FOLFIRI som en anden linje behandling af patienter med docetaxel-forbehandlet mavekræft: en historisk cohort

FOLFIRI som en anden linje behandling af patienter med docetaxel-forbehandlet mavekræft: en historisk kohorte
Abstract
Baggrund
rolle second-line behandling i mavecancerpatienter meste stammede fra kliniske forsøg med monochemotherapy udført i de asiatiske lande. Ikke desto mindre er disse resultater kan ikke bredt generaliseres som molekylære studier antydet, at der findes forskellige sæt deregulerede gen netværk korreleret med etnicitet. I den foreliggende undersøgelse, vi undersøgte aktivitet og sikkerhed FOLFIRI givet som en anden linje behandling til metastatisk gastrisk eller mave-øsofageal junction kræftpatienter, der oplevede sygdomsprogression på eller efter første-line docetaxel-indeholdende kemoterapi.
Metoder
Patienter med histologisk bekræftet metastatisk mavekræft, der mislykkedes docetaxel-indeholdende første-linje-behandling og som modtog FOLFIRI i anden linje var berettiget til undersøgelsen. Halvfjerds patienter behandlet på tre italienske kræftcentre mellem 2005 og 2012 indgik i undersøgelsen. Patienterne fik hver 2 uger irinotecan 180 mg /m 2 som 1 time infusion på dag 1, folinsyre 100 mg /m 2 intravenøst ​​dage 1-2, og fluoruracil som en 400 mg /m 2 bolus og derefter 600 mg /m 2 kontinuerlig infusion over 22 timer dag 1-2.
Resultater
Vi observerede en (1,4%) komplet respons, 15 (21,4%) delvis respons, for en samlet respons sats på 22,8% (95% konfidensinterval (CI): 13,4-32,3). Stabil sygdom blev indspillet i 21 (30%) patienter. Median progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse var 3,8 måneder (95% CI: 3,3-4,4) og 6,2 måneder (95% CI: 5.3-7.1), hhv. Behandlingen var veltolereret, som de mest almindelige G3-4 toksiciteter var neutropeni (28,5%) og diarré (14,5%).
Konklusioner
FOLFIRI vises en effektiv og sikker løsning for forbehandlede metastatisk gastrisk kræftpatienter behandling, og fortjener yderligere undersøgelse i randomiserede kliniske forsøg.
Nøgleord
FOLFIRI mavekræft Second-line kemoterapi Baggrund
mavekræft og kræft i mave-øsofageal junction (GEJ) er et væsentligt globalt sundhedsproblem, der repræsenterer den fjerde mest almindelige kræftform diagnosticeret på verdensplan [1]. Prognosen for disse patienter forbliver fattige, som de fleste af dem er diagnosticeret med lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom med en median overlevelse på 7-10 måneder [2].
Flere randomiserede kliniske forsøg demonstreret rolle kemoterapi i første- line indstilling, som forskellige regimer bestemt en forbedring i overlevelse og livskvalitet (QoL) sammenlignet med den bedste understøttende behandling (BSC) alene [3-5]. For nylig blev en bølge af randomiserede kliniske forsøg med overlegenhed design gennemført, og nye aktive stoffer som docetaxel [6], S1 [7] og trastuzumab [8] ændret landskabet af den kliniske behandling af mavekræft. Andre agenter herunder capecitabin [9], oxaliplatin [10] og irinotecan [11] har vist antitumoraktivitet, dermed udvide spektret af terapeutiske muligheder i indstillingen første linje. Selvom nye aktive lægemidler og kombinationer indtastet den terapeutiske scenario, har second-line behandling været historisk betragtet stort set empirisk. Desuden findes geografiske fordelinger i kemoterapi administration ud over første linje, der overvejende blev vedtaget i asiatiske lande. Faktisk satserne for administration af efterfølgende kemoterapi var meget forskelligt for fase III undersøgelser i front-line, der spænder fra 14% i UK REAL 2 undersøgelse [9] til 75% i den japanske SPIRITUS retssagen [7].
klinisk proof-of-concept for second-line kemoterapi stammede fra to nylige randomiserede fase III-forsøg, demonstrerer overlegenhed second-line monoterapi (docetaxel eller irinotecan) i løbet af BSC [12, 13]. Ikke desto mindre, det kan forudses, at en udbredt anvendelse af second-line kemoterapi yderligere vil være begrænset af flere faktorer. For det første blev den ikke-asiatisk undersøgelse tidligt lukket, når kun en tredjedel af de preplanned 120 patienter blev inkluderet [12]. Som et resultat, der understøtter second-line kemoterapi i ikke-asiatiske patienter stadig spredt bliver det meste ekstrapoleret fra den koreanske undersøgelse. For det andet skal der tages de forskellige biologiske baggrund af gastrisk kræft opstår i asiatiske og vestlige patienter i betragtning som en potentiel confounding faktor [14]. Endelig kan single-agent terapi resultere suboptimal, i det mindste for patienter med god performance status.
