FOLFIRI kot terapija druge izbire pri bolnikih z rakom želodca-docetakselom obdelamo: zgodovinski kohorti

FOLFIRI kot terapija druge izbire pri bolnikih z rakom želodca-docetakselom obdelamo: zgodovinski kohorta
Abstract
Ozadje
vlogi druge izbire zdravljenja pri bolnikih z rakom želodca v glavnem izhaja iz kliničnih preskušanj z monochemotherapy izvede v azijskih državah. Kljub temu pa ti rezultati ne morejo biti splošno posplošiti kot molekularne študije kažejo na obstoj različnih sklopov dereguliranih genskih mrež soodvisnih z narodnostjo. V tej študiji smo raziskovali aktivnost in varnost FOLFIRI dano kot terapijo drugi liniji metastatskega želodca ali želodca in požiralnika bolnikih z rakom, spoj, ki je prišlo do napredovanja bolezni ali po kemoterapiji prvega izbora z docetakselom.
Metode
Bolniki z histološko potrjena metastatskega raka želodca, ki ni uspel, ki vsebujejo docetaksel terapijo prve izbire in ki so prejele FOLFIRI v drugi vrstici so bili primerni za študijo. Sedemdeset bolnikov, zdravljenih v treh italijanskih onkoloških centrov, med leti 2005 in 2012 je začel študij. Bolniki so prejeli vsak 2 tedna irinotekan 180 mg /m 2 kot 1 h infuzijo na 1. dan, folne kisline, 100 mg /m 2 intravenozno dni 1-2 in fluorouracilom kot 400 mg /m 2 bolus in nato 600 mg /m 2 kontinuirano infuzijo več kot 22 ur, dni 1-2.
Rezultati
smo opazili 1 (1,4%) popolni odgovor, 15 (21,4%), delni odgovor, za splošen odgovor stopnja 22,8% (95% interval zaupanja (CI): 13,4-32,3). Stabilno bolezen je bila zabeležena v 21 (30%) bolnikov. Mediano preživetje brez napredovanja bolezni in celokupnega preživetja je bila 3,8 meseca (95% CI: 3,3-4,4) in 6,2 meseca (95% IZ: 5.3-7.1), oz. Zdravljenje je bilo dobro prenašali, saj so najpogostejši G3-4 toksičnosti nevtropenija (28,5%) in driska (14,5%).
Sklepi
FOLFIRI zdi učinkovito in varno možnost zdravljenja za zdravljene bolnike z metastatskim želodca z rakom, in zasluži nadaljnjo preiskavo v randomiziranih kliničnih preskušanjih.
rak Ključne besede
FOLFIRI želodca kemoterapijo drugega izbora Ozadje
želodca raka in raka na gastroezofagealnega stičišča (gej), so velik globalni zdravstveni problem, ki predstavlja četrti najbolj Skupno rak diagnosticiran svetu [1]. Prognoza za te bolnike še vedno slabi, saj je večina od njih diagnosticiran z lokalno napredovalo ali metastatsko boleznijo, z mediano preživetje 7-10 mesecev [2].
Številna randomiziranih kliničnih preskušanjih pokazala vloga kemoterapije v tečejo na prvi nastavitev črta, saj različni režimi določeno izboljšanje preživetja in kakovosti življenja (kvaliteto svojega življenja ocenili) v primerjavi z najboljšo podporno oskrbo (BSC) samo [3-5]. V zadnjem času je bil val randomiziranih kliničnih preskušanjih z zasnovo premoč uspešno zaključena, in nove aktivne zdravila, kot docetaksel [6], S1 [7] in trastuzumab [8] je spremenila pokrajino za klinično obravnavo raka želodca. Druga sredstva, vključno s kapecitabinom [9], oksaliplatinom [10] in irinotekan [11] so se izkazali proti tumorjem dejavnosti, s čimer širi spekter terapevtskih možnosti, ki so na voljo v okolju v prvi liniji. Čeprav nove aktivne zdravila in kombinacije vstopil v terapevtski scenarij, je bilo zdravljenje drugega izbora zgodovinsko velja predvsem empirično. Poleg tega obstajajo geografska porazdelitev v upravi kemoterapije izven prvega izbora, ki se pretežno sprejet v azijskih državah. Dejansko stopnje dajanju naslednje kemoterapije bistveno razlikovale med študijah faze III, ki se izvajajo v sprednji črti v dolžini od 14% v študiji UK REAL 2 [9] za 75% v japonski žgane pijače sojenja [7].
