FOLFIRI kao druge linije liječenja u bolesnika s docetaksela-prethodno tretirane karcinoma želuca: povijesni cohort

FOLFIRI kao druge linije liječenja u bolesnika s docetaksela-prethodno tretirane karcinoma želuca: povijesna kohorta pregled apstraktne pregled Pozadina
uloga druge linije liječenja u bolesnika s karcinomom želuca uglavnom potječu iz kliničkih ispitivanja s monochemotherapy provodi u azijskim zemljama. Ipak, ovi rezultati ne mogu biti široko generalizira kao molekularne studije predložili postojanje različitih skupova neregulirana genskih mreža u korelaciji s nacionalnosti. U ovom istraživanju, istražili smo aktivnost i sigurnost FOLFIRI dano kao druga linija liječenja metastatskog bolesnika želuca ili gastro-ezofagealni raka čvorište koji su doživjeli napredovanje bolesti ili nakon kemoterapije prve linije docetaksela sadržavaju.
Metode
Pacijenti s histološki potvrđenim metastatskim rakom želuca, koji nije uspio docetaksel koji sadrži prva linija terapije i koji su dobili FOLFIRI u drugom redu bili podobni za studij. Sedamdeset bolesnici liječeni u tri talijanske centrima raka u razdoblju između 2005. i 2012. godine ušao je u studiju. Pacijenti su primili svaku 2 tjedna irinotekan 180 mg /m 2 kao 1 h infuzija na dan 1, folnu kiselinu 100 mg /m 2 intravenozno dana 1-2 i fluorouracil kao 400 mg /m 2 bolus, a zatim 600 mg /m 2 kontinuirana infuzija tijekom 22 sata dana 1-2. pregled Rezultati pregled Uočili smo 1 (1,4%) potpuni odgovor, 15 (21,4%) djelomičan odgovor, za ukupnu odgovor stopa 22,8% (95% interval pouzdanosti (CI): 13,4-32,3). Stabilna bolest zabilježena je u 21 (30%) bolesnika. Medijan bez progresije opstanak i preživljavanje bile su 3,8 mjeseci (95% CI: 3,3-4,4) i 6,2 mjeseci (95% CI: 5.3-7.1), respektivno. Tretman se dobro podnosi, jer su najčešći G3-4 toksičnosti bile su neutropenija (28,5%) i proljev (14,5%). Pregled Zaključci pregled FOLFIRI pojavljuje učinkovit i siguran tretman opciju u drugoj liniji liječenja metastatskog pacijenata oboljelih od raka želuca, a zaslužuje daljnje istraživanje u randomiziranim kliničkim ispitivanjima.
rak Ključne riječi pregled FOLFIRI želudac Druga linija kemoterapije Pozadina
rak želuca i raka, gastro-ezofagealni spoju (GEJ) su značajno globalno zdravstveni problem, koji predstavlja najveći četvrti oblik raka dijagnosticiran u svijetu [1]. Prognoza za ove pacijente i dalje slaba, kao i većina od njih su s lokalno uznapredovalim ili metastatskim dijagnosticirana bolest s medijanom preživljenja od 7-10 mjeseci [2].
Nekoliko randomiziranih kliničkih ispitivanja pokazala su ulogu kemoterapije u prvim klikom postavka linija, kao što su različiti načini određeno poboljšanje u opstanak i kvalitete života (kvalitetu života) u usporedbi s najboljim suportivna skrb (BSC) sama [3-5]. U novije vrijeme, val randomiziranim kliničkim ispitivanjima s superiornost dizajna je uspješno završena, a novi aktivni lijekovi kao što su docetaksel [6], S1 [7] i trastuzumab [8] promijenila je krajolik kliničkom liječenju raka želuca. Ostala sredstva, uključujući kapecitabinom [9], oksaliplatin [10] i irinotekan [11] su se pokazali antitumorskog djelovanja, čime se širi spektar terapijskih opcija dostupnih u okruženju prve linije. Iako novi aktivni lijekovi i kombinacije ušao u terapijsku scenarij, druga linija liječenja povijesno smatra uglavnom empirijski. Nadalje, geografska distribucija postoje u kemoterapije iza prve linije, koja se pretežno usvojen u azijskim zemljama. Doista, stope primjene naknadne kemoterapije se značajno razlikovala među fazi III studije provedene na bojišnici, u rasponu od 14% u istraživanju u Velikoj Britaniji REAL 2 [9] 75% u japanskom duhova suđenje [7].
