FOLFIRI в качестве второй линии терапии у пациентов с доцетакселом предварительно обработанных рака желудка: исторический cohort

FOLFIRI в качестве второй линии терапии у пациентов с доцетакселом предварительно обработанных рака желудка: историческая когорты
Аннотация
Справочная информация
роль второй линии терапии у больных раком желудка обусловлены главным образом клинических испытаний с монохимиотерапии, проводимой в странах Азии. Тем не менее, эти результаты не могут быть широко обобщен молекулярные исследования свидетельствуют о существовании различных наборов нерегулируемых генных сетей коррелировало с этнической принадлежностью. В настоящем исследовании мы исследовали активность и безопасность FOLFIRI заданной в качестве второй линии терапии метастатического желудка или желудочно-пищеводного онкологических больных, перенесших стык прогрессирование заболевания или после первой линии доцетакселом содержащих химиотерапии.
Методы
у пациентов с гистологически подтвержденным метастатическим раком желудка, которые не удалось доцетаксел-содержащий терапии первой линии и кто получил FOLFIRI во второй линии, имеют право на исследования. Семьдесят пациентов, получавших в трех итальянских центрах рака в период между 2005 и 2012 годах были включены в исследование. Пациенты получали каждые 2 недели иринотекана 180 мг /м 2 в 1 ч инфузия в 1-й день, фолиевая кислота 100 мг /м 2 внутривенно дней 1-2, и фторурацил в качестве 400 мг /м 2 болюса, а затем 600 мг /м 2 непрерывной инфузии в течение 22 часов дня 1-2.