klinični proof-of-koncepta za kemoterapijo drugega izbora je izhajala iz dveh nedavnih poskusov randomizirane faze III, kar kaže na premoč v monoterapiji drugi liniji (docetaksela ali irinotekan) nad BSC [12, 13]. Kljub temu je mogoče predvideti, da bo splošno sprejetje drugega izbora kemoterapijo nadalje omejena s številnimi dejavniki. Prvič je bila študija, ki niso Asian predčasno zapreti, ko je bilo vpisanih le ena tretjina vnaprej načrtovani 120 bolnikov [12]. Kot rezultat, dokaze, ki podpirajo drugi vrstici kemoterapijo v non-azijskih bolnikih, ki se še vedno Razseljena se večinoma ekstrapolirajo iz korejske študije. Drugič, različni biološki ozadje raka želodca, ki izhaja iz azijskih in zahodnih bolnikih je treba upoštevati kot potencialno moteč dejavnik [14]. Končno, lahko zdravljenje z eno sredstvo za posledico optimalno, vsaj za bolnike z dobro telesno zmogljivostjo.
Na podlagi tega smo opravili retrospektivno študijo, da bi ocenila delovanje in varnost FOLFIRI dano kot terapijo drugi liniji v kohorte bolnikih z metastatskim želodca rakom-docetakselom obdelamo.
Metode
populacija študija je bila sestavljena pri bolnikih z metastatskim želodca ali gej rakom, ki je prišlo do napredovanja bolezni ali po kemoterapiji prvega izbora z docetakselom. Bolniki so bili zdravljeni v treh italijanskih onkoloških centrov, med letoma 2005 in 2012. Večina bolnikov je bilo izbranih iz "Regina Elena" National Cancer Institute, Rim. Zdravstvene kartoteke so
Bolniki pregledati, da bi pridobili informacije o demografiji, prejela zdravljenje, varnost in rezultate. S histološko potrjeni,-docetaksel obdelamo metastatskega raka želodca, ki je prejel FOLFIRI v drugi vrstici so bili primerni za študijo. Drugih pogojev, vključenih stanje Eastern Cooperative Oncology Group uspešnosti ≤2 (ECOG PS), starih med 18 in 75 let, ustrezno kostni mozeg (absolutno število nevtrofilcev ≥1500 /ul, število trombocitov ≥ 100 000 /ul), kreatinina ≤ ledvic (serumski 1,5 mg /dl) in jeter (serumski bilirubin ≤2 mg /dl) funkcije, normalno delovanje srca, odsotnost drugega primarnega tumorja, razen nemelanomskega kožnega raka in situ raka na materničnem vratu, ni centralnega živčnega vključitev sistema, ni predhodno obsevanje v ciljne lezije, in ne sočasno nenadzorovano medicinske bolezen.
Bolniki so prejeli vsak 2 tedna irinotekan 180 mg /m 2 kot 1 h infuzijo na 1. dan, folne kisline, 100 mg /m 2 intravensko dni 1-2 in fluorouracilom kot 400 mg /m 2 bolus in nato 600 mg /m 2 neprekinjena infuzija v času 22 ur dni 1-2. Odmerek irinotekana se je zmanjšalo na 150 mg /m 2 pri bolnikih, starejših od 70 let. Kemoterapija je praviloma jemati na ambulantno sicer za obdobje največ 12 ciklov. Zdravljenje se je nadaljevalo do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.
