FOLFIRI kaip antros eilės gydymo pacientams, sergantiems docetakselio išvalytos skrandžio vėžiu: istorinės cohort

FOLFIRI kaip antros eilės gydymo pacientams, sergantiems docetakselio išvalytos skrandžio vėžiu: istorinis kohortos
tezės
Background
vaidmuo antros eilės gydymo skrandžio vėžiu sergančių pacientų, daugiausia kilo iš klinikinių tyrimų monochemotherapy atliekamas Azijos šalyse. Nepaisant to, šie rezultatai negali būti iš esmės apibendrino kaip molekuliniai tyrimai parodė, įvairių rinkinių nereguliuojamų genų tinklų koreliuoja su etniškumo egzistavimą. Šioje studijoje, mes ištirti veiklą ir saugą FOLFIRI pateikta kaip antros eilės gydymo išplitusiam skrandžio arba skrandžio ir stemplės sankryžos vėžiu sergantiems pacientams, kuriems liga progresavo arba po docetakselio turinčia chemoterapija pirmos eilės.
Metodai
Pacientams, sergantiems histologiškai patvirtinta skrandžio vėžiui, kurie nesugebėjo docetakselio turinčių pirmos eilės gydymo ir kurie gavo FOLFIRI antroje eilutėje buvo gauti tyrimo. Septyniasdešimt pacientai gydomi trys Italijos vėžio centrus tarp 2005 ir 2012 m įrašytas į studiją. Pacientai vartojo kas 2 savaites irinotekanu 180 mg /m 2 kaip 1 val infuzijos 1-mą dieną, folio rūgštis 100 mg /m 2 veną dienas 1-2 ir fluorouracilo 400 mg /m 2 boliuso ir tada po 600 mg /m 2 nepertraukiamos infuzijos per 22 valandas dienų rezultatai 1-2.
Matėme 1 (1,4%) visiškas atsakas, 15 (21,4%) dalinį atsakymą, už bendro atsako norma 22,8% (95% pasikliautinasis intervalas (PI): 13,4-32,3). Stabilus liga buvo užfiksuotas 21 (30%) pacientų. Iki ligos progresavimo mediana išlikimo ir bendras išgyvenamumas buvo 3,8 mėnesio (95% PI: 3,3-4,4) ir 6.2 mėnesio (95% PI: 5.3-7.1), atitinkamai. Gydymas buvo gerai toleruojamas, nes dažniausios G3-4 toksinis poveikis buvo neutropenija (28,5%) ir viduriavimas (14,5%).
Išvados
FOLFIRI atrodo veiksmingą ir saugų gydymą variantą gydytiems skrandžio vėžiui pacientų ir nusipelno tolesnį tyrimą atsitiktinės atrankos klinikinių tyrimų metu.
Raktiniai žodžiai
FOLFIRI Skrandžio vėžys Antrosios eilės chemoterapijos Background
Skrandžio vėžio ir vėžio virškinimo stemplės jungties (seks) yra reikšmingas pasaulio sveikatos problema, atstovaujanti ketvirta paplitusi vėžio diagnozuota visame pasaulyje [1]. Šių pacientų prognozės tebėra prastos, nes dauguma jų yra diagnozuota lokaliai progresavusio arba metastazavusio su išgyvenamumo mediana 7-10 mėnesių [2].
Keletas randomizuotų klinikinių tyrimų įrodė, kad chemoterapijos vaidmuo pirmam linija nustatymas, kaip skirtingi režimai nustatomi in išlikimo ir gyvenimo kokybės (GK) pagerėjimą, palyginti su geriausia palaikomąja priežiūra (GPP) vien [3-5]. Visai neseniai iš randomizuotų klinikinių tyrimų su viršvertiškumo dizaino banga buvo sėkmingai baigtas, ir naujų aktyvių narkotikų, tokių kaip docetakselio [6], S1 [7] ir trastuzumabo [8] pakeitė klinikinio gydymo skrandžio vėžio kraštovaizdį. Kitos medžiagos, įskaitant kapecitabinu [9], oksaliplatina [10] ir irinotekano [11] įrodyta, priešvėžinėmis, todėl plečia terapinių galimybes iš pirmos eilės nustatymo spektrą. Nors naujų aktyvių vaistai ir kombinacijos įvedėte gydomąjį scenarijų, antrą linija gydymas buvo istoriškai laikomas daugiausia empirinis. Be to, geografinės skirstiniai egzistuoja chemoterapiją po pirmos eilės, būtų paplitimo priėmė Azijos šalyse. Iš tiesų, Administracijos vėliau chemoterapijos kursai reikšmingai skyrėsi tarp III fazės tyrimų, atliktų per priekinės linijos, apimanti nuo 14% JK Real 2 tyrimo [9] 75% Japonijos dvasių teismą [7].
