FOLFIRI als tweede lijn therapie bij patiënten met docetaxel voorbehandeld maagkanker: een historisch cohort

FOLFIRI als tweede lijn therapie bij patiënten met docetaxel voorbehandeld maagkanker: een historisch cohort
Abstracte achtergrond
De rol van de tweede lijn therapie bij maagkanker patiënten meestal vloeide voort uit klinische studies met monochemotherapie in Aziatische landen. Toch zijn deze resultaten niet kunnen worden gegeneraliseerd in grote lijnen als moleculaire studies suggereerden het bestaan ​​van verschillende sets van de gedereguleerde gennetwerken gecorreleerd met etniciteit. In de huidige studie, onderzochten we de werkzaamheid en veiligheid van FOLFIRI gegeven als een tweede lijn therapie bij gemetastaseerde maag- of gastro-oesofageale overgang kankerpatiënten die progressie van de ziekte ervaren op of na de eerste lijn docetaxel-chemotherapie.
Methods
Patiënten met een histologisch bevestigde gemetastaseerde maagkanker die mislukte docetaxel eerste lijn therapie en die kregen FOLFIRI in de tweede lijn kwamen in aanmerking voor het onderzoek. Zeventig patiënten behandeld in drie Italiaanse kankercentra tussen 2005 en 2012 ging de studie. Patiënten kregen elke 2 weken irinotecan 180 mg /m 2 vanaf 1 uur infusie op dag 1, folinezuur 100 mg /m 2 intraveneus dagen 1-2, en fluorouracil als 400 mg /m 2 bolus en vervolgens 600 mg /m 2 continue infusie gedurende 22 uur dagen 1-2.
Resultaten
We zagen 1 (1,4%) complete respons, 15 (21,4%) een gedeeltelijke respons, voor een totale respons tarief van 22,8% (95% betrouwbaarheidsinterval (CI): 13,4-32,3). Stabiele ziekte werd opgenomen in 21 (30%) patiënten. De mediane progressievrije overleving en de totale overleving was 3,8 maanden (95% CI: 3,3-4,4) en 6,2 maanden (95% CI: 5,3-7,1), respectievelijk. De behandeling werd goed verdragen, de meest voorkomende G3-4 toxiciteiten waren neutropenie (28,5%) en diarree (14,5%).
Conclusies
FOLFIRI een effectieve en veilige behandelingsoptie voor voorbehandelde uitgezaaide maagkanker patiënten weergegeven en verdient nader onderzoek in gerandomiseerde klinische studies.
Sleutelwoorden
FOLFIRI Maagkanker Tweede lijn chemotherapie Achtergrond
Maagkanker en kanker van de gastro-oesofageale overgang (GEJ) zijn een belangrijk wereldwijd gezondheidsprobleem, die de vierde meest voorkomende vorm van kanker wereldwijd gediagnosticeerd [1]. De prognose voor deze patiënten blijven slecht, als de meerderheid van hen zijn gediagnosticeerd met lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte met een mediane overleving van 7-10 maanden [2].