klinički dokaz-of-concept za druge linije kemoterapije potekla iz dva posljednja ispitivanja randomizirano faza III, pokazujući superiornost druge linije monoterapije (docetaksel ili irinotekana) nad BSC [12, 13]. Ipak, to je predvidjeti da će dobro prihvaćena i druge linije kemoterapije i dalje će biti ograničena više faktora. Prvo, ne-azijskih studija prerano je zatvoren kada je samo jedna trećina planirani ratni 120 pacijenata koji su distribuirani [12]. Kao rezultat toga, dokazi koji podupiru druga linija kemoterapije u ne-azijskih pacijenata još su rasute se uglavnom izvući iz korejskog studije. Drugo, različito biološko porijeklo karcinoma želuca koji proizlazi iz azijskih i zapadnih pacijenata moraju se uzeti u obzir kao potencijalnog zbunjujući faktor [14]. Konačno, jedan agent terapija može dovesti do suboptimalne, barem za pacijente s dobrom stanju performansi.
Na temelju toga, proveli smo retrospektivnu studiju kako bi se ocijenilo djelovanje i sigurnost FOLFIRI dano kao druge linije terapije u kohorta metastatskih pacijenata s rakom želuca docetaksel-obrađene.
Metode
istraživanje populacija je sastavljen od bolesnika s metastatskim želuca ili GEJ raka koji su doživjeli napredovanje bolesti ili nakon kemoterapije prve linije docetaksela sadržavaju. Bolesnici su liječeni u tri talijanske centrima raka u razdoblju između 2005. i 2012. Većina bolesnika se bira iz "Regina Elena" National Cancer Institute, Rim. Medicinski zapisi su pregledani kako bi se dobila informacija o demografiji, liječenje primili, sigurnost i ishode.
Bolesnika s histološki potvrđena, docetaksel-prethodno obrađene metastatski rak želuca koji je dobio FOLFIRI u drugom redu bili podobni za studij. Ostali kriteriji prihvatljivosti uključeni status Eastern Cooperative Oncology Group performansi ≤2 (ECOG PS), u dobi između 18 i 75 godina, odgovarajuću koštanu srž (apsolutni broj neutrofila ≥1500 /ul, broj trombocita ≥100 000 /ul), kreatinina ≤ bubreg (u serumu 1,5 mg /dl) i jetra (serumski bilirubin ≤2 mg /dL) funkcije, normalna srčana funkcija, nedostatak drugog primarnog tumora, osim ne-melanomski kancer kože, ili in situ karcinoma cerviksa, bez uplitanja središnjeg živčanog sustava, ne prije radioterapiju u ciljne lezije, i bez istodobnog nekontrolirano medicinske bolesti.
Bolesnici su primili svaku 2 tjedna irinotekan 180 mg /m 2 kao 1 h infuzije na dan 1, folna kiselina 100 mg /m 2 intravenozno dana 1-2 i fluorouracil kao 400 mg /m 2 bolus, a zatim 600 mg /m 2 kontinuirana infuzija tijekom 22 sati dana 1-2. Doza irinotekan smanjena je na 150 mg /m 2 u bolesnika starijih od 70 godina. Kemoterapija općenito se primjenjuje na ambulantno za najviše 12 ciklusa. Liječenje je nastavljeno do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.