klinikinis įrodymas-of-koncepcijos antros eilės chemoterapija kilo iš dviejų pastarųjų atsitiktinių imčių III fazės tyrimų metu, o tai rodo, kad vien antros eilės pranašumą (docetakselio arba irinotekanu) per BPK [12, 13]. Nepaisant to, galima numatyti, kad visuotinai priimti antros eilės chemoterapija ir toliau bus ribojamas daugelio veiksnių. Pirma, ne Azijos tyrimas buvo per anksti uždarytas, kai tik vienas trečdalis formalusis 120 pacientų buvo įtraukti [12]. Kaip rezultatas, patvirtinantys antros eilės chemoterapija ne Azijos pacientų vis dar išsibarstę yra daugiausia ekstrapoliuoti iš Korėjos tyrimas. Antra, turi būti atsižvelgta į skirtingas biologinis fonas skrandžio vėžio, kylančių Azijos ir Vakarų pacientams kaip potencialus trukdantis veiksnys [14]. Galiausiai, vienas agentas terapija gali sukelti optimalu, bent jau sergantiems pacientams geri statusą.
Remiantis tuo, mes atlikome retrospektyvinę studiją, siekiant įvertinti šią veiklą ir saugą FOLFIRI pateikta kaip antros eilės gydymo A kohortos docetakselio-išvalytos skrandžio vėžiui pacientams.
metodai
tyrime buvo sudarytas iš pacientams, sergantiems metastazavusiu skrandžio ar seks vėžiu, liga progresavo arba po docetakselio turinčia chemoterapija pirmos eilės. Pacientai buvo gydomi trys Italijos vėžio centrus tarp 2005 ir 2012 m dauguma pacientų buvo pasirinktas iš "Regina Elena" Nacionalinio vėžio instituto Romoje. Medicinos įrašai buvo peržiūrimas, siekiant gauti informacijos apie demografiją, gydymą, saugumą ir rezultatus.
Pacientai su histologiškai patvirtinta, docetakselis-išvalytos skrandžio vėžiui, kurie gavo FOLFIRI antroje eilutėje buvo gauti tyrimo. Kitus tinkamumo kriterijus įtraukti Rytų kooperatinės onkologijos grupės veiklos statusą ≤ 2 (EKOG), kurių amžius tarp 18 ir 75 metų, tinkamą kaulų čiulpus (absoliutus neutrofilų skaičius ≥1500 /ml, trombocitų skaičius ≥ 100 000 /pl), inkstų (kreatinino koncentracija serume ≤ 1,5 mg /dl), ir kepenų (serumo bilirubino ≤2 mg /dl) funkcijos, normalus širdies funkciją, nebuvimas antrojo pirminio naviko išskyrus ne melanomos odos vėžio arba in situ gimdos kaklelio vėžio, nėra centrinės nervų sistemos pažeidimu, ne prieš radioterapija Tikslinės pažeidimai, ir ne vienu metu nekontroliuojamas medicinos liga.
Pacientai vartojo kas 2 savaites irinotekanu 180 mg /m 2 kaip 1 val infuzijos 1 dieną, folio rūgšties 100 mg /m 2 veną dienas 1-2 ir fluorouracilo 400 mg /m 2 boliuso ir tada po 600 mg /m 2 nepertraukiamos infuzijos per 22 valandas dienų 1-2. Irinotekano dozė buvo sumažinta iki 150 mg /m 2 vyresniems kaip 70 metų pacientams. Chemoterapija paprastai buvo skiriamas ambulatoriškai ne ilgiau kaip 12 ciklų. Gydymas buvo tęsiamas iki ligos progresavimo arba nepriimtino toksinio poveikio.