Toksičnost je bila ocenjena glede na National Cancer Institute, skupni kriteriji toksičnosti različici 4.0 (NCI-CTC v. 4.0). Odziv tumorja je bila ocenjena glede na kriterije odziva ocenjevanja za solidnih tumorjev (kriterijih RECIST 1.1). Preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) in celokupno preživetje (OS) so bili izračunani iz datuma začetka zdravljenja do datuma napredovanja bolezni, smrti iz kateregakoli vzroka ali zadnje nadaljnje vrednotenje oz. PFS in OS smo analizirali po metodi Kaplan-Meier. Cox sorazmernih tveganj regresijski model je bil uporabljen za univariatno analizo napovednih dejavnikov za preživetje. Vse statistične analize smo izvedli s pomočjo SPSS različice statistične programske opreme 20 (SPSS inc., Chicago IL, USA). Študija je odobril Odbor za etiko Koordinacijskega centra na "Regina Elena" National Cancer Institute, Rimu, in je bila izvedena v skladu z načeli Helsinško deklaracijo. Pisna privolitev je bila pridobljena iz vseh bolnikih.
Rezultati
značilnosti Bolniki
sedemdeset bolnikov s srednjo starostjo 65 let (razpon, 32-75), ki so bile vključene v tej študiji. značilnosti bolnikov so prikazane v tabeli 1. Primarni tumor stran je želodec pri 54 bolnikih (77%) in gej pri 16 bolnikih (23%). Histoloških podtip je razpršeno, črevesne in neznano v 33 (47%), 29 (41,5%) in 8 (11.5) bolnikov, v tem zaporedju. Primarna resekcijo tumorja je bila izvedena v petindvajsetih bolnikov (36%). ECOG PS je 0, 1 in 2, v 10 (14,5%), 40 (57%) in 20 (28,5%) bolnikov. Petdeset bolnikov (76%) dve ali več metastatskih mest. PFS v prvi liniji kemoterapije je ≥ 6 mesecev pri 42 bolnikih (60%), in interval kemoterapija brez bil > 3 mesece pri 38 bolnikih (54%). Med režimih upravljajo v okolju v prvi liniji, 25 bolnikov (36%) je prejel docetaksela, oksaliplatin in kapecitabin [15], 20 bolnikov (28,5%) prejetih bili zdravljeni epirubicin, cisplatina in docetaksela [16], 19 bolnikov (27%) z epirubicinom, oksaliplatinom in docetakselom [17], in 6 bolnikov (8,5%) so dobili cisplatin in docetaksel [18] .table 1 značilnosti bolnikov
karakterističen
No. bolnikov
%
Bolniki ovrednotenih
70
100
Age, let
mediana (razpon)
65 (32-75)
seks
moški
41
58,5
ženska
29
41,5
odziv na kemoterapijo
da
44
63
Ne
26
37
Status primarnega tumorja
odstranjenimi
25
36
Unresected
45
64
histologijo tumorja
difuzna
33
47.2
črevesne
29
41,4
Unknown
8
11,4
ECOG PS
0
10
14,5
1
40
57
2
20
28,5
Število metastatskih mest
1
17
24
2
32
46
3
21
30
Site metastaz
jetra
48
68,5
vozlišča
41
58,5
peritonej
41
58.5
Lung
13
18,5
Bone
6
8.5
PFS po kemoterapiji prvega izbora
≥ 6 mesecev
42
60
< 6 mesecev
28
40
kemoterapijo brez interval
> 3 mesečne