Результаты Мы наблюдали 1 (1,4%) полный ответ, 15 (21,4%) частичный ответ, для общего ответа ставка 22,8% (95% доверительный интервал (ДИ): 13.4-32.3). Стабильное заболевание было зарегистрировано у 21 (30%) пациентов. Медиана выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости были 3,8 месяца (95% ДИ: 3.3-4.4) и 6,2 месяца (95% ДИ: 5.3-7.1), соответственно. Лечение хорошо переносится, как наиболее распространенные G3-4 токсичностью были нейтропения (28,5%) и диарея (14,5%).
Выводы
FOLFIRI появляется эффективный и безопасный вариант лечения для пациентов с метастатическим предлеченных раком желудка, и заслуживает дальнейшего изучения в рандомизированных клинических испытаниях.
Ключевые слова
FOLFIRI рак желудка химиотерапии второй линии фона
рак желудка и рак желудочно-пищеводного перехода (GEJ) являются серьезной глобальной проблемой здравоохранения, представляющего четвертый самый общий рак диагностируется во всем мире [1]. Прогноз для этих пациентов остаются бедными, так как большинство из них с диагнозом местно-распространенным или метастатическим с медианой выживаемости 7-10 месяцев [2].
Несколько рандомизированных клинических исследований продемонстрировали роль химиотерапии в первого установка линии, так как различные режимы определяют улучшение выживаемости и качества жизни (КЖ) по сравнению с лучшей поддерживающей терапией (BSC) только [3-5]. Совсем недавно, волна рандомизированных клинических испытаний с дизайном превосходства был успешно завершен, и новые активные препараты, такие как доцетаксел [6], S1 [7] и трастузумаб [8] изменили ландшафт клинического лечения рака желудка. Другие агенты, в том числе капецитабином [9], оксалиплатина [10] и иринотекана [11] доказали противоопухолевую активность, тем самым расширяя спектр терапевтических возможностей, доступных в установке первой линии. Даже несмотря на новые активные препараты и их комбинации вошли в терапевтический сценарий, лечение второй линии исторически считается в основном эмпирический характер. Кроме того, географические распределения существуют в администрации химиотерапии за пределами первой линии, будучи превалирующе принят в азиатских странах. Действительно, темпы введения последующей химиотерапии достоверно отличались среди фазы III исследования, проведенные в передней линии, охватывающие период с 14% в исследовании UK РЕАЛ 2 [9] до 75% в японском SPIRITS суде [7].
клиническое доказательство правильности концепции химиотерапии второй линии вытекает из двух последних рандомизированных исследований III фазы, демонстрируя превосходство монотерапии второй линии (доцетаксел или иринотекана) над BSC [12, 13]. Тем не менее, предсказуемым, что широкое внедрение химиотерапии второй линии будет дополнительно ограничено несколькими факторами. Во-первых, неазиатских исследование было преждевременно закрыто, когда только одна треть из 120 пациентов плановых были зачислены [12]. В результате, подтверждающей химиотерапии второй линии в неазиатских пациентов все еще разрозненными будучи в основном экстраполированы из корейского исследования. Во-вторых, различные биологические фоне рака желудка, возникающих у пациентов азиатской и западной должны быть приняты во внимание в качестве потенциального сбивающий фактор [14]. Наконец, монотерапия терапия может привести к неоптимальным, по крайней мере, для пациентов с хорошим статусом.
На этой основе мы провели ретроспективное исследование, чтобы оценить активность и безопасность FOLFIRI данное в качестве второй линии терапии в когорта доцетаксела предварительно обработанных больных метастатическим раком желудка.
Методы
исследование населения состояла пациентов с метастатическим желудка или GEJ рака, испытавших прогрессирование заболевания или после первой линии доцетакселом содержащих химиотерапии. Пациенты проходили лечение в трех итальянских центрах рака в период между 2005 и 2012 годами Большинство пациентов было отобрано из "Regina Elena" Национальный институт рака, Рим. Медицинская документация были рассмотрены с целью получения информации о демографии, лечение получили, безопасность и исходы.
Пациентов с гистологически подтвержденным, доцетаксел предварительно обработанных метастатического рака желудка, который получил FOLFIRI во второй линии имели право на исследование. Другие критерии включали статус Eastern Cooperative Oncology Group производительность ≤2 (ECOG PS), в возрасте от 18 до 75 лет, адекватного костного мозга (абсолютное количество нейтрофилов ≥1500 /мкл, число тромбоцитов ≥100 000 /мкл), почек (креатинин сыворотки ≤ 1,5 мг /дл) и печени (функции билирубина в сыворотке крови ≤2 мг /дл), нормальная функция сердца, отсутствие второй первичной опухоли, кроме рака кожи немеланомного или на месте рак шейки матки в, нет центральной участия нервной системы, без предварительной лучевой терапии в целевые поражения, а не одновременно неконтролируемое медицинской болезни.
Пациенты получали каждые 2 недели иринотекана 180 мг /м 2 в 1 ч инфузии на 1 день, фолиевая кислота 100 мг /м 2 внутривенно 1-2 дней и фторурацилом как 400 мг /м 2 болюса, а затем 600 мг /м 2 непрерывной инфузии в течение 22 часов дня 1-2. Доза иринотекана была снижена до 150 мг /м 2 у пациентов старше 70 лет. Химиотерапия обычно вводят в амбулаторных условиях в течение максимум 12 циклов. Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности.
Токсичность оценивалась по данным Национального института рака-общетоксического Criteria версии 4.0 (NCI-CTC v. 4.0). Ответ опухоли оценивали в соответствии с критериями оценки ответа для солидных опухолей (RECIST 1.1). Выживаемость без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ) были рассчитаны с момента начала терапии до даты прогрессирования заболевания, смерти от любой причины или последнего последующей оценки, соответственно. ВБП и ОВ анализировали в соответствии с методом Каплана-Мейера. Пропорционального риска регрессионной модели Кокса была использована для однофакторного анализа прогностических факторов для выживания. Все статистические анализы были проведены с использованием SPSS статистического программного обеспечения версии 20 (SPSS Inc., Чикаго Иллинойс, США). Исследование было одобрено Комитетом по этике Координационного центра по в "Regina Elena" Национальный институт рака, Риме, и осуществлялась в соответствии с принципами Хельсинкской декларации. Письменное информированное согласие было получено от всех пациентов.
Результаты
Пациенты характеристики
Семьдесят пациентов со средним возрастом 65 лет (диапазон, 32-75), были включены в данное исследование. характеристики испытуемых приведены в таблице 1. Сайт первичной опухоли желудка у 54 больных (77%) и GEJ у 16 ​​пациентов (23%). Гистологически подтип диффузное, кишечные и неизвестный в 33 (47%), 29 (41,5%), и 8 (11,5) пациентов, соответственно. Иссечению первичной опухоли проводилось в двадцати пяти пациентов (36%). ECOG PS 0, 1 и 2 в 10 (14,5%), 40 (57%) и 20 (28,5%) пациентов, соответственно. Пятьдесят три пациента (76%) имели два или более метастазами. PFS во время первой линии химиотерапии составила ≥ 6 месяцев у 42 больных (60%), а химиотерапией свободный интервал был > 3 месяца у 38 пациентов (54%). Среди режимов, вводимых в условиях первой линии, у 25 пациентов (36%) получали доцетаксел, оксалиплатина и капецитабина [15], 20 пациентов (28,5%) получили эпирубицин, цисплатин и доцетаксел [16], у 19 пациентов (27%) были обработаны с эпирубицин, оксалиплатин и доцетаксела [17], и у 6 пациентов (8,5%), получавших цисплатин и доцетаксел [18] .table 1 характеристики пациентов
характеристика