Toksičnost se ocjenjuje u skladu s National Cancer Institute-Common toksičnosti kriteriji verzije 4.0 (NCI-CTC v. 4.0). Tumorski odgovor je ocijenjen prema kriterijima odgovora o procjeni za solidnih tumora (RECIST 1.1). preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) i ukupno preživljenje (OS) izračunati su od datuma početka terapije do datuma progresije bolesti, smrti od bilo kojeg uzroka ili zadnjeg praćenja ocjenjivanja, respektivno. PFS i OS su analizirani u skladu sa Kaplan-Meier metodom. Cox proporcionalnih rizika regresijski model je korišten za Jednosmjerna analiza prognostičkih čimbenika za opstanak. Sve statističke analize provedene su pomoću statističkog programa SPSS verzija 20 (SPSS Inc., Chicago IL, USA). Istraživanje je odobrilo Etičko povjerenstvo Koordinacijskog centra na "Regina Elena" National Cancer Institute, Rim, a provodi se u skladu s načelima Deklaracije u Helsinkiju. Pismeni informirani pristanak koji je dobiven od svih bolesnika. Pregled Rezultati
pacijenti karakteristikama
Sedamdeset bolesnika s medijanom dobi od 65 godina (raspon 32-75) su uključene u ovu studiju. Karakteristike pacijenata prikazane su u tablici 1. Primarno mjesto tumor želuca u 54 bolesnika (77%) i GEJ u 16 bolesnika (23%). Je histologija podtip bila difuzno, crijeva i nepoznati u 33 (47%), 29 (41.5%), i 8 (11.5) pacijenata, respektivno. Primarni resekcija tumora provedena je dvadeset i pet pacijenata (36%). ECOG PS je 0, 1 i 2 u 10 (14,5%), 40 (57%) i 20 (28,5%) bolesnika, respektivno. Pedeset i tri bolesnika (76%) je imao dva ili više metastatskih mjesta. PFS tijekom prva linija kemoterapije je ≥ 6 mjeseci u 42 bolesnika (60%), te interval kemoterapijom besplatno je > 3 mjeseca 38 pacijenata (54%). Među režimima primjenjuje u uspostavi prve linije, 25 pacijenata (36%) dobio docetaksel, oksaliplatin i kapecitabin [15], 20 pacijenata (28,5%) primila su tretirani epirubicin, cisplatin i docetaksela [16], 19 pacijenata (27%) s epirubicina, oksaliplatin i docetaksel [17] i 6 bolesnika (8,5%) dobila cisplatin i docetaksel [18] .table 1 karakteristike pacijentica
Karakterističan
br pacijenata
%
Pacijenti procjenjivati ​​pregled 70 pregled 100 pregled Age, godina
Medijan (raspon)
65 (32-75) pregled Sex pregled muški pregled, 41 pregled, 58,5 pregled ženskih pregled 29 pregled 41,5 pregled Odgovor na prethodne kemoterapije pregled da
44
63 pregled, br
26 pregled, 37 pregled statusa primarnog tumora pregled resected pregled, 25 pregled, 36 pregled Unresected pregled 45 pregled, 64 pregled, tumor histologiju pregled difuznih
33 pregled 47.2 pregled crijevnih pregled 29 pregled 41,4 pregled Nepoznati pregled osam pregled 11.4 pregled ECOG PS
0
10
14,5
1
40 pregled, 57 pregled 2 pregled, 20 pregled 28,5 pregled Broj metastatskih stranicama
1 pregled 17 pregled, 24
2
32
46 pregled 3
21 pregled, 30 pregled stranice metastaza
jetri pregled 48 pregled 68,5 pregled čvorovi pregled 41
58,5 pregled peritoneum pregled 41 pregled 58,5 pregled Lung pregled 13
18,5
Bone