38
54
< 3 mesece
32
46
Okrajšave
:. ECOG PS Eastern Cooperative Oncology Group Status Uspešnost
Učinkovitost
Odziv na zdravljenje je prikazan v tabeli 2. Med 70 obdavčljivimi bolnikov, smo opazili 1 (1,4%) popoln odziv (CR), 15 (21,4%), delni odziv (PR), za splošno stopnjo odziva (ORR) 22,8% (95% interval zaupanja (CI): 13,4-32,3). Stabilna bolezen (SD), je bil posnet v 21 (30%) bolnikov, prevajanje v stopnji za nadzor bolezni (DCR) za 52,8%. Mediana PFS je bila 3,8 meseca (95% CI: 3,3-4,4) in mediano OS je bila 6,2 meseca (95% CI: 5,3-7,1) (slika 1). V univariantne analizi, so edine pomembne napovedujejo OS ECOG PS (0-1 vs 2: 7,0 mesecev [95% IZ: 5.7-8.3] vs 5,0 mesecev [95% IZ: 2.4-7.6], P =
0,01; HR 1,94 [95% IZ: 1.13-3-33]) in PFS v okviru prve izbire kemoterapijo (≥ 6 mesecev vs < 6 mesecev: 7,1 mesecev [95% IZ: 6,2-8,0] vs 4,0 meseca [95% IZ : 2,7-5,3], p = 0,04; HR 1,67 [95% IZ: 1,02-2,34]). Mi ni signifikantne razlike v učinkovitosti in ne v PFS in OS med bolniki, ki so prejemali fluoropirimidinski v prvi liniji v primerjavi z bolniki, ki se niso (ORR: 24,4% proti 20%; PFS 3,8 vs 4,0 mesecev, P =
0,79; OS 6.2 vs 6.5 mesecev, P =
0,61) .table stopnja 2 Odgovor na 70 bolnikov
odgovorov
No. bolnikov
%
Popoln odziv
1
1.4
Delni odgovor
15
21,4
stabilno bolezen
21
30
napredujoča bolezen
33
47,2
Slika 1 Kaplan-Meier krivulje. (A) preživetje brez napredovanja bolezni. (B), celokupno preživetje.
Toksičnosti
toksičnosti so navedene v tabeli 3. skupno 352 ciklov FOLFIRI so bili analizirani v 70 bolnikih z mediano 6 ciklov na bolnika (razpon, 12/02). Najpogostejši G3-4 toksičnosti so bili nevtropenija (28,5%) in driska (14,5%). Prekinitev zdravljenja je potrebno pri 4 bolnikih (5,7%). Zmanjšanje odmerka 50% je bilo potrebno pri 2 bolnikih (2,8%) za ponavljajočimi G3 driska, medtem ko je treba zmanjšati za 25% odmerka pri 11 bolnikih (21,2%), predvsem soodvisnih z G3 driska (7 bolnikov). Pet bolnikov je potrebna granulocitne kolonije spodbujajoči faktor (G-CSF) za G4 neutropenia.Table 3 Glavni strupenosti v 70 bolnikov
strupenost
razred 3 (%)
stopnje 4 (%)

Neutropeniaa
21.5
7
Anemia
7
-
Thrombocytopenia
3
-
Diarrhea
13
1.4
Nausea/vomiting
6
-
Mucositis
6
-
Fatigue
6
-
Hepatotoxicity
3
-
aFour epizode febrilno nevtropenijo pri 3 bolnikih (4%).
razpravo
V tej študiji smo poročali, da je uporaba FOLFIRI pri določanju drugi liniji metastatskega raka želodca-docetakselom obdelamo povezana z ORR za 22,8% in DCR za 52,8%. Mediano PFS in OS je bilo 3,8 meseca in 6,2 meseca, v tem zaporedju. Za naše znanje, to je eden od največjih serije doslej predstavila z druge izbire kombinaciji s kemoterapijo v non-azijskih bolnikih.