No. пациентов

%

Пациенты
70 анализу
100
Возраст, год
Медиана (диапазон)
65 (32-75)
Секс не
Мужской
41
58,5
Female
29
41,5
ответ на химиотерапию
Да
44
63
нет <бр> 26
37
Состояние первичной опухоли
резецировали
25
36
Unresected
45
64
опухоль гистологии
Диффузный
33
47,2
кишечными
29
41,4
Неизвестный
8
11.4
ECOG PS 0

10
14.5
1
40
57 страница 2 из 20
28,5
Количество пораженных метастазами
1
17
24 страница 2 из 32
46 страница 3 из 21
30
Сайт метастазами
печени
48
68,5
узлов
41
58,5
Брюшина
41
58,5
Lung
13
18.5
Bone
6
8.5
PFS под химиотерапии первой линии
≥ 6 месяцев
42
60
&л; 6 месяцев
28
40
Химиотерапия свободный интервал
> 3 месяца
38
54
&л; 3 месяца
32
46
Сокращения:
. ECOG PS Eastern Cooperative Oncology Group Статус Производительность
Эффективность
Ответ на лечение иллюстрируется в таблице 2. Из 70 больных долевые, мы наблюдали 1 (1,4%) полный ответ (CR), 15 (21,4%) частичный ответ (PR), для общей скорости реакции (ОРР) 22,8% (95% доверительный интервал (ДИ): 13.4-32.3). Стабильное заболевание (SD) был зафиксирован у 21 (30%) больных, переводя на скорости борьбы с болезнями (DCR) 52,8%. Медиана ВБП составила 3,8 месяца (95% ДИ: 3.3-4.4), а медиана ОВ составила 6,2 месяца (95% ДИ: 5.3-7.1) (Рисунок 1). В однофакторном анализе единственными значимыми предикторами ОС были ECOG PS (0-1 против 2: 7,0 месяцев [95% ДИ: 5.7-8.3] против 5,0 месяцев [95% ДИ: 2.4-7.6], P = 0,01
; HR 1,94 [95% ДИ: 1.13-3-33]) и PFS при химиотерапии первой линии (≥ 6 месяцев против &л; 6 месяцев: 7,1 месяцев [95% ДИ: 6.2-8.0] против 4,0 месяцев [95% ДИ : 2.7-5.3], р = 0,04; HR 1,67 [95% ДИ: 1.02-2.34]). Мы не наблюдали каких-либо существенных различий в эффективности, ни в PFS и OS между пациентами, которые получали фторпиримидин в первой линии по сравнению с пациентами, которые не сделали (ЧОО: 24,4% против 20%; PFS 3,8 против 4,0 месяцев, P =
0,79; OS 6.2 против 6.5 месяцев, P =
0,61) .table скорость 2 отклика у 70 больных
Ответы

No. пациентов

%

Полный ответ
1
1.4
Частичный ответ
15
21,4
Стабильное заболевание
21
30
прогрессирующее заболевание
33
47,2
Рисунок 1 кривые Каплана-Мейера. (А) выживаемость без прогрессирования. (Б) общей выживаемости
. Токсичность
Токсические перечислены в таблице 3. В общей сложности 352 циклов FOLFIRI были проанализированы у 70 больных, медиана 6 циклов вводимого на одного пациента (диапазон 2-12). Наиболее распространенными G3-4 токсичностью были нейтропения (28,5%) и диарея (14,5%). Прекращение лечения необходимо было у 4 больных (5,7%). снижение дозы 50% потребовалась у 2 больных (2,8%) рецидивирующего G3 диареи, в то время как снижение дозы на 25% было необходимо у 11 пациентов (21,2%), в основном коррелировало с G3 диарея (7 пациентов). Пять пациентов требуется колониестимулирующий фактор гранулоцитов (G-CSF) для G4 neutropenia.Table 3 Основные токсичности у 70 больных
Токсичность