Toksiškumas buvo rūšiuojami pagal Nacionalinio vėžio instituto-bendrųjų toksiškumo kriterijų 4.0 versijoje (NVI-BTK v. 4.0). Naviko atsakas buvo vertinamas pagal reagavimo vertinimo kriterijus dėl solidinių navikų (RECIST 1,1). išgyvenimo iki ligos progresavimo (IBP) ir bendras išgyvenamumas (BI) buvo skaičiuojamas nuo terapijos pradžios datos iki ligos progresavimo, mirties data nuo bet kokios priežasties arba paskutinės tolesnių vertinimo, atitinkamai. PFS ir OS buvo analizuojami pagal Kaplan-Meier metodu. Cox proporciniai pavojai regresijos modelis buvo naudojamas pagal vieną požymį analizės prognozinių veiksnių išlikimui. Visi statistinės analizės buvo atlikta naudojant SPSS statistinė programinės įrangos versija 20 (SPSS Inc., Čikaga IL, JAV). Tyrimas patvirtino koordinacinio centro etikos komiteto prie "Regina Elena" Nacionalinio vėžio instituto, Romoje ir buvo atliekami pagal Helsinkio deklaraciją principais. Rašytinis sutikimas buvo gautas iš visų pacientų.
Rezultatai
Pacientai savybių
Septyniasdešimt pacientai, kurių vidutinis amžius buvo įtraukti į šį tyrimą 65 metų (nuotolio, 32-75). Pacientų charakteristikos yra pavaizduotos 1 lentelėje pirminio naviko vietoje buvo skrandžio ir 54 pacientų (77%) ir į 16 pacientų seks (23%). Histologija potipis buvo difuzinis, žarnyno ir nežinomų 33 (47%), 29 (41,5%), ir 8 (11.5) pacientai, atitinkamai. Pirminis navikas rezekcija buvo atliktas dvidešimt penkių pacientų (36%). EKOG buvo 0, 1 ir 2 iš 10 (14,5%), 40 (57%) ir 20 (28,5%) pacientų. Penkiasdešimt trys pacientai (76%) turėjo du ar daugiau metastazių. PFS per pirmos eilės chemoterapijos buvo ≥ 6 mėnesių 42 pacientų (60%), o chemoterapija be intervalas buvo > 3 mėnesių 38 pacientų (54%). Tarp režimų administruojamos pirmos eilės nustatymo, 25 pacientai (36%), vartojusių docetakselio, oksaliplatina ir kapecitabinu [15], 20 pacientų (28,5%) gavo epirubicino, cisplatina ir docetakseliu [16], 19 pacientai (27%) buvo gydomi su epirubicino, oksaliplatina ir docetakselio [17], o 6 pacientai (8,5%) gavo cisplatina ir docetakselio [18] .table 1 pacientui charakteristikos
Būdinga
Nr pacientų
%
Pacientai apskaičiuotina
70
100
Amžius, metais
mediana (ribos)
65 (32-75) Sex
Vyras
41
58,5
Moteris
29
41,5
Atsakas į chemoterapiniais preparatais
Taip
44
63
Ne
26
37
statusas pirminio naviko rezekcijos

25
36
Unresected
45
64
naviko histologinis
Difuzinė
33
47,2
žarnyno
29 41,4
nežinoma
8
11,4
EKOG
0
10
14,5
1
40
57
2
20 28,5
skaičius metastazavusiu svetainių
1
17
24
2
32
46
3
21
30 Svetainės metastazių
kepenų
48
68,5
Mazgai
41
58,5
Pilvaplėvė
41
58,5
Lung
13
18,5 pervežimas Bone
6
8,5
PFS pagal pirmos eilės chemoterapijos
≥ 6 mėnesių
42
60
< 6 mėnesių
28
40
Chemoterapija be intervalas
