FOLFIRI mint második vonalbeli kezelés betegek docetaxel-előkezelt gyomorrák: történelmi cohort

FOLFIRI mint második vonalbeli kezelés betegek docetaxel-előkezelt gyomorrák: Egy történelmi kohort katalógusa Abstract katalógusa Háttér
szerepe a második vonalbeli kezelés gyomorrákos betegek többnyire ered klinikai vizsgálatok monochemotherapy végzett az ázsiai országban. Mindazonáltal ezek az eredmények nem széles körben általánosítható molekuláris vizsgálatok arra utalnak, hogy eltérés készlet szabályozatlan gén hálózatok korrelált etnikum. A jelen tanulmányban azt vizsgáltuk, hogy aktív és biztonságos FOLFIRI adni, mint egy második vonalbeli kezelés metasztatikus gyomor vagy gastrooesophagealis átmenet daganatos betegek esetében, akiknél a betegség progressziója vagy azt követően első vonalbeli docetaxel-tartalmú kemoterápiával. Katalógusa Módszerek
a betegeknek szövettanilag igazolt áttétes gyomorrák, akik nem docetaxel első vonalbeli kezelést kapó és FOLFIRI másodvonalbeli voltak a vizsgálatban való részvételre. Hetven kezelt betegeknél három olasz rákköz- 2005 és 2012 között vett részt. A betegek minden 2 hétben irinotekán 180 mg /m 2 mint 1 óra infúzióban az 1. napon, a folinsav és 100 mg /m 2 intravénásan nap 1-2 és fluorouracil mint 400 mg /m 2 bolus, majd 600 mg /m 2 folyamatos infúzióban 22 órán nap 1-2. katalógusa Eredmények
Megfigyeltük 1 (1.4%) komplett választ, 15 (21,4%) részleges választ, így a teljes választ aránya 22,8% (95% -os konfidencia intervallum (Cl): 13,4-32,3). Stabil betegség került rögzítésre 21 (30%) betegnél. Medián progressziómentes túlélés és a teljes túlélés 3,8 hónap (95% CI: 3,3-4,4) és 6,2 hónap (95% CI: 5,3-7,1), ill. A kezelést a betegek jól tolerálták, a leggyakoribb G3-4 toxicitás a neutropenia (28,5%) és hasmenés (14,5%). Katalógusa Következtetések katalógusa FOLFIRI tűnik, hatékony és biztonságos kezelési lehetőség előkezelt metasztatikus gyomor rákos betegek, és további vizsgálatot érdemel randomizált klinikai vizsgálatokban. katalógusa Kulcsszavak katalógusa FOLFIRI Gyomorrák második vonalbeli kemoterápiája Háttér katalógusa Gyomorrák és a rák a gyomor-nyelőcső találkozásánál (GEJ) egy jelentős globális egészségügyi probléma, ami a negyedik legnagyobb közös rák diagnosztizáltak világszerte [1]. A prognózis ezeknél a betegeknél továbbra is gyenge, mivel a többségük diagnosztizálnak lokálisan előrehaladott vagy áttétes betegség medián túlélése 7-10 hónap [2].
Számos randomizált klinikai vizsgálatok igazolták szerepét a kemoterápia az első- vonalbeli, mivel a különböző sémák határozzák javulását túlélés és az életminőség (QoL), mint a legjobb szupportív kezeléssel (BSC) önmagában [3-5]. Újabban egy hullám randomizált klinikai vizsgálatok fölényét tervezés sikeresen befejeződött, és az új aktív hatóanyagok, például docetaxel [6], S1 [7] és a trastuzumab [8] megváltoztatta a táj a klinikai kezelési gyomorrák. Más szerek, beleértve a kapecitabin [9], oxaliplatin [10] és irinotekán [11] bebizonyították tumorellenes aktivitást, így bővül a spektrum terápiás lehetőség áll rendelkezésre az első vonalbeli. Annak ellenére, hogy új aktív hatóanyagok és ezek kombinációi belépett a terápiás forgatókönyv második vonalbeli kezelés már történelmileg nagyrészt empirikus. Továbbá, a földrajzi eloszlás létezik kemoterápia túl első sorban, hogy túlnyomórészt elfogadott ázsiai országban. Valóban, az adagolt későbbi kemoterápia szignifikánsan különbözött között fázis III vizsgálatokban a front-line, átívelő 14%, az Egyesült Királyságban REAL 2 tanulmány [9] 75%, a japán SPIRITS vizsgálat [7].