Grade 3 (%)

4-го класса (%)

Neutropeniaa
21.5
7
Anemia
7
-
Thrombocytopenia
3
-
Diarrhea
13
1.4
Nausea/vomiting
6
-
Mucositis
6
-
Fatigue
6
-
Hepatotoxicity
3
-
aFour эпизоды фебрильной нейтропении у 3 пациентов (4%).
обсуждения
В настоящем исследовании мы сообщали, что использование FOLFIRI в установке второй линии в доцетаксела предварительно обработанных метастатическим раком желудка связана с ЧОО 22,8% и DCR на 52,8%. Медиана ВБП и ОВ 3,8 месяца и 6,2 месяца соответственно. Насколько нам известно, это один из самых больших серий, представленных до сих пор с второй линии комбинированной химиотерапии в неазиатских больных.
В второй линии, только два недавних исследования, исследующие пользу паллиативной химиотерапии были представлены в полном объеме текст. Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (АОС), проведенного в Германии проанализировали иринотекана единственный агент (250 мг /м 2 каждые 3 недели, увеличена до 350 мг /м 2 после первого цикла, в зависимости от токсичности) по сравнению с BSC [12] , Первичная конечная точка была ОС. Даже при том, что отношение риска смерти составил 0,48 (95% ДИ 0.25-0.92), результаты следует интерпретировать с осторожностью. Только 40 пациентов с запланированность 120 вошли в исследование, которое закрыто преждевременно из-за плохой начислением. Что касается эффективности, никаких объективных ответов опухоли не были зарегистрированы, и стабилизация заболевания в течение по крайней мере 6 недель было сообщено в 53% пациентов. Мы знаем о собственных ограничениях обоих ретроспективных исследований и косвенных сравнений. В нашем исследовании, характеристики пациентов были одинаковыми, за исключением того, что в АОС исследовании ни один из пациентов, выделенных в иринотекана руку полученной доцетаксел на первой линии. Тем не менее, несмотря на то, DCR была одинаковой (52,8% против
53%), мы сообщается об ЧОО 22,8%. По-видимому, FOLFIRI выгодно при рассмотрении вопроса о выживаемости без прогрессирования (3,8 месяца против 2,5 месяца
) и ОС (6,2 месяца против 4,0 месяцев). Удивительно, но FOLFIRI, казалось, лучше переносится, чем иринотекана монотерапии (G3-4 диарея 14,4% против 26%, нейтропения лихорадка 4% против 16%), вероятно, из-за более низкой суммарной дозы иринотекана и другому графику.
Во втором фаза III испытание, 202 корейских пациентов были рандомизированы в 2: 1 моды, чтобы получить или химиотерапии, заключающийся в двухнедельной иринотекана 150 мг /м 2 или доцетаксел 60 мг /м 2 каждые 3 недели по усмотрению врача, или BSC [13]. Доцетаксел содержащих химиотерапии вводили только в 3% пациентов. Намерение для лечения анализ показал увеличение ОС с химиотерапией (5,3 месяца против 3,8 месяца) с ЧСС от 0,657 (95% ДИ: 0.485-0.891, P = 0,007)
. Никаких различий не было замечено в корреляции с типом химиотерапевтического агента, дополняя таким образом результаты от японской фазы III WJOG4007 исследования (Сообщил только в абстрактной форме) и от европейского рандомизированного фазы исследования три руки II, который также оценивали липосомальной nanocarrier формулировка иринотекана [19, 20]. Даже если эти результаты должны рассматриваться как важный шаг вперед в лечении рака желудка, мы считаем, что они не могут быть широко обобщен. Известно, что топографическое распределение (дистальной против проксимального), патологические особенности (кишечные против диффузным) и, что еще более важно, результат выживания различаются между азиатской и западной пациентов [14, 21, 22]. картина Лечение является одним из факторов, предложенных для объяснения таких расхождений, в обширной резекции D2 в ранней стадии рака желудка обычно используется в азиатских странах. Тем не менее, сравнение результатов хирургического между пациентами, получавшими в Memorial Sloan Kettering Cancer Center, где D2 резекция широко осуществляется, и пациентов в Корее показали лучшую выживаемость без признаков заболевания, характерные для последней группы [23]. Таким образом, можно предвидеть, что лежащие в основе биологические