Verschillende gerandomiseerde klinische studies aangetoond dat de rol van chemotherapie in de eerste- lijn instelling, als verschillende regimes bepaald een verbetering van de overleving en de kwaliteit van leven (KvL) in vergelijking met de beste ondersteunende zorg (BSC) alleen [3-5]. Meer recent werd een golf van gerandomiseerde klinische trials met superioriteit ontwerp met succes afgerond, en nieuwe werkzame geneesmiddelen zoals docetaxel [6], S1 [7] en trastuzumab [8] veranderde het landschap van de klinische behandeling van maagkanker. Andere agenten met inbegrip van capecitabine [9], oxaliplatin [10] en irinotecan [11] hebben bewezen antitumor activiteit, waardoor de uitbreiding van het spectrum van therapeutische opties beschikbaar zijn in de eerste lijn setting. Hoewel nieuwe werkzame geneesmiddelen en combinaties ging de therapeutische scenario, heeft de tweede-lijns behandeling van oudsher beschouwd als grotendeels empirisch. Bovendien geografische distributies bestaan ​​in toediening van chemotherapie na de eerste lijn, wordt overwegend in Aziatische landen. Inderdaad, de tarieven van de administratie van de daaropvolgende chemotherapie aanzienlijk verschilde tussen fase III studies uitgevoerd bij front-line, variërend van 14% in het Verenigd Koninkrijk REAL 2 studie [9] tot 75% in de Japanse SPIRITS studie [7]. Ondernemingen De klinische proof-of-concept voor de tweede-lijn chemotherapie vloeide voort uit twee recente gerandomiseerde fase III studies, het aantonen van de superioriteit van de tweede lijn monotherapie (docetaxel of irinotecan) over BSC [12, 13]. Toch is het te verwachten dat er een brede invoering van de tweede lijn chemotherapie verder zal worden beperkt door meerdere factoren. Ten eerste is het niet-Aziatische studie vroegtijdig gesloten wanneer slechts een derde van de vooraf geplande 120 patiënten [12] deelnamen. Als gevolg van steekproeven de tweede lijn chemotherapie bij niet-Aziatische patiënten worden nog steeds verspreid worden meestal geëxtrapoleerd uit de Koreaanse studie. Ten tweede moet de verschillende biologische achtergrond van maagkanker afkomstig uit Aziatische en westerse patiënten in aanmerking worden genomen als een potentieel verstorende factor [14]. Tenslotte kan monotherapie suboptimale resultaten, althans voor patiënten met een goede performance status.
Op basis hiervan hebben we een retrospectieve studie om de werkzaamheid en veiligheid van FOLFIRI gegeven als tweede lijn therapie in een evaluatie cohort van docetaxel voorbehandelde uitgezaaide maagkanker patiënten.
Methodes Ondernemingen De onderzoekspopulatie werd gecomponeerd door patiënten met gemetastaseerde maag- of GEJ kanker die progressie van de ziekte ervaren op of na de eerste lijn-docetaxel bevattende chemotherapie. De patiënten werden behandeld met drie Italiaanse kankercentra tussen 2005 en 2012. De meerderheid van de patiënten werd geselecteerd uit de "Regina Elena" National Cancer Institute, Rome. Medische dossiers werden herzien om informatie over demografie te verkrijgen, ontvangen behandeling, veiligheid en resultaten.
Patiënten met histologisch bevestigde, docetaxel-voorbehandelde uitgezaaide maagkanker die FOLFIRI in de tweede lijn ontving kwamen in aanmerking voor het onderzoek. Andere criteria opgenomen Eastern Cooperative Oncology Group performance status ≤2 (ECOG PS), tussen 18 en 75 jaar oud, adequate beenmerg (ANC ≥1500 /ul, aantal bloedplaatjes ≥100 000 /ul), nierfunctie (serum creatinine ≤ 1,5 mg /dl) en de lever (serumbilirubine ≤2 mg /dL) functies, de normale hartfunctie, de afwezigheid van tweede primaire tumor anders dan non-melanoma huidkanker of in situ baarmoederhalskanker, geen centraal zenuwstelsel betrokkenheid, geen voorafgaande radiotherapie doelwit laesies, en geen gelijktijdige ongecontroleerde medische ziekte.