6 pregled 8.5 pregled PFS ispod prve linije kemoterapije pregled ≥ 6 mjeseci
42 pregled 60 izvoznici < 6 mjeseci
28 pregled, 40 pregled Kemoterapija bez interval izvoznici > 3 mjeseca
38 pregled, 54 izvoznici < 3 mjeseca
32 Netlogu 46 pregled Kratice
:. Status Učinak ECOG PS Eastern Cooperative Oncology Group pregled efikasnosti pregled, odgovor na terapiju je prikazano u tablici 2. Među 70 procjenjivim pacijenata, gledali smo 1 (1,4%), kompletan odgovor (CR), 15 (21,4%), djelomični odgovori (PR), za ukupnu stopu odgovora (ORR) od 22,8% (95% interval pouzdanosti (CI): 13,4-32,3). Stabilna bolest (SD) zabilježen je u 21 (30%) bolesnika, prevodeći u stopi kontrolu bolesti (DCR) od 52,8%. Medijan PFS bio je 3,8 mjeseci (95% CI: 3,3-4,4), a medijan OS je 6.2 mjeseci (95% CI: 5,3-7,1) (Slika 1). U univarijatne analize, jedini značajni prediktori OS su ECOG PS (0-1 vs 2: 7,0 mjeseci [95% CI: 5.7-8.3] vs 5,0 mjeseci [95% CI: 2.4-7.6], P = 0,01 pregled; HR 1,94 [95% CI: 1.13-3-33]) i PFS u prva linija kemoterapije (≥ 6 mjeseci u odnosu na < 6 mjeseci: 7,1 mjeseci [95% CI: 6,2-8,0] vs 4,0 mjeseci [95% CI : 7.2.-3.5.]; p = 0,04; HR 1.67 [95% CI: 1,02-2,34]). Nismo promatrati bilo značajne razlike u učinkovitosti niti u PFS i OS između bolesnika koji su primali fluorpirimidina u prvoj liniji u usporedbi s bolesnicima koji nisu (ORR: 24,4% vs 20%; PFS 3,8 vs 4,0 mjeseci, p = pregled 0,79; OS 6.2 vs 6.5 mjeseci, P = pregled 0.61) .table 2 Odgovor stopa u 70 pacijenata
Odgovori

br pacijenata
%
Potpuni odgovor pregled 1 pregled 1.4 pregled Djelomičan odgovor pregled 15 pregled 21.4 pregled stabilnu bolest pregled, 21 Netlogu 30 pregled, progresivna bolest pregled, 33 pregled 47.2 pregled Slika 1 Kaplan-Meier krivulje. (A) bez progresije opstanak. (B) preživljavanje. Pregled toksičnosti
Toksičnosti su navedeni u Tablici 3. Ukupno 352 ciklusa FOLFIRI analizirani su u 70 bolesnika s medijanom od 6 ciklusa daju po pacijentu (raspon 2-12). Najčešći G3-4 toksičnosti bila neutropenija (28,5%) i proljev (14,5%). Prekida terapije bilo potrebno u 4 bolesnika (5,7%). smanjenje doze od 50% je potrebno u 2 bolesnika (2,8%) za rekurentne G3 proljev, dok je smanjenje doze od 25% je potrebno u 11 bolesnika (21,2%), uglavnom u korelaciji s G3 proljev (7 bolesnika). Pet pacijenata potreban faktor kolonija granulocita-stimulirajući (G-CSF) za G4 neutropenia.Table 3 Glavna toksičnosti u 70 pacijenata
toksičnost
stupnja 3 (%)
stupnja 4 (%)

Neutropeniaa
21.5
7
Anemia
7
-
Thrombocytopenia
3
-
Diarrhea
13
1.4
Nausea/vomiting
6
-
Mucositis
6
-
Fatigue
6
-
Hepatotoxicity
3
-
aFour epizode febrilne neutropenije u 3 bolesnika (4%). pregled Rasprava Netlogu U ovom istraživanju smo izvijestili da je uporaba FOLFIRI u okruženju druge linije u docetaksela-prethodno tretirane metastatskog karcinoma želuca je povezana s ORR od 22,8%, a DKP 52,8%. Medijan PFS i OS su 3,8 mjeseci i 6,2 mjeseca, odnosno. Prema našim saznanjima, ovo je jedan od najvećih serije do sada predstavio s kemoterapijom kombinaciji druge linije u ne-azijskih pacijenata.