klinikai proof-of-concept második vonalbeli kemoterápia eredt két nemrégiben randomizált fázis III vizsgálatok igazolják a fölénye a második vonalbeli monoterápia (docetaxel vagy irinotekán) felett BSC [12, 13]. Mindazonáltal, ez előre látható, hogy a széles körű, a második vonalbeli kemoterápia tovább korlátozza több tényező. Először is, a nem-ázsiai vizsgálatot idő előtt zárva, ha csak egy-harmada a előre megtervezett 120 beteget vontunk be [12]. Ennek eredményeként, alátámasztó bizonyítékok második vonalbeli kemoterápia nem ázsiai betegek még mindig szétszórt is többnyire extrapolálni a koreai tanulmány. Másodszor, a különböző biológiai hátterét gyomorrák felmerülő ázsiai és nyugati betegeket kell figyelembe venni, mint a potenciális zavaró tényező [14]. Végül egyetlen szer kezelés eredményezhet optimális, legalábbis betegek jó általános állapotú.
Ennek alapján végeztünk retrospektív értékelése érdekében aktív és biztonságos FOLFIRI adni, mint egy második vonalbeli terápia kohorsz docetaxel-előkezelt metasztatikus gyomorrákos betegek. katalógusa módszerek
A vizsgálati populáció komponálta a metasztatikus gyomor- vagy GEJ rák, akiknél a betegség progressziója vagy azt követően első vonalbeli docetaxel-tartalmú kemoterápiával. Beteget kezeltek három olasz rákköz- között 2005 és 2012 A betegek többsége választották a "Regina Elena" National Cancer Institute, Róma. Orvosi feljegyzéseit felülvizsgálták annak érdekében, hogy információkat szerezzen a demográfia, a kapott kezelést, a biztonság és az eredmények. Katalógusa betegek szövettanilag igazolt, docetaxel előkezelt áttétes gyomorrákban kapó FOLFIRI másodvonalbeli voltak a vizsgálatban való részvételre. További jogosultsági kritériumok szerepelnek Eastern Cooperative Oncology Group performance status ≤2 (ECOG PS), év közötti 18 és 75 év, megfelelő csontvelő (abszolút neutrofil szám ≥1500 /ul, trombocitaszám ≥100 000 /ul), vese (szérum kreatinin ≤ 1,5 mg /dl) és a májban (szérum bilirubin ≤2 mg /dl) függvények, normális szívműködés, hiányában második primer tumor más, mint a nem-melanoma bőrrák, vagy in situ méhnyak karcinóma, nincs központi idegrendszeri érintettség, nincs előzetes sugárkezelés target léziók, és nem egyidejű ellenőrizetlen orvosi betegség.
betegek 2 hetente irinotekán 180 mg /m 2 mint 1 óra infúzióban az 1. napon, a folinsav és 100 mg /m 2 intravénásan nap 1-2 és fluorouracil 400 mg /m 2 bólus, majd 600 mg /m 2 folyamatos infúzióban 22 órán nap 1-2. Az irinotekán dózis-ra csökkent 150 mg /m 2 idősebb betegeknél, mint 70 éve. Kemoterápia általában adjuk ambuláns legfeljebb 12 ciklus. A kezelést addig folytatjuk, amíg a betegség progressziója vagy elfogadhatatlan toxicitás.