patiënten kregen om de 2 weken irinotecan 180 mg /m 2 als 1 uur infusie op dag 1, folinezuur 100 mg /m 2 intraveneus dagen 1-2 en fluorouracil als een 400 mg /m 2 bolus en vervolgens 600 mg /m 2 continue infusie gedurende 22 uur dagen 1-2. De dosering van irinotecan werd verlaagd tot 150 mg /m 2 bij patiënten ouder dan 70 jaar. Chemotherapie werd over het algemeen toegediend op een poliklinische basis voor een maximum van 12 cycli. De behandeling werd voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
Toxiciteit werd ingedeeld volgens de National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria versie 4.0 (NCI-CTC v. 4.0). Tumorrespons werd geëvalueerd volgens de respons evaluatiecriteria voor vaste tumoren (RECIST 1,1). Progressievrije overleving (PFS) en totale overleving (OS) werden berekend vanaf de datum van de therapie initiatie tot de datum van de progressie van de ziekte, overlijden door welke oorzaak of laatste follow-up evaluatie, respectievelijk. PFS en OS werden geanalyseerd volgens de Kaplan-Meier-methode. De Cox proportionele hazards regressie model werd gebruikt voor univariate analyse van prognostische factoren voor de overleving. Alle statistische analyses werden uitgevoerd met SPSS statistische software versie 20 (SPSS inc., Chicago IL, USA). De studie werd goedgekeurd door ethische commissie de coördinerende centrum aan de 'Regina Elena "National Cancer Institute, Rome, en werd volgens de principes van de Verklaring van Helsinki uitgevoerd. Een schriftelijke geïnformeerde toestemming werd verkregen van alle patiënten.
Resultaten
Patiënten kenmerken
Zeventig patiënten met een mediane leeftijd van 65 jaar (range, 32-75) werden opgenomen in deze studie. karakteristieken patiënten zijn weergegeven in Tabel 1. De primaire tumorplaats werd maag in 54 patiënten (77%) en de GEJ bij 16 patiënten (23%). De histologie subtype was diffuus, darm- en onbekende in 33 (47%), 29 (41,5%) en 8 (11,5) patiënten. Primaire tumor resectie werd uitgevoerd in vijfentwintig patiënten (36%) uitgevoerd. De ECOG PS was 0, 1 en 2 in 10 (14,5%), 40 (57%) en 20 (28,5%) patiënten. Fifty-patiënten (76%) hadden twee of meer metastasen. PFS bij eerstelijns chemotherapie was ≥ 6 maanden in 42 patiënten (60%), en de chemotherapie interval was > 3 maanden bij 38 patiënten (54%). Onder regimes toegediend in de eerste lijn instelling, 25 patiënten (36%) docetaxel, oxaliplatin en capecitabine [15], 20 patiënten (28,5%) ontvangen epirubicine, cisplatin en docetaxel [16], 19 patiënten (27%) behandeld met epirubicine, oxaliplatin en docetaxel [17], en 6 patiënten (8,5%) kregen cisplatine en docetaxel [18] .table 1 Patient kenmerken
Kenmerk
No. van de patiënten
%
patiënten evalueerbaar
70
100
Leeftijd, jaren
mediaan (bereik)
65 (32-75)
Sex
Man
41
58,5
Female
29
41,5
Response to voorafgaande chemotherapie
Ja
44
63 verhuur No
26
37
Status van de primaire tumor
gereseceerd
25 | 36
Unresected
45
64
tumor histologie
Diffuse
33
47,2
Intestinal
29
41,4
Unknown
8
11.4
ECOG PS
0
10 | 14.5
1
40
57 2
20
28,5
Aantal metastasen 1
17
24 2
32
46
3
21
30
Site van uitzaaiingen