U postavci druge linije, samo dvije novije studije istražuju korist palijativnu kemoterapiju prezentirani su u cijelosti tekst. Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) provedeno je u Njemačkoj analiziraju pojedinačno sredstvo irinotekana (250 mg /m 2 svaka 3 tjedna, povećan na 350 mg /m 2 nakon prvog ciklusa, ovisno o toksičnosti) u odnosu BSC [12] , Primarni cilj je bio OS. Iako je omjer rizika za smrt bila je 0,48 (95% CI ,25-,92), rezultati moraju tumačiti s oprezom. Samo 40 pacijenata iz planirani ratni 120 ušao je u studiju, koja zatvara prerano zbog lošeg razgraničenja. Što se tiče učinkovitosti, objektivni tumorski odgovori su dokumentirani, a stabilizacija bolesti za najmanje 6 tjedana zabilježen je u 53% bolesnika. Svjesni smo od unutarnjih ograničenja oba retrospektivnih studija i neizravne usporedbe. U našoj studiji, Karakteristike bolesnika bile su slične, osim da je u AIO studija nitko od pacijenata dodijeljenih u irinotekan ruku primio docetaksel u prvoj liniji. Međutim, iako DCR bio sličan (52,8% vs
53%), izvijestio smo ORR od 22,8%. Očigledno, FOLFIRI usporediti kada je s obzirom PFS (3,8 mjeseci vs Netlogu 2,5 mjeseci) i OS (6,2 mjeseci vs 4,0 mjeseca). Začudo, FOLFIRI činilo se bolje podnosi od irinotekan monoterapiji (G3-4 proljev 14,4% vs 26%, neutropenijske groznica 4% u odnosu na 16%), vjerojatno zbog niže irinotekan kumulativne doze i drugačiji raspored.
U drugoj III faza 202 korejski bolesnici su randomizirani u 2: 1 mode za primanje kemoterapije, koja se sastoji u dvotjednom irinotekan 150 mg /m 2 ili docetaksel 60 mg /m 2 svaka 3 tjedna na odluci liječnika, ili BSC [13]. Docetaksel sadržava kemoterapije je davan samo u 3% bolesnika. Namjera za liječenje analiza je pokazala povećanje u OS s kemoterapijom (5,3 mjeseci vs 3,8 mjeseci) s HR od 0.657 (95% CI: 0.485-0.891, P = 0.007) pregled. Nisu zapažene razlike u korelaciji s vrstom kemoterapijski agens, čime se nadopunjuju rezultate iz japanske faza III WJOG4007 studija (uočeno samo u apstraktnom obliku) i iz europske, randomizirano, tri kraka ispitivanje faze II koji također ocjenjuje liposomna nanocarrier formulacija irinotekan [19, 20]. Iako ovi rezultati moraju se uzeti u obzir kao veliki korak naprijed u liječenju raka želuca, vjerujemo da ne mogu biti široko generalizirati. Poznato je da je topografska distribucija (distalno vs proksimalno), patološke značajke (crijevne vs difuzni) i, što je još važnije, ishod preživljavanja razlikuju između azijskih i zapadnih pacijenata [14, 21, 22]. Liječenje uzorak je jedan od faktora koji je predložio da se objasni takva odstupanja, kao i opsežna D2 resekcije u rani stadij raka želuca se rutinski koristi u azijskim zemljama. Ipak, usporedba ishoda kirurškog između bolesnika liječenih u Memorial Sloan Kettering Cancer Center, gdje D2 resekcija intenzivno provodi i bolesnika liječenih u Koreji otkrili bolje preživljavanje bolesti specifične za druge skupine [23]. Dakle, to je predvidjeti da bioloških razlika igrati ključnu ulogu, a sve više dokaza pokazuju da je molekularna taksonomija karcinoma želuca je pod utjecajem etničkih čimbenika. Mikrornk izraz profiliranje, koji se pojavljuje kao izvrstan klasifikatora u onkologiji, a nove generacije sekvenciranja studije počinju otkriti postojanje različitih skupova dereguliranih genskih mreža potencijalno korelaciji s nacionalnosti, [24-26]. Nadalje, molekularna analiza suđenja toga otkrila da HER2 pozitivni je povezana s rakom želuca intestinalna tipa (32,5% crijevne vs 6,0% difuznog), najčešći histologiju u Aziji [8]. Sve u svemu, različite etničke pripadnosti vezane molekularna krajolik je od raka želuca može odražavati drukčiji izraz terapijskih ciljeva i, zauzvrat, osjetljivost na sredstvima protiv raka. Osim biologije tumora, i farmako razlike treba uzeti u obzir. Na primjer, dok S1 intenzivno koristi u prednjoj liniji u Aziji, njegova uporaba u zapadnoj hemisferi je u početku ograničeni dokazi o teža toksičnosti u kavkaski bolesnika [27]. Različite Veličina toksičnih učinaka se misli da je povezana s CYP2A6 polimorfije gena, koji utječu na pretvorbu S1 do fluorouracil. Doista, u fazi III FLAG studija provedena u ne-azijskim zemljama S1 je korišten u nižoj dozi u odnosu na japanski studija [28], unatoč višoj površine tijela zapadnih pacijenata.