> Prieš 3 mėnesius
38
54
< 3 mėnesių
32
46
Santrumpos
:. EKOG Rytų kooperatinės onkologijos grupės spektaklio Būsena
veiksmingumas
Atsakas į gydymą yra pavaizduotas 2 lentelėje Tarp 70 įgyvendinamų pacientams, mes nustatėme, 1 (1,4%) pilnas atsakas (CR), 15 (21,4%) dalinis atsakas (PR), už bendrą reagavimo santykis (BAS) ir 22,8% (95% pasikliautinasis intervalas (PI): 13,4-32,3). Stabilus liga (SN) buvo įrašytas į 21 (30%) pacientų, verčiant į ligos kontrolės normą (DCR) ir 52,8%. PFS mediana buvo 3,8 mėnesio (95% PI: 3,3-4,4) ir BI mediana buvo 6,2 mėnesio (95% PI: 5,3-7,1) (1 pav.) Be požymį analizės, tik reikšmingi faktoriai, OS buvo EKOG (0-1 vs 2: 7,0 mėnesių [95% PI: 5.7-8.3] vs 5,0 mėnesių [95% PI: 2.4-7.6], p =
0,01; HR 1,94 [95% PI: 1.13-3-33]) ir PFS pagal pirmos eilės chemoterapijos (≥ 6 mėnesių prieš < 6 mėnesių: 7,1 mėnesių [95% PI: 6,2-8,0] vs 4,0 mėnesių [95% PI : 2,7-5,3], p = 0,04; HR 1,67 [95% PI: 1,02-2,34]). Mes nesilaikė jokio reikšmingo skirtumo veiksmingumo, nei PFS ir OS tarp pacientų, vartojusių fluoropirimidinas pirmoje linijoje, palyginti su pacientais, kuriems neatsirado (BAS: 24,4%, palyginti su 20%, PFS 3,8 vs 4,0 mėnesius, p =
0,79; OS 6.2 vs 6.5 mėnesių, p =
0,61) .table 2 atsako dažnis 70 pacientų
Atsakymų

Nr pacientų
%
visiškas atsakas
1 1,4
Dalinis atsakas
15
21,4
liga išliko stabili
21
30
progresuojanti liga
33
47,2
1 pav Kaplan-Meier kreivė. (A), be ligos progresavimo. (B), bendras išgyvenimas.
Toksiškumo
toksinis poveikis yra išvardytas 3. 352 ciklų FOLFIRI viso buvo analizuojami 70 pacientų lentelėje su 6 ciklų mediana administruoja vienam pacientui (ribos, 2-12). Dažniausiai G3-4 toksinis poveikis buvo neutropenija (28,5%) ir viduriavimas (14,5%). Gydymo nutraukimas reikėjo 4 pacientams (5,7%). 50% dozės sumažinimas buvo reikalaujama 2 pacientams (2,8%) dėl pasikartojančios G3 viduriavimas, kadangi 25% dozės sumažinimas buvo reikalinga 11 pacientų (21,2%), daugiausia susijęs su G3 viduriavimas (7 pacientų). Penki pacientai privalo granulocitų kolonijas stimuliuojančio faktoriaus (G-KSF) G4 neutropenia.Table 3 Pagrindinis toksiškumo 70 pacientų
Toksiškumo
3 laipsnio (%)
4 laipsnio (%)

Neutropeniaa
21.5
7
Anemia
7
-
Thrombocytopenia
3
-
Diarrhea
13
1.4
Nausea/vomiting
6
-
Mucositis
6
-
Fatigue
6
-
Hepatotoxicity
3
-
aFour febrilinės neutropenijos epizodai 3 ligoniams (4%).
diskusijų
Šiame tyrime mes pranešė, kad FOLFIRI naudojimas antros eilės nustatymo docetakselio išvalytos skrandžio vėžiui yra susijęs su ORR 22,8%, o 52,8% DCR. PFS mediana ir OS buvo 3,8 mėnesių ir 6,2 mėnesių, atitinkamai. Mūsų žiniomis, tai yra viena iš didžiausių iki šiol pateiktos su antros eilės chemoterapija derinys ne Azijos pacientų serijos.