lever
48
68,5
Nodes
41
58,5
buikvlies
41
58,5
Lung
13
18,5
Bone
6
8.5
PFS onder eerstelijns chemotherapie
≥ 6 maanden
42
60 Restaurant < 6 maanden
28
40
Chemotherapie-interval Restaurant > 3 maanden
38
54 Restaurant < 3 maanden
32
46
Afkortingen Twitter:. ECOG PS Eastern Cooperative Oncology Group Prestatie Status
Werkzaamheid
respons op de behandeling is weergegeven in tabel 2. Onder de 70 evalueerbare patiënten, we waargenomen 1 (1,4%) complete respons (CR), 15 (21,4%) gedeeltelijke respons (PR), voor een totale respons (ORR) van 22,8% (95% betrouwbaarheidsinterval (CI): 13,4-32,3). Stabiele ziekte (SD) werd opgenomen in 21 (30%) patiënten, om te zetten in een disease control rate (DCR) van 52,8%. De mediane PFS bedroeg 3,8 maanden (95% CI: 3,3-4,4), en de mediane OS was 6,2 maanden (95% CI: 5,3-7,1) (figuur 1). In univariate analyse, de enige belangrijke voorspellers van OS waren ECOG PS (0-1 vs 2: 7,0 maanden [95% CI: 5,7-8,3] vs 5,0 maanden [95% CI: 2,4-7,6], p = 0,01
; HR 1,94 [95% BI: 1.13-3-33]) en PFS onder eerstelijns chemotherapie (≥ 6 maanden vs < 6 maanden: 7,1 maanden [95% CI: 6,2-8,0] vs 4,0 maanden [95% CI : 2,7-5,3], p = 0,04; HR 1,67 [95% BI: 1,02-2,34]). We hadden geen significant verschil in werkzaamheid, noch in PFS en OS tussen patiënten die fluoropyrimidine in de eerste lijn kregen in vergelijking met patiënten die dat niet deden (ORR in acht nemen: 24,4% versus 20%; PFS 3,8 versus 4,0 maanden, p =
0,79; OS 6,2 versus 6,5 maanden, p =
0,61) .table 2 responspercentage bij 70 patiënten
Responses
No. van de patiënten
%
complete respons 1
1.4
gedeeltelijke respons
15
21,4
Stabiele ziekte
21
30
progressieve ziekte
33
47,2
Figuur 1 Kaplan-Meier curves. (A) progressievrije overleving. (B) overleving.
Toxiciteit
toxiciteiten worden vermeld in Tabel 3. Een totaal van 352 cycli FOLFIRI werden geanalyseerd 70 patiënten, met een mediaan van 6 cycli toegediend per patiënt (bereik 2-12). De meest voorkomende G3-4 toxiciteiten waren neutropenie (28,5%) en diarree (14,5%). Stopzetting van de behandeling was nodig in 4 patiënten (5,7%). Een 50% verlaging noodzakelijk was bij 2 patiënten (2,8%) voor recidiverende G3 diarree, terwijl een reductie van 25% dosis nodig was bij 11 patiënten (21,2%), meestal gecorreleerd met G3 diarree (7 patiënten). Vijf patiënten vereist granulocyt-kolonie stimulerende factor (G-CSF) voor G4 neutropenia.Table 3 Voornaamste toxiciteit bij 70 patiënten
toxiciteit
Graad 3 (%)
Grade 4 (%)

Neutropeniaa
21.5
7
Anemia
7
-
Thrombocytopenia
3
-
Diarrhea
13
1.4
Nausea/vomiting
6
-
Mucositis
6
-
Fatigue
6
-
Hepatotoxicity
3
-
aFour episodes van febriele neutropenie bij 3 patiënten (4%).
Discussie
In de huidige studie hebben we gemeld dat het gebruik van FOLFIRI in de tweede lijn setting in-docetaxel voorbehandelde uitgezaaide maagkanker wordt geassocieerd met een ORR van 22,8% en een DCR van 52,8%. Mediane PFS en OS was 3,8 maanden en 6,2 maanden, respectievelijk. Voor zover wij weten, is dit een van de grootste serie tot nu toe gepresenteerd met de tweede lijn chemotherapie combinatie in niet-Aziatische patiënten.