På dette grundlag vi gennemført en retrospektiv undersøgelse for at vurdere aktiviteten og sikkerhed FOLFIRI givet som en anden-linje behandling i en kohorte af docetaxel-forbehandlet metastatisk gastrisk kræftpatienter.
Metoder
studiepopulationen komponeret af patienter med metastatisk gastrisk eller GEJ kræft, der oplevede sygdomsprogression på eller efter første-line docetaxel-indeholdende kemoterapi. Patienterne blev behandlet på tre italienske kræftcentre mellem 2005 og 2012. Størstedelen af ​​patienterne blev valgt fra "Regina Elena" National Cancer Institute, Rom. Journaler blev gennemgået med henblik på at indhente oplysninger om demografi, behandling modtaget, sikkerhed og resultater.
Patienter med histologisk bekræftet, docetaxel-forbehandlet metastatisk mavekræft, der fik FOLFIRI i anden linje var berettiget til undersøgelsen. Andre støtteberettigelseskriterier inkluderet Eastern Cooperative Oncology Group performance status ≤2 (ECOG PS), i alderen mellem 18 og 75 år, tilstrækkelig knoglemarv (absolut neutrofiltal ≥1500 /pl, trombocyttal ≥100 000 /ul), renal (serumkreatinin ≤ 1,5 mg /dl) og lever (serumbilirubin ≤2 mg /dl) funktioner, normal hjertefunktion, fravær af anden primære tumor bortset fra ikke-melanom hudcancer eller in situ cervical carcinoma, ingen centralnervesystemet involvering, ingen forudgående strålebehandling i target-læsioner, og ingen samtidige ukontrolleret medicinsk sygdom.
patienter fik hver 2 uger irinotecan 180 mg /m 2 som 1 time infusion på dag 1, folinsyre 100 mg /m 2 intravenøst ​​dag 1-2 , og fluorouracil som en 400 mg /m 2 bolus og derefter 600 mg /m 2 kontinuerlig infusion over 22 timer dag 1-2. Dosis af irinotecan blev reduceret til 150 mg /m 2 i patienter over 70 år. Kemoterapi blev generelt administreres på en ambulant basis for højst 12 cyklusser. Behandlingen fortsattes indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet.
Toksicitet blev gradueret ifølge National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria-version 4.0 (NCI-CTC v. 4.0). Tumor respons blev vurderet i henhold til kriterierne respons evaluering for solide tumorer (RECIST 1.1). Progressionsfri overlevelse (PFS) og samlet overlevelse (OS) blev beregnet fra tidspunktet for terapi indledningen til datoen for sygdomsprogression, død uanset årsag eller sidste opfølgende evaluering, hhv. PFS og OS blev analyseret ifølge Kaplan-Meier-metoden. Cox proportionel risiko regressions model blev brugt til univariat analyse af prognostiske faktorer for overlevelse. Alle statistiske analyser blev udført ved anvendelse af SPSS statistisk software-version 20 (SPSS inc., Chicago IL, USA). Undersøgelsen blev godkendt af den koordinerende centrets etiske komité på "Regina Elena" National Cancer Institute, Rom, og blev udført i overensstemmelse med principperne i Helsinki-deklarationen. Et skriftligt informeret samtykke blev opnået fra alle patienter.