Antros linijos nustatymo, tik du naujausi tyrimai, nagrinėjantys paliatyvios chemoterapijos nauda buvo pristatyta visiškai tekstas. Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) atliko Vokietijoje analizuojami monoterapijai irinotekano (250 mg /m 2 kas 3 savaites, išaugo iki 350 mg /m 2 po pirmojo ciklo, priklausomai nuo toksinio poveikio), palyginti su BPK [12] , Pirminė vertinamoji baigtis buvo OS. Nors rizikos santykis mirties buvo 0,48 (95% PI 0,25-0,92), rezultatai turi būti interpretuojami atsargiai. Tik 40 pacientų iš formalusis 120 įvedėte tyrimą, kuris anksčiau uždaryta dėl prastos kaupimo. Dėl veiksmingumo, jokių objektyvių naviko atsakas buvo dokumentuota, ir ligos stabilizacija bent 6 savaites buvo pranešta 53% pacientų. Mes žinome, būdingų apribojimų abiejų retrospektyvinių tyrimų ir netiesioginių palyginimų. Mūsų tyrimo duomenimis, pacientų charakteristikos buvo panašios, išskyrus tai, kad AIO studijų nė vienas iš pacientų skiriamų į irinotekano rankos, vartojusius docetakselio pirmos eilės. Tačiau, nors DCR buvo panašus (52,8%, palyginti su pervežimas 53%), mes pranešė apie 22,8% BGA. Matyt, FOLFIRI panaši svarstant PFS (3,8 mėnesių vs
2,5 mėnesių) ir OS (6.2 mėn vs 4,0 mėnesių). Keista, FOLFIRI atrodė geriau toleruojamas nei irinotekano monoterapija (G3-4 viduriavimas 14,4%, palyginti su 26%, neutropenija karščiavimas 4%, palyginti su 16%), tikriausiai dėl to, kad žemesnio irinotekano kumuliacinė dozė ir kitokio tvarkaraščio.
Per sekundę III fazės tyrimo, 202 korėjiečių pacientai buvo randomizuoti į 2: 1 mados gauti arba chemoterapija, kurią sudaro kas dvi savaites irinotekano 150 mg /m 2 arba docetakselio 60 mg /m 2 kas 3 savaites, gydytojo nuožiūra, ar BPK [13]. Docetakselis-turinčia chemoterapija buvo vartojamas tik 3% pacientų. Ketinimas gydyti analizę parodė OS padidėjimą su chemoterapija (5,3 mėnesių vs 3,8 mėnesius), kurių 0,657 HR (95% PI: 0.485-0.891, p = 0,007
). Nėra skirtumų nestebėta koreliacija su chemoterapinių agentas tipo, tokiu būdu papildant rezultatus iš Japonijos III etapas WJOG4007 tyrimo (pranešta tik abstraktaus forma) ir iš Europos, atsitiktinių imčių, trys II fazės tyrimo, kuris taip pat įvertino liposomos nanocarrier formulavimas irinotekano [19, 20]. Nors šie rezultatai, turi būti laikomas dideliu žingsniu į priekį nuo skrandžio vėžio valdymą, mes tikime, kad jie negali būti iš esmės apibendrinti. Tai žinoma, kad topografinė platinimas (distalinės vs proksimalinės), patologiniai požymiai (žarnyno vs difuzinės), o dar svarbiau, išlikimas rezultatas skiriasi Azijos ir Vakarų pacientų [14, 21, 22]. Gydymo modelis yra vienas iš veiksnių, siūloma paaiškinti tokius skirtumus, kaip plačiai D2 rezekcijos į ankstyvosios veiklos stadijos skrandžio vėžiu paprastai naudojami Azijos šalyse. Nepaisant to, chirurginius rezultatus tarp pacientų, gydytų memorialiniame Sloan Kettering Cancer Center, kur D2 rezekcija yra plačiai atliekami, ir pacientams, gydytiems Korėjoje palyginimas atskleidė geresnį ligos būdingi išlikimą pastarosios grupės [23]. Todėl numatoma, kad pagrindinės biologinių skirtumų vaidina lemiamą vaidmenį, ir vis gausėjančių įrodymų rodo, kad molekulinė taksonomija skrandžio vėžio įtakoja etninių veiksnių. MicroRNA išraiška profiliavimas, kuris iškyla kaip puikus klasifikatoriaus onkologijoje, ir naujos kartos sekvenavimo studijos pradeda pristatys įvairių rinkinių nereguliuojamose genų tinklų potencialiai susijęs su etnine kilme [24-26] egzistavimą. Be to, molekulinė analizė TOGA tyrimo parodė, kad navikas HER2 teigiamas, yra susijęs su žarnyno tipo skrandžio vėžio (32,5% žarnyno vs 6,0% difuzinio), dažniausiai histologija Azijos [8]. Apskritai, skiriasi etniškumas susijusių molekulinė kraštovaizdis skrandžio vėžio gali reikšti kitą išraiška terapinių tikslų ir, savo ruožtu, jautrumas vaistais nuo vėžio. Be naviko biologijos, taip pat turėtų būti atsižvelgiama į pharmacogenomic skirtumai. Pavyzdžiui, nors S1 plačiai naudojama priekinės linijos Azijoje, jo naudojimas Vakarų pusrutulyje pradžių buvo suvaržytos įrodymais sunkesnis toksiškumo pacientų kaukaziečių [27]. Skirtingas dydis toksinių poveikių yra manoma, kad būti susijęs su CYP2A6 geno polimorfizmas, įtakos S1 virtimą fluorouracilu. Iš tiesų, III fazės FLAG atlikto tyrimo ne Azijos šalių S1 buvo naudojamas mažesne doze, palyginti su Japonijos tyrimų [28], nepaisant didesnio kūno paviršiaus Vakarų pacientams.