In de tweede lijn instelling, waren slechts twee recente studies waarin het voordeel van palliatieve chemotherapie gepresenteerd in full tekst. De Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) uitgevoerd in Duitsland geanalyseerd monotherapie irinotecan (250 mg /m 2 elke 3 weken, verhoogd tot 350 mg /m 2 na de eerste cyclus, afhankelijk van de toxiciteit) versus BSC [12] . Het primaire eindpunt was OS. Hoewel de hazard ratio voor overlijden was 0,48 (95% CI 0,25-0,92), moeten de resultaten voorzichtig worden geïnterpreteerd. Slechts 40 patiënten van de vooraf geplande 120 ging de studie, die voortijdig gesloten als gevolg van een slechte opbouw. Betreffende werkzaamheid werden geen objectieve tumorrespons gedocumenteerd en ziektestabilisatie gedurende ten minste 6 weken werd bij 53% van de patiënten. We zijn ons bewust van de intrinsieke beperkingen van zowel de retrospectieve studies en indirecte vergelijkingen. In onze studie patiëntkarakteristieken waren vergelijkbaar, behalve dat de AIO studie geen van de in de irinotecan arm toegewezen patiënten docetaxel in eerste lijn. Echter, hoewel de DCR was vergelijkbaar (52,8% versus
53%), we meldde een ORR van 22,8%. Blijkbaar FOLFIRI steekt gunstig af bij het overwegen van PFS (3,8 maanden versus
2,5 maanden) en OS (6,2 maanden versus 4,0 maanden). Verrassenderwijs FOLFIRI leek beter getolereerd dan irinotecan monotherapie (G3-4 diarree 14,4% versus 26%, neutropenische koorts 4% vs 16%) te zijn, waarschijnlijk vanwege de lagere cumulatieve dosis irinotecan en de ander schema.
In de tweede fase III trial, 202 Koreaanse patiënten werden gerandomiseerd in een 2: 1 manier om ofwel chemotherapie, bestaande uit tweewekelijkse irinotecan 150 mg /m 2 of docetaxel 60 mg /m 2 elke 3 weken naar het oordeel van de arts, of BSC [13]. Docetaxel-bevattende chemotherapie toegediend in 3% van de patiënten. De intention to treat analyse toonde een toename van de OS met chemotherapie (5,3 maanden versus 3,8 maanden) met een HR van 0,657 (95% CI: 0,485-0,891, P =
0.007). Geen verschillen werden gezien in samenhang met het type chemotherapeutisch middel, waardoor de resultaten van de Japanse fase III WJOG4007 studie (uitsluitend gerapporteerd abstracte vorm) vullen en uit een Europees gerandomiseerd, drie-arm fase II studie die geëvalueerd een liposomale Nanodrager formulering van irinotecan [19, 20]. Hoewel deze resultaten als een belangrijke stap voorwaarts in de behandeling van maagkanker te worden beschouwd, we geloven dat ze kunnen niet in grote lijnen worden gegeneraliseerd. Het is bekend dat de topografische distributie (distale vs proximale), pathologische kenmerken (darm vs diffuse) en, nog belangrijker, te overleven resultaat verschillen tussen Aziatische en westerse patiënten [14, 21, 22]. Behandelingspatroon is een van de factoren voorgesteld om dergelijke afwijkingen te verklaren, zoals uitgebreide D2 resectie vroeg stadium maagkanker wordt routinematig gebruikt in Aziatische landen. Niettemin is een vergelijking van chirurgische resultaten tussen patiënten behandeld met de Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, waarbij D2 resectie schaal wordt uitgevoerd, en patiënten behandeld Korea bleek beter ziektespecifieke overleving voor de laatste groep [23]. Daarom is het te verwachten dat de onderliggende biologische verschillen spelen een cruciale rol, en steeds meer aanwijzingen geven aan dat de moleculaire taxonomie van maagkanker wordt beïnvloed door etnische factoren. MicroRNA expressie profilering, die is in opkomst als een uitstekende classifier in de oncologie, en next-generation sequencing studies beginnen om het bestaan ​​van verschillende sets van de gedereguleerde gennetwerken potentieel gecorreleerd met etniciteit [24-26] onthullen. Bovendien is de moleculaire analyse van het ToGA proef bleek dat HER2 positiviteit is gekoppeld aan de intestinale type maagkanker (32,5% versus 6,0% intestinale diffuse), de meest voorkomende histologie in Azië [8]. Overall, kunnen de verschillende etnische-gerelateerde moleculaire landschap van maagkanker weerspiegelen een andere uitdrukking therapeutische doelwitten en daarmee, gevoeligheid voor antikankermiddelen. Beyond tumorbiologie, ook farmacogenomische verschillen moet rekening worden gehouden. Bijvoorbeeld, terwijl S1 schaal wordt gebruikt voor lijn in Azië, het gebruik van het westelijk halfrond is aanvankelijk beperkt door aanwijzingen ernstiger toxiciteit bij blanke patiënten [27]. De verschillende omvang van de toxische effecten wordt gedacht te worden gecorreleerd met CYP2A6-gen polymorfismen, waardoor de omzetting van S1 tot fluorouracil. Inderdaad, in fase III FLAG studie uitgevoerd bij niet-Aziatische landen S1 werd gebruikt bij een lagere dosis dan de Japanse studies [28], ondanks de hogere lichaamsoppervlak van Western patiënten.