Pri nastavitvi druge izbire, so bili predstavljeni le dve nedavne študije, ki preučujejo koristi paliativne kemoterapije v celoti besedilo. Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) potekajo v Nemčiji analizirali edino sredstvo irinotekan (250 mg /m 2 vsake 3 tedne, poveča na 350 mg /m 2 po prvem ciklu, odvisno od strupenosti) v primerjavi z BSC [12] . Primarni cilj študije je bilo OS. Čeprav je bilo razmerje ogroženosti za smrt 0,48 (95% IZ 0,25-0,92), je treba rezultate razlagati previdno. Le 40 bolnikov, za vnaprej načrtovani 120 vstopil v študijo, ki predčasno zaprta zaradi slabe nastanku. Glede učinkovitosti je bilo zabeleženih nobenih objektivnih odziv tumorja in stabilizacija bolezni za najmanj 6 tednov, so poročali pri 53% bolnikov. Zavedamo se, da bistvenih omejitev obeh retrospektivnih študij in posrednih primerjav. V naši raziskavi, so bile karakteristike bolnikov podobne, z izjemo, da je v študiji nihče AIO bolnikov dodeljenih v irinotekanski roko prejeli docetaksel v prvi liniji. Čeprav DCR je bila podobna (52,8% v primerjavi
53%), smo poročali o ORR za 22,8%. Očitno FOLFIRI primerljivo če upoštevamo PFS (3,8 mesecev vs
2,5 meseca) in OS (6.2 mesecev vs 4,0 mesecev). Presenetljivo je, da FOLFIRI zdelo, da je bolje prenašajo kot irinotekan monoterapiji (G3-4 drisko 14,4% proti 26%, nevtropenična vročina 4% proti 16%), verjetno zaradi nižjega irinotekana kumulativnim odmerkom in drugačen razpored.
V drugem preskušanju faze III je bilo 202 korejski bolnikov randomizirali v razmerju 2: 1 način, da so prejemali kemoterapijo, ki sestoji iz štirinajstdnevnika irinotekan 150 mg /m 2 ali docetaksel 60 mg /m 2 vsake 3 tedne na presoji zdravnika, ali BSC [13]. -Docetaxel vsebuje kemoterapijo je bil uporabljen le pri 3% bolnikov. Namera za zdravljenje analiza je pokazala povečanje OS s kemoterapijo (5,3 mesecev v primerjavi s 3,8 meseca) z HR od 0,657 (95% IZ: 0.485-0.891, P =
0,007). Ni razlike smo opazili v povezavi z vrsto kemoterapevtika, s čimer dopolnjuje rezultate iz faze III študije japonski WJOG4007 (poročali le v abstraktni obliki) in od, randomizirani, s tremi roko raziskave faze Evropske II, ki je ocenila tudi liposomski nanocarrier formulacija irinotekana [19, 20]. Čeprav ti rezultati štejejo kot pomemben korak naprej pri upravljanju raka želodca, menimo, da jih ni mogoče na splošno posploševati. Znano je, da je topografska distribucija (distalni vs proksimalno), patološke značilnosti (črevesne vs razpršeno) in, kar je še pomembneje, rezultat preživetje razlikujejo azijskih in zahodnih bolnikov [14, 21, 22]. Zdravljenje vzorec je eden od dejavnikov, ki predlaga, da se pojasni teh odstopanj, so obsežna resekcija D2 v zgodnjem raku fazi želodca se rutinsko uporabljajo v azijskih državah. Kljub temu je primerjava kirurškega zdravljenja med bolniki, zdravljenimi na Memorial Sloan Kettering Cancer Center, kjer se D2 resekcijo v veliki meri izvedena, in bolnikov, zdravljenih v Koreji, je pokazala boljše preživetje specifičnih bolezni, za drugo skupino [23]. Zato se zdi, da temeljne biološke razlike igrajo ključno vlogo, in vse več dokazov kaže, da je molekularna taksonomija raka želodca vpliva etničnih dejavnikov. MicroRNA izraz profiliranje, ki se pojavljajo kot odlično razvrščanje v onkologiji, in študije zaporedja naslednje generacije so se začeli odkrivati ​​obstoj različnih sklopov dereguliranih genskih mrež lahko korelacijski z narodnostjo [24-26]. Poleg tega je molekulska analiza toga preskušanja pokazala, da je HER2 pozitivnost povezana z rakom na črevesno tipa želodca (32,5% črevesno primerjavi z 6,0% razpršenega), najpogostejši histologijo v Aziji [8]. V splošnem bi lahko drugačna, povezanih z etnično molekularna pokrajina raka želodca odraža drugačen izraz terapevtskih ciljev in, posledično, občutljivost na sredstva proti raku. Beyond tumorske biologije, prav bi bilo farmakogenomsko razlike je treba upoštevati. Na primer, medtem ko je S1 v veliki meri uporablja spredaj-line v Aziji, njegova uporaba v zahodni polobli je bila sprva omejena z dokazi hujše toksičnosti pri belcih [27]. Različna obseg toksičnih učinkov je mislil, da bo povezano s CYP2A6 genskih polimorfizmov, ki vplivajo na pretvorbo S1 flourouracil. Dejansko je v študiji ZASTAVE faze III poteka v ne-azijskih državah S1 je bila uporabljena v manjšem odmerku v primerjavi z japonskim študij [28], ne glede na večjo telesno površino zahodnih bolnikov.
