatin och docetaxel [16], 19 patienter (27%) behandlades med epirubicin, oxaliplatin och docetaxel [17], och 6 patienter (8,5%) fick cisplatin och docetaxel [18] .table 1 Patient egenskaper
Karakteristiskt
Nej av patienterna
%
utvärderingsbara patienter
70
100
Ålder, år
Median (intervall) Review 65 (32-75) Review Sex
Man
41
58,5
Kvinna
29
41,5
svar på tidigare kemoterapi
Ja
44
63
Nej
26
37
Status för primärtumör
fri station
25
36
Unresected
45
64
tumör histologi
Diffus
33
47,2
Intestinal
29 41,4
Okänd
8
11,4
ECOG PS
0
10
14,5
en
40
57 2
20
28,5
Antal metastaslokalisationer 1
17
24 2
32
46
3
21
30 Site av metastaser
Lever
48
68,5
Noder
41
58,5
bukhinna
41
58,5
Lung
13
18,5
Bone
6
8,5
PFS enligt första linjens kemoterapi
≥ 6 månader
42
60 Hotel < 6 månader
28
40
kemoterapi fritt intervall Hotel > 3 månader
38
54 Hotel < 3 månader
32
46
Förkortningar
:. ECOG PS Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status
Efficacy
Behandlingssvar illustreras i tabell 2. Bland 70 bedömningsbara patienter, observerade vi 1 (1,4%) komplett respons (CR), 15 (21,4%) partiella svar (PR), för en total svarsfrekvens (ORR) på 22,8% (95% konfidensintervall (CI): 13,4-32,3). Stabil sjukdom (SD) spelades in i 21 (30%) patienter, vilket innebär ett sjukdomskontroll (DCR) av 52,8%. Median PFS var 3,8 månader (95% CI: 3,3 till 4,4), och median OS var 6,2 månader (95% CI: 5,3 till 7,1) (Figur 1). I univariat analys, den enda signifikanta prediktorer för OS var ECOG PS (0-1 vs 2: 7,0 månader [95% CI: 5.7-8.3] vs 5,0 månader [95% CI: 2.4-7.6], P =
0,01 , HR 1,94 [95% CI: 1.13-3-33]) och PFS i första linjens kemoterapi (≥ 6 månader vs < 6 månader: 7.1 månader [95% CI: 6,2 till 8,0] vs 4,0 månader [95% CI : 2,7-5,3], p = 0,04; HR 1,67 [95% CI: 1,02-2,34]). Vi observerade inte någon signifikant skillnad i effekt eller i PFS och OS mellan patienter som fick fluoropyrimidin i första linjens jämfört med patienter som inte (ORR: 24,4% vs 20%, PFS 3,8 vs 4,0 månader, P =
0,79; OS 6,2 vs 6,5 månader, P =
0,61) .table 2 Svarsfrekvens i 70 patienter
Responses
Nej av patienterna
%
Fullständigt svar 1
1,4
Partiell respons
15
21,4
stabil sjukdom
21
30
progressiv sjukdom
33
47,2
Figur 1 Kaplan-Meier kurvor. (A) progressionsfri överlevnad. (B) överlevnad.
Toxicity
toxicitet listas i tabell 3. Totalt 352 cykler av FOLFIRI analyserades i 70 patienter, med en median på 6 cykler administrerades per patient (intervall 2-12). De vanligaste G3-4 toxicitet var neutropeni (28,5%) och diarré (14,5%). Avslutad behandling var nödvändig 4 patienter (5,7%). En minskning med 50% av dosen var nödvändig hos 2 patienter (2,8%) för återkommande G3 diarré, medan en minskning med 25% dosen behövdes i 11 patienter (21,2%), främst korrelerade med G3 diarré (7 patienter). Fem patienter krävs granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) för G4 neutropenia.Table 3 Huvud toxicitet i 70 patienter
toxicitet
grad 3 (%)
Grad 4 (%)

Neutropeniaa
21.5
7
Anemia
7
-
Thrombocytopenia
3
-
Diarrhea
13
1.4
Nausea/vomiting
6
-
Mucositis
6
-
Fatigue
6
-
Hepatotoxicity
3
-
aFour episoder av febril neutropeni hos 3 patienter (4%).