Vervolgens wordt in de Europese FFCD GERCOR- FNCLCC proef 416 patiënten werden gerandomiseerd naar twee verschillende opeenvolgende strategieën in de eerste en tweede lijn te ontvangen: epirubicine, cisplatine en capecitabine in de eerste lijn en FOLFIRI in de tweede lijn vs de omgekeerde volgorde [29]. De sequentie met FOLFIRI in de eerste lijn resulteerde superieur voor het primaire eindpunt (tijd tot falen van de behandeling), een uitkering als gevolg van de betere tolerantie en de gecorreleerde lagere staken van de behandeling. Er kunnen echter geen harde conclusies Tot slot worden getrokken uit deze proef te zijn alleen gepresenteerd in abstracte vorm tot nu toe.
, Een recente retrospectieve Turkse studie gemeld gegevens van 97-docetaxel voorbehandelde patiënten die FOLFIRI in de tweede lijn instelling ontving [30 ]. Onderzoekers meldde een ORR van 26,8% en een DCR van 58,8%. Het is echter bedenken dat 19 patiënten (19,5%) had lokaal recidiverende maagkanker en 47 patiënten (48,5%) slechts één metastatische plaats. Naar onze mening, de nogal heterogene studie cohort samen met de opname van een consistente deel van de patiënten met een lagere tumor belasting in vergelijking met die in onze studie onderzocht geleid tot een overschatting van de resultaten, als de onderzoekers melding van een mediane OS van 10,5 maanden.
Conclusies
FOLFIRI blijkt een effectieve en veilige behandeling optie voor voorbehandelde uitgezaaide maagkanker patiënten. Echter, de tweede lijn chemotherapie vergelijkende proeven die nodig zijn om de rol van FOLFIRI bij maagkanker beter te definiëren (bijv versus monochemotherapie).
Verklaringen
Dankwoord
Wij danken Tania Merlino voor technische ondersteuning.
Authors ' originele ingediende dossiers voor afbeeldingen
Hieronder staan ​​de links naar originele ingediende dossiers van de auteurs voor afbeeldingen. 13046_2013_708_MOESM1_ESM.pdf Authors 'originele bestand voor figuur 1 Concurrerende belangen Ondernemingen De auteurs verklaard dat zij geen concurrerende belangen.
Auteurs bijdragen
LDL en MM-S bedacht en ontwierp de studie, LP, DS, MB , FB, SIF, AA, SB en PV verzameld en samengevoegd de gegevens, DG verricht de statistische analyse, MM-S en LDL schreef het manuscript. Alle auteurs gelezen en goedgekeurd het definitieve manuscript.

• Een selectieve arylkoolwaterstofreceptor modulator 3,3-Diindolylmethane remt de groei van maagkanker cel
• Klinische betekenis van het uPA-systeem in de maag buikvlieskanker met uitzaaiingen