Resultater
Patienter karakteristika
Halvfjerds patienter med en gennemsnitsalder på 65 år (range, 32-75) indgik i denne undersøgelse. Patienternes egenskaber er illustreret i tabel 1. Det primære tumorsted var maven i 54 patienter (77%) og GEJ i 16 patienter (23%). Den histologi undertype var diffus, tarm og ukendt i 33 (47%), 29 (41,5%), og 8 (11,5) patienter. Primær tumor resektion blev udført i fem og tyve patienter (36%). The ECOG PS var 0, 1 og 2 i 10 (14,5%), 40 (57%) og 20 (28,5%) patienter. Fifty-tre patienter (76%) havde to eller flere metastatiske steder. PFS i første linje kemoterapi var ≥ 6 måneder hos 42 patienter (60%), og kemoterapi interval var > 3 måneder i 38 patienter (54%). Blandt regimer administreres i indstillingen første-line, 25 patienter (36%) fik docetaxel, oxaliplatin og capecitabin [15], 20 patienter (28,5%) modtaget epirubicin, cisplatin og docetaxel [16], 19 patienter (27%) blev behandlet med epirubicin, oxaliplatin og docetaxel [17], og 6 patienter (8,5%) modtog cisplatin og docetaxel [18] .table 1 patient karakteristika
Karakteristisk
No. af patienterne
%
Patienter evaluerbare
70
100
Alder, år
Median (interval)
65 (32-75)
Sex
Mand
41
58,5
Female
29
41,5
Response to tidligere kemoterapi
Ja
44
63
Nej
26
37
status for primær tumor
reseceret
25
36
Unresected
45
64
tumor histologi
Diffuse
33
47,2
Intestinal
29
41,4
Unknown
8
11,4
ECOG PS
0
10
14.5
1
40
57
2
20
28,5
Antal metastatiske steder i en
17
24
2
32
46
3
21
30
site af metastaser
Liver
48
68,5
Nodes
41
58,5
bughinde
41
58.5
Lung
13
18,5
Bone
6
8,5
PFS under første-line kemoterapi
≥ 6 måneder
42
60
< 6 måneder
28
40
Kemoterapi interval
> 3 måneder
38
54
< 3 måneder
32
46
Forkortelser
:. ECOG PS Eastern Cooperative Oncology Group Ydelse status
Effekt
Respons på behandling er illustreret i tabel 2. Blandt 70 vurderbare patienter, vi observerede 1 (1,4%) komplet respons (CR), 15 (21,4%) partielle responser (PR), for en samlet responsrate (ORR) på 22,8% (95% konfidensinterval (CI): 13,4-32,3). Stabil sygdom (SD) blev registreret i 21 (30%) patienter, oversætte til et sygdomskontrolrate (DCR) på 52,8%. Median PFS var 3,8 måneder (95% CI: 3,3-4,4), og den mediane OS var 6,2 måneder (95% CI: 5,3-7,1) (Figur 1). I univariat analyse, de eneste væsentlige prædiktorer for OS var ECOG PS (0-1 vs 2: 7.0 måneder [95% CI: 5.7-8.3] vs 5,0 måneder [95% CI: 2.4-7.6], P =
0.01; HR 1,94 [95% CI: 1.13-3-33]) og PFS under første linje kemoterapi (≥ 6 måneder vs < 6 måneder: 7,1 måneder [95% CI: 6,2-8,0] vs 4,0 måneder [95% CI : 2,7-5,3], p = 0,04; HR 1,67 [95% CI: 1,02-2,34]). Vi har ikke observere nogen signifikant forskel i effekt eller i PFS og OS mellem patienter, der fik fluorpyrimidin i første linje i forhold til patienter, som ikke (ORR: 24,4% vs. 20% PFS 3,8 vs 4,0 måneder, p =
0,79 OS 6.2 vs 6,5 måneder, p =
0,61) .table 2 Svarprocent i 70 patienter
Responses
No. af patienterne
%
Komplet respons
1
1,4
Delvis respons
15
21,4
Stabil sygdom
21
30
progressiv sygdom
33
47,2
Figur 1 Kaplan-Meier-kurver. (A) progressionsfri overlevelse. (B) samlet overlevelse.
Toksicitet
toksiciteter er anført i tabel 3. I alt 352 cykler af FOLFIRI blev analyseret i 70 patienter, med en median på 6 cyklusser administreret pr patient (interval, 2-12). De mest almindelige G3-4 toksiciteter var neutropeni (28,5%) og diarré (14,5%). Behandlingsophør var nødvendig i 4 patienter (5,7%). En reduktion på 50% af dosis var nødvendig i 2 patienter (2,8%) for tilbagevendende G3 diarré, mens der var behov for en reduktion på 25% dosis i 11 patienter (21,2%), hovedsagelig korreleret med G3 diarré (7 patienter). Fem patienter krævede granulocyt koloni-stimulerende faktor (G-CSF) til G4 neutropenia.Table 3 Main toksicitet i 70 patienter
Toksicitet
Grad 3 (%)
Grad 4 (%)

Neutropeniaa
21.5
7
Anemia
7
-
Thrombocytopenia
3
-
Diarrhea
13
1.4
Nausea/vomiting
6
-
Mucositis
6
-
Fatigue
6
-
Hepatotoxicity
3
-
aFour episoder af febril neutropeni hos 3 patienter (4%).