Pirmyn, Europos FFCD-GERCOR- FNCLCC bandymus 416 pacientai buvo randomizuoti į gydomus du skirtingus eilės strategijas pirmos ir antros linijos: epirubicino, cisplatina ir kapecitabinu pirmos linijos ir FOLFIRI antroje-line vs atvirkštine seka [29]. Seka su FOLFIRI pirmoje linijoje atsirado pranašesnis už pirminės vertinamosios baigties (laikas iki gydymo nesėkmės), į naudą, gautą iš geresnio tolerancijos ir koreliuoja lėčiau gydymo nutraukimo. Tačiau jokių tvirtų išvadų galima padaryti iš šiame tyrime buvo pateiktos tik abstrakčios formos iki šiol.
Galiausiai neseniai retrospektyva Turkų tyrimas pranešė duomenis iš 97 DOCETAXEL-gydytiems pacientams, kurie vartojo FOLFIRI antroje-line nustatymo [30 ]. Tyrėjai pranešė apie 26,8% BGA ir iš 58,8% DCR. Tačiau verta manyti, kad 19 pacientų (19,5%) turėjo lokaliai pasikartojantį skrandžio vėžiu ir 47 pacientams (48,5%) turėjo tik vieną metastazavusiu svetainę. Mūsų nuomone, gana nevienalytė tyrimas kohortos kartu su nuosekliai frakcija pacientams, sergantiems mažesnis naviko, palyginti su nagrinėjama mūsų tyrimo įtraukimo lėmė rezultatų pervertinimo, kaip tyrėjai pranešė BI mediana 10,5 mėnesių.
išvados
FOLFIRI atrodo veiksmingą ir saugų gydymą variantą gydytiems skrandžio vėžiui pacientams. Tačiau antros eilės chemoterapijos lyginamieji tyrimai yra reikalingi, siekiant geriau apibrėžti FOLFIRI vaidmenį skrandžio vėžiu (pvz lyginant su monochemotherapy).
Deklaracijos
Padėka
Dėkojame Tania Merlino techninei pagalbai.
Autoriai " Originalios pateikti failai vaizdų
Žemiau išvardintos nuorodos į autorių originalių pateiktų failų vaizdų. 13046_2013_708_MOESM1_ESM.pdf Autorių originalus failas 1 pav konkuruojančių interesų Viesbutis The autoriai pareiškė, kad jie neturi jokių konkuruojančių interesų.
Autoriai įnašai
MTL ir MM-S "sumanyta ir sukurta tyrimą, LP, DS, MB FB, SIF, A., sU ir PV kaupiami ir surinkti duomenis, GD atlikti statistinę analizę, mm-S ir MTL parašė rankraštį. Visi autoriai skaityti ir patvirtino galutinį rankraštį.

• Atrankinis arilo angliavandenilių receptorių moduliatorius 3,3-Diindolylmethane slopina skrandžio vėžio ląstelių augimą
• Klinikinė reikšmė UPA sistemos skrandžio vėžio peritoninės metastazių