Diskussion
I den aktuella studien, rapporterade vi att användningen av FOLFIRI i andra linjens inställning i docetaxel-förbehandlade magsäckscancer är förknippad med en ORR 22,8% och en DCR av 52,8%. Median PFS och OS var 3,8 månader och 6,2 månader, respektive. Såvitt vi vet är detta en av de största serien som hittills presenterats med andra linjens behandling kombination i icke-asiatiska patienter.
I andra linjens inställning, endast två nya studier för att undersöka fördelarna med palliativ kemoterapi presenteras i sin helhet text. Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) genomfördes i Tyskland analyserade monoterapi irinotekan (250 mg /m 2 var 3 veckor, ökade till 350 mg /m 2 efter den första cykeln beroende på toxicitet) jämfört med BSC [12] . Primärt effektmått var OS. Trots hazard ratio för död var 0,48 (95% CI 0,25-0,92), måste resultaten tolkas med försiktighet. Endast 40 patienter av preplanned 120 ingick i studien, som stängde i förtid på grund av dålig periodisering. När det gäller effektivitet, har inga objektiva tumörsvar dokumenterats, och stabilisering av sjukdomen under åtminstone sex veckor rapporterades i 53% av patienterna. Vi är medvetna om de inneboende begränsningarna hos både retrospektiva studier och indirekta jämförelser. I vår studie, patientkarakteristika var liknande, med det undantaget att i AIO studien ingen av patienterna som tilldelats i irinotekan erhöll docetaxel i första raden. Men trots att DCR var liknande (52,8% vs
53%), rapporterade vi en ORR på 22,8%. Tydligen jämför FOLFIRI positivt när man överväger PFS (3,8 månader vs
2,5 månader) och OS (6,2 månader vs 4,0 månader). Överraskande, verkade FOLFIRI vara tolereras bättre än irinotekan monoterapi (G3-4 diarré 14,4% vs 26%, neutropena feber 4% vs 16%), förmodligen på grund av den lägre irinotekan kumulativa dosen och annan tidsplan.
I den andra fas III-studie, var 202 koreanska patienter randomiserades i en 2: 1 mode till antingen kemoterapi, bestående i varannan vecka irinotekan 150 mg /m 2 eller docetaxel 60 mg /m 2 var 3 veckor på läkarens bedömning, eller BSC [13]. Docetaxel kemoterapi gavs endast i 3% av patienterna. Avsikten att behandla analys visade en ökning av OS med kemoterapi (5,3 månader vs 3,8 månader) med en HR på 0,657 (95% CI: 0,485-0,891, P =
0,007). Inga skillnader sågs i samband med den typ av kemoterapeutiska medlet, och kompletterar därmed resultaten från den japanska fas III WJOG4007 studie (rapporterades endast i abstrakt form) och från en europeisk, randomiserad, trearmad fas II-studie som utvärderades även en liposomal nanocarrier formulering av irinotekan [19, 20]. Även om dessa resultat måste ses som ett stort steg framåt i hanteringen av magcancer, tror vi att de kan inte grovt generaliserade. Det är känt att den topografiska fördelningen (distalt vs proximal), patologiska funktioner (intestinala vs diffus) och ännu viktigare, överlevnad resultatet skiljer sig mellan asiatiska och västerländska patienter [14, 21, 22]. Behandlingsmönster är en av de faktorer som föreslagits för att förklara sådana avvikelser, så omfattande D2 resektion i cancer tidigt gastric rutinmässigt används i asiatiska länder. Ändå en jämförelse av kirurgiska utfall mellan patienter som behandlades med Memorial Sloan Kettering Cancer Center, där D2 resektion i stor utsträckning utförs, och patienter som behandlats i Korea visade bättre sjukdomsspecifik överlevnad för den senare gruppen [23]. Därför är det sannolikt att de underliggande biologiska skillnader spelar en