Toxicitás osztályoztuk szerint a National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria 4.0 (NCI-CTC v. 4.0). A tumor-válasz szerint értékeltük a válasz értékelési kritériumai szolid tumorok (RECIST 1.1). Progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés (OS) számoltunk napjától terápia megkezdése a napját a betegség progresszióját, bármely okból bekövetkező halál vagy az utolsó nyomonkövetési értékelés, ill. A PFS és OS szerint elemeztük a Kaplan-Meier-módszerrel. A Cox-féle regressziós modellt alkalmaztunk egyváltozós elemzés prognosztikai faktorok a túlélésért. Minden statisztikai analízist SPSS statisztikai szoftver verzió 20 (SPSS Inc., Chicago IL, USA). A tanulmány által jóváhagyott koordináló központ etikai bizottság a "Regina Elena" National Cancer Institute, Róma, és végeztünk elvei szerint a Helsinki Nyilatkozat. Egy írásos beleegyezését adta a minden beteg. Katalógusa Eredmények katalógusa Betegek jellemzői
hetven betegek átlagos életkora 65 év (tartomány: 32-75) vontak be a vizsgálatba. A betegek jellemzőit szemlélteti az 1. táblázat a primer tumor helyén volt gyomor 54 betegnél (77%) és a GEJ 16 betegnél (23%). A szövettani altípus volt diffúz, bél- és ismeretlen 33 (47%), 29 (41,5%), és 8 (11,5) szenvedő betegeknél. Elsődleges tumorreszekcióra végeztük huszonöt beteg (36%). Az ECOG PS 0, 1 és 2, 10 (14,5%), 40 (57%) és 20 (28,5%) betegnél volt. Ötvenhárom esetben (76%) volt a két vagy több metasztázisok. PFS során első vonalbeli kemoterápia ≥ 6 hónap 42 betegnél (60%), és a kemoterápia mentes intervallum > 3 hónapig 38 beteg (54%). Között rendek beadni az első vonalbeli, 25 beteg (36%) kapott docetaxel, oxaliplatin és capecitabin [15], 20 beteg (28,5%) kapott epirubicin, cisplatin és docetaxel [16], 19 beteg (27%) kezeltek az epirubicin, oxaliplatin és docetaxel [17], és 6 betegnél (8,5%) cisplatin és docetaxel [18] .table 1 Betegjellemzők
Jellemző Matton No. A betegek Matton% Matton értékelhető betegek katalógusa 70 katalógusa 100 katalógusa Életkor, év katalógusa Medián (tartomány) hotelben 65 (32-75) hotelben sex katalógusa Férfi katalógusa 41 katalógusa 58,5 fiatal női katalógusa 29 katalógusa 41,5 katalógusa válasz előzetes kemoterápia katalógusa Igen
44 katalógusa 63 katalógusa No
26 katalógusa 37 katalógusa állapota az elsődleges tumor katalógusa kimetszett katalógusa 25 katalógusa 36 katalógusa Unresected katalógusa 45 katalógusa 64 katalógusa daganatszövettant katalógusa diffúz
33
47,2
Bél katalógusa 29 katalógusa 41,4 katalógusa ismert katalógusa 8 katalógusa 11,4 katalógusa ECOG PS
0 katalógusa 10 katalógusa 14,5 katalógusa 1
40 katalógusa 57 katalógusa 2 | 20 katalógusa 28,5 katalógusa száma metasztázisok
1 katalógusa 17 katalógusa 24 katalógusa 2 | 32 katalógusa 46
3 katalógusa 21 katalógusa 30
Site áttétek katalógusa Liver katalógusa 48 katalógusa 68,5 katalógusa csomópontok katalógusa 41 katalógusa 58,5 katalógusa hashártya katalógusa 41
58,5
Lung katalógusa 13
18,5 katalógusa Bone