Diskussion
I den foreliggende undersøgelse, vi rapporterede, at anvendelsen af ​​FOLFIRI i indstillingen for second-line i docetaxel-forbehandlede metastatisk mavekræft er forbundet med en ORR på 22,8% og en DCR på 52,8%. Median PFS og OS var 3,8 måneder og 6,2 måneder. Til vores viden, dette er en af ​​de største serier præsenteret hidtil med second-line kemoterapi kombination i ikke-asiatiske patienter.
I indstillingen second-line, blev kun to nylige undersøgelser udforsker gavn for palliativ kemoterapi præsenteret i fuld tekst. Den Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) gennemført i Tyskland analyserede irinotecan enkelt agent (250 mg /m 2 hver 3. uge, steg til 350 mg /m 2 efter den første cyklus afhængig af toksicitet) versus BSC [12] . Primært endpoint var OS. Selvom hazard ratio for død var 0,48 (95% CI 0,25-0,92), skal resultaterne tolkes med forsigtighed. Kun 40 patienter i preplanned 120 indgik i undersøgelsen, som lukkede for tidligt på grund af dårlig periodisering. Med hensyn til effektivitet, blev ingen objektive tumorrespons dokumenteret, og stabilisering sygdom i mindst 6 uger blev rapporteret i 53% af patienterne. Vi er opmærksomme på de iboende begrænsninger af både retrospektive undersøgelser og indirekte sammenligninger. I vores undersøgelse patientkarakteristika var ens, med den undtagelse, at i AIO undersøgelse ingen af ​​patienterne allokeret i irinotecan armen fik docetaxel i første linje. Men selv om DCR var ens (52,8% vs.
53%), vi rapporterede en ORR på 22,8%. Tilsyneladende FOLFIRI sammenligner positivt, når man overvejer PFS (3,8 måneder vs
2,5 måneder) og OS (6.2 måneder vs 4,0 måneder). Overraskende FOLFIRI syntes at være bedre tolereret end irinotecan monoterapi (G3-4 diarré 14,4% vs. 26%, neutropenisk feber 4% vs. 16%), sandsynligvis på grund af den lavere irinotecan kumulative dosis og den anden tidsplan.
I det andet fase III-forsøg blev 202 koreanske patienter randomiseret i forholdet 2: 1 mode til at modtage enten kemoterapi, som består i hver anden uge irinotecan 150 mg /m 2 eller docetaxel 60 mg /m 2 hver 3. uge på lægens skøn eller BSC [13]. Docetaxel-kemoterapi blev administreret kun i 3% af patienterne. Hensigten om at behandle analyse viste en stigning i OS med kemoterapi (5,3 måneder vs 3,8 måneder) med en HR på 0,657 (95% CI: 0,485-0,891, P =
0,007). Der blev ikke set i sammenhæng med den type kemoterapeutisk middel, således supplere resultaterne fra den japanske fase III-WJOG4007 studie (indberettes kun i abstrakt form) og fra en europæisk, randomiseret, tre-arm fase II-studie, som også vurderet en liposomal Nanobærer formulering af irinotecan [19, 20]. Selv om disse resultater skal betragtes som et stort skridt fremad i forvaltningen af ​​mavekræft, vi tror, ​​de kan ikke være bredt generaliseres. Det er kendt, at den topografiske fordeling (distal vs proksimal), patologiske træk (tarm vs diffus) og, endnu vigtigere, overlevelse resultat variere mellem asiatiske og vestlige patienter [14, 21, 22]. Behandling mønster er en af ​​de faktorer foreslået at forklare sådanne uoverensstemmelser, som omfattende D2 resektion i tidlig fase mavekræft anvendes rutinemæssigt i asiatiske lande. Ikke desto mindre er en sammenligning af kirurgiske resultater mellem patienter behandlet på Memorial Sloan Kettering Cancer Center, hvor D2 resektion udstrakt udføres, og patienter, der behandles i Korea afslørede bedre sygdomsspecifikke overlevelse for sidstnævnte gruppe [23]. Derfor er det forudses, at de underliggende biologiske forskelle spiller en afgørende rolle, og voksende beviser tyder på, at den molekylære taksonomi af mavekræft