различия играют решающую роль, и все больше доказательств указывают, что молекулярная систематика рака желудка зависит от этнических факторов. МикроРНК выражение профилирование, которая превращается в отличный классификатор в онкологии, а также исследования секвенирования следующего поколения начинают раскрыть существование различных наборов нерегулируемых сетей генов, потенциально коррелируют с этнической принадлежностью [24-26]. Кроме того, молекулярный анализ исследования ToGA показали, что положительный HER2 статус связан с раком кишечного типа желудка (32,5% против кишечных 6,0% диффузное), наиболее распространенным гистологии в Азии [8]. В целом, различные этнической принадлежности, связанных с молекулярной пейзаж рака желудка может отражать различное выражение терапевтических мишеней и, в свою очередь, чувствительность к противоопухолевым агентам. Помимо биологии опухоли, а также фармакогеномика различия должны быть приняты во внимание. Например, в то время как S1 широко используется в передней линии в Азии, его использование в Западном полушарии была первоначально ограничена свидетельством более серьезной токсичности у белых пациентов [27]. Различная величина токсических эффектов, как полагают, коррелируют с полиморфизмов гена CYP2A6, влияющих на конверсию S1 в фторурацилом. Действительно, в FLAG исследования фазы III, проведенного в странах неазиатских S1 использовали в более низкой дозе по сравнению с японскими исследованиями [28], несмотря на более высокую поверхность тела западных пациентов.
Далее, в европейской FFCD-GERCOR- FNCLCC проба 416 пациентов были рандомизированы на две различные последовательные стратегии в первой и второй линии: эпирубицин, цисплатин и капецитабин в первой линии и FOLFIRI во второй линии против обратной последовательности [29]. Последовательность с FOLFIRI в первой линии привели выше к первичной конечной точки (время до неэффективности лечения), в выгоде от лучшей переносимости и коррелировала более низкой скорости прекращения лечения. Тем не менее, никаких твердых выводов не могут быть извлечены из этого судебного разбирательства будучи только представлены в абстрактной форме на сегодняшний день.
Наконец, недавнее ретроспективное исследование показало турецкое данные из 97 больных доцетаксела предварительно обработанных, получавших FOLFIRI в настройке второй линии [30 ]. Исследователи сообщается об ЧОО 26,8% и DCR на 58,8%. Тем не менее, стоит учесть, что у 19 пациентов (19,5%) имели местно-распространенным раком желудка и 47 больных (48,5%) имели только один метастатического сайт. На наш взгляд, довольно неоднородны когортное исследование наряду с включением последовательной доли пациентов с бременем ниже опухоли по сравнению с теми, рассматриваются в нашем исследовании привело к завышению результатов, так как исследователи сообщили средний OS 10,5 месяцев. <Бр> выводы
FOLFIRI появляется эффективный и безопасный вариант лечения для предварительно обработанных больных метастатическим раком желудка. Тем не менее, второй линии химиотерапии сравнительные испытания необходимы для более точного определения роли FOLFIRI в развитии рака желудка (например, по сравнению с монохимиотерапии).
Заявления
Благодарности
Мы благодарим Tania Merlino за техническую помощь.
Авторы " оригинальные представленные файлы для изображений изображения Ниже приведены ссылки на оригинальные файлы представленных авторов для изображений. 13046_2013_708_MOESM1_ESM.pdf авторов исходного файла для фигурного 1 конкурирующими интересами
Авторы заявили, что у них нет конкурирующих интересов.
Авторского взносов
ЛНП и MM-S задуман и разработан исследование, LP, DS, MB , FB, SIF, AA, SB и PV собраны и собраны данные, Д. выполнил статистический анализ, MM-S и LDL написал рукопись. Все авторы читали и одобрили окончательный вариант рукописи.

• Рецептор модулятор селективный арилуглеводородному 3,3-Diindolylmethane ингибирует рост раковых клеток желудка
• Клиническая значимость системы УАП при раке желудка с метастазами в брюшную