6 katalógusa 8.5 katalógusa PFS alatt az első vonalbeli kemoterápia katalógusa ≥ 6 hónap katalógusa 42 katalógusa 60 katalógusa < 6 hónap katalógusa 28 katalógusa 40 katalógusa Kemoterápia-mentes időszakot katalógusa > 3 hónappal katalógusa 38 katalógusa 54 katalógusa < 3 hónappal katalógusa 32 katalógusa 46 katalógusa Rövidítések katalógusa: ECOG PS Eastern Cooperative Oncology Group állapota. Katalógusa Hatékonyság katalógusa kezelésre adott válasz szemlélteti a 2. táblázat közt 70 értékelhető beteg, azt tapasztaltuk, 1 (1.4%) teljes válasz (CR), 15 (21,4%) részleges választ (PR), így a teljes válaszarány (ORR) 22,8% (95% -os konfidencia intervallum (CI): 13,4-32,3). Stabil betegség (SD) került rögzítésre 21 (30%) beteg, mely egyben a betegség aránya (DCR) 52,8%. Medián PFS 3,8 hónap volt (95% CI: 3,3-4,4), és a medián OS 6,2 hónap volt (95% CI: 5,3-7,1) (1. ábra). Az egyváltozós elemzés szerint az egyetlen szignifikáns prediktív OS volt ECOG PS (0-1 vs 2: 7,0 hónap volt [95% CI: 5,7-8,3] vs 5,0 hónap [95% CI: 2,4-7,6], p = 0,01 katalógusa; HR 1,94 [95% CI: 1.13-3-33]) és PFS alatt az első vonalbeli kemoterápia (≥ 6 hónap vs < 6 hónap: 7,1 hónap [95% CI: 6,2-8,0] vs 4,0 hónap [95% CI : 2,7-5,3], p = 0,04; HR 1,67 [95% CI: 1,02-2,34]). Nem tapasztaltunk szignifikáns különbséget a hatékonyság, sem a PFS és OS közötti kapó betegeknél fluoropirimidinnel elsővonalbeli betegekhez képest, akik nem (ORR: 24,4% vs. 20%; PFS 3,8 vs 4,0 hónap, p = katalógusa 0,79; OS 6.2 vs 6,5 hónap, p = 0,61 katalógusa) .table 2 válasz aránya 70 beteg katalógusa válaszok Matton No. A betegek Matton% Matton Teljes válasz katalógusa 1 katalógusa 1.4 katalógusa Részleges válasz katalógusa 15 katalógusa 21,4 katalógusa Stabil betegség katalógusa 21 katalógusa 30 katalógusa progresszív betegség katalógusa 33 katalógusa 47,2 katalógusa 1. ábra Kaplan-Meier görbék. (A) a progressziómentes túlélés. (B) teljes túlélés. Katalógusa toxicitás katalógusa toxikus hatások a 3. táblázat tartalmazza összesen 352 ciklust FOLFIRI elemezték 70 beteg, a medián 6 ciklusban beadott egy beteg (tartomány 2-12). A leggyakoribb G3-4 toxicitás a neutropenia (28,5%) és hasmenés (14,5%). A kezelés abbahagyása szükséges volt 4 betegnél (5,7%). A 50% -os dóziscsökkentés szükséges volt 2 betegnél (2,8%) az ismétlődő G3 hasmenés, mivel a 25% -os dóziscsökkentés volt szükség 11 betegnél (21,2%), főleg korrelál G3 hasmenés (7 beteg). Öt betegnél volt szükség granulocita kolónia stimuláló faktor (G-CSF) G4 neutropenia.Table 3 Fő toxicitás 70 beteg katalógusa toxicitás Matton Grade 3 (%) Matton 4-es fokozatú (%)

Neutropeniaa
21.5
7
Anemia
7
-
Thrombocytopenia
3
-
Diarrhea
13
1.4
Nausea/vomiting
6
-
Mucositis
6
-
Fatigue
6
-
Hepatotoxicity
3
-
aFour epizódok lázas neutropenia 3 beteg (4%). katalógusa Megbeszélés katalógusa A jelen tanulmányban azt jelentette, hogy a használata FOLFIRI a második vonalbeli a docetaxel-előkezelt áttétes gyomorrák társított ORR 22,8% és a DCR 52,8%. Medián PFS és OS 3,8 hónap és 6,2 hónap volt. Tudomásunk szerint ez az egyik legnagyobb sorozatban eddig bemutatott a második vonalbeli kemoterápia kombináció nem ázsiai betegek.