Dalje, u Europskoj FFCD-GERCOR- FNCLCC ispitivanje 416 bolesnici su randomizirani za primanje dvije različite sekvencijalne strategije u prvog i drugog retka: epirubicin, cisplatin i kapecitabin u prvom retku i FOLFIRI u drugom retku vs obrnutim redoslijedom [29]. Slijed s FOLFIRI u prvoj liniji dovelo nadređeni za primarnu krajnju točku (vrijeme do neuspjeha liječenja), a koristi nastale bolju toleranciju i korelaciji nižoj stopi od prekida terapije. Međutim, nema čvrstih zaključci mogu izvući iz ovog suđenja nakon što je samo predstavljen u apstraktnom obliku do danas.
Konačno, nedavna retrospektiva turska studija prijavljuju podatke od 97 pacijenata docetaksela-prethodno tretirane koji su primili FOLFIRI u postavkama drugoj liniji [30 ]. Istražitelji izvijestio je ORR od 26,8%, a DKP 58,8%. Međutim, to vrijedi s obzirom da je 19 bolesnika (19,5%) imalo lokalno recidivirajućim rak želuca i 47 bolesnika (48,5%) imalo je samo jednu metastatski stranice. Prema našem mišljenju, prilično heterogeni studija kohorte uz uključivanje dosljedan djelić bolesnika s nižim tumora tereta u odnosu na one koji ispituje u našoj studiji je dovelo do viših vrijednosti rezultata, kao i istražitelji izvijestili medijan OS od 10,5 mjeseci.
Zaključci
FOLFIRI pojavljuje učinkovitu i sigurnu mogućnost tretmana za koje su prethodno obrađene metastatskih pacijenata s rakom želuca. Međutim, drugi linija kemoterapije komparativne studije su potrebne kako bi se bolje definirati ulogu FOLFIRI karcinoma želuca (npr odnosu monochemotherapy). Pregled Izjave pregled Zahvale pregled Zahvaljujemo Tania Merlino za tehničku pomoć.
Autori ' izvorne podnijeli datoteke za slike
Ispod su linkovi na autora originalnih dostavljenih datoteka za slike. 13046_2013_708_MOESM1_ESM.pdf autora izvorna datoteka za Slika 1 suprotstavljenih interesa
Autori izjavili da oni nemaju suprotstavljene interese.
Autori doprinosa
LDL i MM-S zamišljen i dizajniran u studiju, LP, DS, MB , FB, SIF, AA, SB i PV prikupljaju i skupi podatke, DG obavlja statističke analize, MM-s i LDL napisao rukopis. Svi autori pročitali i odobrili konačnu rukopis. Pregled

• Selektivni aril ugljikovodika modulator receptora 3,3-Diindolylmethane inhibira želuca stanica raka growth
• Klinički značaj uPA sustava raka želuca s metastazama peritonealnoj