Naprej, v Evropski FFCD-GERCOR- FNCLCC preskušanje 416 bolnikov so randomizirali dveh različnih zaporednih strategij v prvi in ​​drugi vrstici: epirubicin, cisplatina in kapecitabin v prvi liniji in FOLFIRI v drugi liniji vs obratnem vrstnem redu [29]. Zaporedje s FOLFIRI v prvi liniji za posledico boljši za primarni opazovani dogodek (čas do neuspeha zdravljenja), ugodnost, ki izhaja iz boljše strpnosti in korelaciji manjši stopnji prekinitve zdravljenja. Vendar pa ni trdnih zaključkov iz tega sojenja, ki je bila predstavljena le v abstraktni obliki do danes.
Nazadnje nedavna retrospektivna turški študija poročajo podatke iz 97 bolnikov, ki so zdravilo Docetaxel obdelamo, ki so prejeli FOLFIRI v drugi liniji, ki določa [30 ]. Raziskovalci so poročali o ORR za 26,8% in DCR za 58,8%. Vendar pa je vredno razmisliti, da je 19 bolnikov (19,5%), lokalno ponovitvijo raka želodca in 47 bolnikov (48,5%) so imeli le eno zasevki. Po našem mnenju je precej heterogena študija kohorte, skupaj z vključitvijo dosledno frakcije bolnikov z bremenom manjša tumorja v primerjavi s tistimi, preučiti v naši raziskavi prišlo do previsokih rezultatov, kot raziskovalci poročajo mediano OS 10,5 mesecev.
sklepi
FOLFIRI zdi učinkovito in varno možnost zdravljenja za predhodno obdelani bolnikih z metastatskim rakom želodca. Vendar pa so potrebna druga linija kemoterapijo primerjalni poskusi bolje opredeliti vlogo FOLFIRI pri raku želodca (npr primerjavi monochemotherapy).
Izjave
Zahvala
Zahvaljujemo Tania MERLINO za tehnično pomoč.
Avtorji " originalni predloženi datoteke za slike
Spodaj so povezave do originalnih predloženih spisov avtorjev za slike. 13046_2013_708_MOESM1_ESM.pdf avtorjev izvirna datoteka za slika 1 nasprotujočimi si interesi
Avtorji izjavili, da nimajo konkurenčnih interesov.
Avtorji prispevkov
LDL in MM-S zasnovana in izdelana študija, LP, DS, MB , FB, SIF, AA, SB in PV zbirali in zbrali vse podatke, DG izvedli statistično analizo, MM-s in LDL napisal rokopis. Vsi avtorji prebrali in potrdil končni rokopis.

• Receptor modulator selektivni aril ogljikovodikov 3,3-Diindolylmethane zavira želodčni rak celic growth
• Klinični pomen sistema uPA pri raku želodca s peritonealno metastazami