A második vonalbeli, csak a közelmúltban két tanulmányokat javára palliatív kemoterápia azokat teljes szöveg. A Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) Németországban végzett elemzett monoterápiában irinotekán (250 mg /m 2, 3 hetente, emelkedett 350 mg /m 2 első ciklus után attól függően, toxicitás), illetve BSC [12] . Elsődleges végpont OS. Annak ellenére, hogy a kockázati aránya halál 0,48 (95% CI 0,25-0,92), az eredményeket meg kell óvatosan kell értelmezni. Csak 40 beteg az előre megtervezett 120 beteg vett részt, amely idő előtt lezárult miatt rossz eredményszemléletű. Ami a hatékonyságot, sem az objektív tumor válasz dokumentálták, és a betegség stabilizálódását legalább 6 héten jelentettek 53% -ánál. Tudatában vagyunk annak a belső korlátai egyaránt retrospektív tanulmányok és közvetett összehasonlításokat. Vizsgálatunkban a betegek jellemzői hasonlóak voltak, azzal a kivétellel, hogy a multifunkciós készülék tanulmány sem a betegek osztják az irinotekán kar docetaxel-kezelésben részesült az első sorban. Azonban, bár a DCR hasonló volt (52,8% vs katalógusa 53%), azt jelentette, egy ORR 22,8%. Úgy tűnik, FOLFIRI felülmúlja, ha figyelembe vesszük a PFS (3,8 hónap vs katalógusa 2,5 hónap) és az OS (6,2 hónap vs. 4,0 hónap). Meglepő módon, FOLFIRI úgy tűnt, hogy jobban tolerálható, mint irinotekán monoterápiával (G3-4 hasmenés 14,4% vs 26%, neutropéniás láz 4% vs. 16%), valószínűleg azért, mert az alsó irinotekán kumulatív dózis és a különböző menetrend.
A második fázis III vizsgálatban 202 koreai beteget randomizáltak 2: 1 divat, hogy vagy kemoterápia, amely a kéthetente irinotekán 150 mg /m 2 vagy docetaxel 60 mg /m 2 3 hetente a kezelőorvos belátása szerint vagy BSC [13]. A docetaxel-tartalmú kemoterápiát adjuk csak a 3% -ánál. A beválasztás szerinti elemzés növekedést mutatott az OS kemoterápiával (5,3 hónap vs. 3,8 hónap) a HR 0,657 (95% CI: 0,485-0,891, p = katalógusa 0,007). Nem volt különbség összefüggést típusú kemoterápiás szer, ezzel kiegészítve az eredmények a japán fázis III WJOG4007 vizsgálatban (t csak elvont formában), valamint egy európai, randomizált, három karos, fázis II vizsgálatban, amely szintén értékelték a liposzóma nanocarrier készítmény irinotekán [19, 20]. Annak ellenére, hogy ezek az eredmények is figyelembe kell venni, mint egy nagy előrelépést jelent a menedzsment gyomorrák, úgy véljük, nem lehet széles körben általánosítható. Ismeretes, hogy a topográfiai eloszlás (disztális vs proximális), patológiai jellemzői (bél vs diffúz), és ami még fontosabb, a túlélési kimenetelét különböznek ázsiai és nyugati betegeknél [14, 21, 22]. A kezelés a minta az egyik olyan tényező magyarázza a ezek az eltérések, mint a kiterjedt D2 reszekció korai szakaszában gyomorrák rutinszerűen használják az ázsiai országban. Mindazonáltal összehasonlítása sebészeti eredmények között kezelt betegek a Memorial Sloan Kettering Cancer Center, ahol D2 reszekció nagymértékben végzik, és betegen Korea kiderült jobb betegségmentes túlélés az utóbbi csoport [23]. Ezért előre látható, hogy az alapul szolgáló biológiai különbségek döntő szerepet játszanak, és egyre több a bizonyíték azt jelzi, hogy a molekuláris taxonómia gyomorrák befolyásolja etnikai tényezők. MikroRNS expressziós profil, amely egyre inkább kiváló osztályozót az onkológiában, és a következő generációs szekvenálás vizsgálatok kezdik feltárni a különböző meglévő készletek szabályozatlan gén hálózatok potenciálisan korrelált etnikai [24-26]. Továbbá, a molekuláris elemzése a ToGA tárgyalás során kiderült, hogy a HER2-pozitivitás társított bél típusú gyomorrák (32,5% bél vs 6,0% diffúz), a leggyakoribb szövettani Ázsiában [8]. Összességében, a különböző etnikai kapcsolatos molekuláris táj gyomorrák tükrözheti egy másik kifejezése terápiás célpontok, és viszont, érzékenység a rákellenes szerek. Túl a daganat biológiai szintén a farmakológiai különbségeket figyelembe kell venni. Például, míg az S1 kiterjedten használják a front-line Ázsiában, annak használata a nyugati féltekén kezdetben korlátozza bizonyíték több súlyos toxicitás kaukázusi betegeknél [27]. A különböző nagyságú toxikus hatások gondolják, hogy korrelációban CYP2A6 gén polimorfizmusok érintő átalakítása S1 fluorouracillal. Valóban, a fázis III FLAG tanulmány nem ázsiai országban S1 használták alacsonyabb dózisban, mint a japán tanulmányok [28], annak ellenére, hogy a nagyobb test felületén nyugati betegek.