påvirkes af etniske faktorer. MicroRNA udtryk profilering, der fremstår som en fremragende klassificeringen i onkologi, og næste generation sekventering studier er begyndt at afsløre eksistensen af ​​forskellige sæt af deregulerede gen netværk potentielt korreleret med etnicitet [24-26]. Den molekylære analyse af ToGA forsøg afslørede, at HER2 positivitet er associeret med den intestinale-typen gastrisk cancer (32,5% intestinal vs 6,0% diffus), den mest almindelige histologi i Asien [8]. Samlet set kan de forskellige ethnicity-relaterede molekylære landskab af gastrisk cancer afspejle en anderledes ekspression af terapeutiske mål og til gengæld følsomhed over for anticancermidler. Beyond tumor biologi, også bør tages i betragtning farmakogenomiske forskelle. For eksempel, mens S1 benyttes flittigt i forreste linje i Asien, dets anvendelse i den vestlige halvkugle blev oprindeligt hæmmet af tegn på mere alvorlig toksicitet i kaukasiske patienter [27]. Den anden størrelsesorden af ​​toksiske virkninger menes at være korreleret med CYP2A6 genet polymorfier, der påvirker omdannelsen af ​​S1 til fluorouracil. Ja, i fase III FLAG undersøgelse foretaget i ikke-asiatiske lande S1 blev anvendt ved en lavere dosis i forhold til japanske undersøgelser [28], på trods af den højere legemsoverflade vestlige patienter.
Dernæst i den europæiske FFCD-GERCOR- FNCLCC forsøg 416 patienter blev randomiseret til at få to forskellige sekventielle strategier i første og anden linje: epirubicin, cisplatin og capecitabin i første linje og FOLFIRI i anden linje vs omvendt rækkefølge [29]. Sekvensen med FOLFIRI i første linje resulterede overlegen for det primære endepunkt (tid til behandlingssvigt), en fordelen ved bedre tolerance og korreleret lavere behandlingsophør. Dog kan der ikke drages sikre konklusioner fra dette forsøg er blevet kun præsenteres i abstrakte form til dato.
Endelig en nylig retrospektiv tyrkisk undersøgelse rapporteret data fra 97 patienter docetaxel-forbehandlet som fik FOLFIRI i anden linje indstillingen [30 ]. Efterforskere rapporterede en ORR på 26,8% og en DCR på 58,8%. Men det er værd at overveje, at 19 patienter (19,5%) havde lokalt recidiverende mavekræft og 47 patienter (48,5%) havde kun én metastatisk site. Det er vores opfattelse, den temmelig heterogene undersøgelse kohorte sammen med inddragelse af en konsekvent brøkdel af patienter med lavere tumor byrde i forhold til dem undersøgt i vores undersøgelse førte til en overvurdering af resultaterne, som efterforskere rapporterede en median OS på 10,5 måneder.
konklusioner
FOLFIRI vises en effektiv og sikker løsning for forbehandlede metastatisk gastrisk kræftpatienter behandling. Der er imidlertid behov second-line kemoterapi sammenlignende undersøgelser til bedre at definere den rolle, FOLFIRI i gastrisk cancer (f.eks versus monochemotherapy).
Erklæringer
Taksigelser
vi takker Tania Merlino til teknisk bistand.
Forfattere ' originale indsendte filer til Images of Nedenfor er links til forfatternes oprindelige indsendte filer til billeder. 13046_2013_708_MOESM1_ESM.pdf Forfatternes oprindelige fil til figur 1 Konkurrerende interesser
Forfatterne erklærede, at de ikke har nogen konkurrerende interesser.
Forfattere bidrag
LDL og MM-S udtænkt og designet undersøgelsen, LP, DS, MB , FB, SIF, AA, SB og PV indsamlet og samles data, GD udførte den statistiske analyse, MM-S og LDL skrev manuskriptet. Alle forfattere læst og godkendt den endelige manuskript.

• En selektiv aryl hydrocarbon receptor modulator 3,3-diindolylmethane hæmmer mavekræft cellevækst
• Klinisk betydning af uPA-systemet i mavekræft med peritoneal metastaser