avgörande roll, och växande bevis tyder på att den molekylära taxonomi av magcancer påverkas av etniska faktorer. MicroRNA uttrycksprofilering, som framstår som en utmärkt klassificerare i onkologi, och nästa generations sekvense studier börjar avslöja förekomsten av olika uppsättningar av avreglerade gennätverk potentiellt korrelerade med etnicitet [24-26]. Vidare den molekylära analysen av ToGA försöket visade att HER2-positivitet är associerad med gastrisk cancer intestinal-typ (32,5% intestinal vs 6,0% diffus), den vanligaste histologi i Asien [8]. Totalt sett kan de olika etnicitet relaterade molekyl landskap av magcancer spegla en annan uttryck av terapeutiska mål och, i sin tur, känslighet för anticancermedel. Bortom tumörbiologi, även farmakogenomiska skillnader bör beaktas. Till exempel, medan S1 används flitigt i frontlinjen i Asien, dess användning i den västra halvklotet ursprungligen begränsas av tecken på allvarligare toxicitet i kaukasiska patienter [27]. De olika storlek toxiska effekter tros vara korrelerad med CYP2A6 genen polymorfism, som påverkar omvandlingen av S1 till fluorouracil. Faktum är att i fas III FLAG studie på icke-asiatiska länder S1 användes vid en lägre dos jämfört med japanska studier [28], trots den högre kroppsyta västerländska patienter.
Därefter, i Europeiska FFCD-GERCOR- FNCLCC prov 416 patienter randomiserades till att få två olika sekventiella strategier i första- och andrahands: epirubicin, cisplatin och capecitabin i första linjens och FOLFIRI i andrahands vs omvänd ordning [29]. Sekvensen med FOLFIRI i första linjens resulte överlägsen för det primära effektmåttet (tid till behandlingssvikt), en fördel som härrör från bättre tolerans och korrelerade lägre avslutad behandling. Däremot kan inga säkra slutsatser dras av denna studie att ha endast presenteras i abstrakta form hittills.
Slutligen rapporterade data från 97 docetaxel-förbehandlade patienter som fick FOLFIRI i andra linjens inställning [30 en ny retrospektiv turkisk studie ]. Utredarna rapporterade en ORR på 26,8% och en DCR på 58,8%. Det är dock värt att överväga att 19 patienter (19,5%) hade lokalt återkommande magsäckscancer och 47 patienter (48,5%) hade bara en metastatisk plats. Enligt vår mening, den ganska heterogena studien kohort tillsammans med införandet av en enhetlig andel patienter med lägre tumörbörda jämfört med dem som undersökts i vår studie ledde till en överskattning av resultaten, som utredare rapporterade en median OS 10,5 månader.
slutsatser
FOLFIRI visas en effektiv och säker behandling alternativ för förbehandlade patienter med metastaserande magcancer. Men andra linjens kemoterapi jämförande försök som behövs för att bättre definiera rollen av FOLFIRI i magcancer (t.ex. mot monochemotherapy).
Förklaringar
Tack
Vi tackar Tania Merlino för tekniskt stöd.
Författare " original inlämnade handlingarna Images of Nedan finns länkar till författarnas ursprungliga inlämnade filer för bilder. 13046_2013_708_MOESM1_ESM.pdf Författaroriginalfilen för figur 1 Konkurrerande intressen
Författarna förklarat sig inte ha några konkurrerande intressen.
Författarnas bidrag
LDL och MM-S utformats och studien, LP, DS, MB , FB, SIF, AA, SB och PV samlas och monteras data GD utförde den statistiska analysen, MM-S och LDL skrev manuskriptet. Alla författare läst och godkänt den slutliga manuskriptet.

• En selektiv arylkolvätereceptor modulator 3,3-Diindolylmethane hämmar magcancer celltillväxt
• Kliniska betydelsen av uPA-systemet i magsäckscancer med peritoneal metastas