Ezután az Európai FFCD-GERCOR- FNCLCC próba 416 beteget randomizáltak két különböző egymás utáni stratégiák első és második sor: epirubicin, cisplatin és kapecitabin elsővonalbeli és FOLFIRI másodvonalbeli vs fordított sorrendben. [29] A szekvencia FOLFIRI első vonalbeli eredményezte superior az elsődleges végpont (a terápiás), a származó nyereség, annál jobb a tolerancia és a korrelált alacsonyabb a kezelés abbahagyása. Azonban nem határozott következtetéseket lehet levonni ebből a tárgyalás miután csak bemutatásra absztrakt formában a mai napig.
Végül egy friss retrospektív török ​​tanulmány számolt adatok 97 docetaxel-előkezelt betegek, akik FOLFIRI a második vonalbeli [30 ]. A nyomozók számolt ORR 26,8% és a DCR 58,8%. Ugyanakkor érdemes figyelembe venni, hogy a 19 beteg (19,5%) volt lokálisan kiújult gyomorrák és 47 beteg (48,5%) csak egy volt áttét. Véleményünk szerint a meglehetősen heterogén tanulmány kohorsz együtt a felvétel egy következetes betegről kisebb tumor terhet, mint azok, általunk vizsgált vezetett túlbecsléséröl eredményt, mivel a nyomozók számolt medián OS 10,5 hónap.
Következtetések katalógusa FOLFIRI tűnik, hatékony és biztonságos kezelési lehetőség előkezelt áttétes gyomorrákos betegek. Azonban a második vonalbeli kemoterápia összehasonlító vizsgálatokra van szükség, hogy jobban meg tudjuk határozni a szerepét FOLFIRI gyomorrákban (pl versus monochemotherapy). Katalógusa nyilatkozatok katalógusa Köszönetnyilvánítás katalógusa Köszönjük Tania Merlino technikai segítségnyújtásra. Katalógusa Authors ' eredeti beküldötteknek képeket
alábbiakban a linkeket a szerzők eredeti beküldötteknek képeket. 13046_2013_708_MOESM1_ESM.pdf A szerzők eredeti fájlt az 1. ábra szerinti versengő érdekek
A szerzők úgy nyilatkozott, hogy nincs ellentétes érdekek. Katalógusa szerzôk hozzájárulása katalógusa LDL és MM-S terveztek és a tanulmány, LP, DS, MB , FB, SIF, AA, SB és a PV összegyűjtött és összeszerelni az adatokat, DG végzett statisztikai elemzés, MM-S és az LDL írta a kéziratot. Minden szerző elolvasta és jóváhagyta a végleges kéziratot. Katalógusa

• A szelektív aril szénhidrogén receptor modulátor 3,3-Diindolylmethane gátolja a gyomorsav a rákos sejtek növekedését
• Klinikai jelentősége uPA rendszer gyomorrák peritoneális áttétek