FOLFIRI kuin toisen linjan hoito potilailla, joilla on dosetakselia esikäsitellyt mahasyövän: historiallinen cohort

FOLFIRI kuin toisen linjan hoito potilailla, joilla on dosetakselia esikäsitellyt mahasyövän: historiallinen kohortti
tiivistelmä
tausta
roolia toisen linjan hoito mahasyöpäpotilaista enimmäkseen johtui kliinisissä tutkimuksissa monochemotherapy toteutetaan Aasian maissa. Kuitenkin näitä tuloksia ei voida laajasti yleistää molekyylitutkimukset ehdotti olemassaolo erilaista vapautettu geenin verkkojen korreloivat etnisyys. Esillä olevassa tutkimuksessa tutkimme toimintaa ja turvallisuutta FOLFIRI annetaan toisen linjan hoito metastasoituneen mahalaukun tai gastroesofageaalinen risteykseen syövän kokeneiden potilaiden taudin etenemistä tai sen jälkeen ensilinjan dosetakselia sisältävässä kemoterapiaa. Tool Menetelmät
Potilaat, joilla on histologisesti varmennettu metastaattista mahasyövän jotka eivät dosetakselia sisältävässä ensivaiheen hoidon ja jotka saivat FOLFIRI toisen rivin olivat oikeutettuja tutkimukseen. Seitsemänkymmentä potilasta hoidettiin kolmen italialaisen syöpä keskusten välillä 2005 ja 2012 osallistui tutkimukseen. Potilaat saivat 2 viikon välein Irinotekaanin 180 mg /m 2 kuten 1 tunnin infuusiona päivänä 1, foliinihapon 100 mg /m 2 laskimoon päivinä 1-2, ja fluorourasiili 400 mg /m 2 bolus ja sen jälkeen 600 mg /m 2 jatkuvana infuusiona 22 tunnin päivää 1-2.
tulokset
Havaitsimme 1 (1,4%) täydellinen vaste, 15 (21,4%) osittainen vaste, sillä yleisen reaktioajan osuus 22,8% (95% luottamusväli (CI): 13,4-32,3). Vakaa tauti kirjattiin 21 (30%) potilaalla. Mediaani ilman taudin etenemistä ja kokonaiselinaika olivat 3,8 kuukautta (95% CI: 3,3-4,4) ja 6,2 kuukautta (95% CI: 5,3-7,1), tässä järjestyksessä. Hoito oli hyvin siedetty, sillä yleisimmät G3-4 toksisuutta olivat neutropenia (28,5%) ja ripuli (14,5%).
Johtopäätökset
FOLFIRI näkyy tehokas ja turvallinen hoitovaihtoehto esikäsiteltyjä metastaattisen mahasyöpäpotilaista, ja ansaitsee lisätutkimuksia satunnaistetuissa kliinisissä tutkimuksissa.
avainsanat
FOLFIRI Mahasyöpää toisen linjan kemoterapia Taustaa
Mahasyöpää ja syöpä ruokatorven risteyksessä (GEJ) ovat merkittävä maailmanlaajuinen terveysongelma, joka edustaa neljänneksi yleisin syöpä diagnosoidaan maailmanlaajuisesti [1]. Ennuste näille potilaille edelleen heikot, koska suurin osa niistä on diagnosoitiin paikallisesti levinnyt tai metastaattinen sairaus, jossa on mediaanielossaolosta 7-10 kuukautta [2].
Useita satunnaistettuja kliinisiä kokeita osoitti roolia kemoterapiaa ykkös- line asetus, koska eri hoito määritellään parannusta eloonjäämisen ja elämänlaadun (QoL) verrattuna oireenmukaista hoitoa (BSC) yksinään [3-5]. Viime aikoina aalto satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa, jossa paremmuus suunnittelu saatiin päätökseen, ja uusi vaikuttava huumeet kuten doketakselin [6], S1 [7] ja trastutsumabi [8] muutti maisemaa kliinisen hoidon mahasyövän. Muita tekijöitä kuten kapesitabiinin [9], oksaliplatiini [10] ja irinotekaanin [11] ovat osoittautuneet antituumorivaikutuksen näin laajentamaan kirjo hoitovaihtoehtoja käytettävissä ensilinjan ympäristössä. Vaikka uusi vaikuttava huumeet ja yhdistämisten terapeuttinen skenaario, toisen linjan hoitona on perinteisesti pidetään pitkälti empiirinen. Lisäksi maantieteellinen jakaumat olemassa kemoterapiaa jälkeen ensilinjan, on vallitsevasti hyväksytään Aasian maissa. Todellakin, hinnat annon myöhemmin kemoterapiaa vaihteli huomattavasti keskuudessa vaiheen III tutkimuksissa etulinjan, ulottuen 14% Britanniassa REAL 2 tutkimus [9] 75% vuonna Japanin HENKIÄ tutkimus [7].
kliininen proof-of-concept for toisen linjan kemoterapia johtui äskettäin kaksi satunnaistettua faasin III tutkimuksissa osoittaa paremmuus toisen linjan monoterapiana (doketakseli tai irinotekaani) yli BSC [12, 13]. On kuitenkin ennakoitavissa, että yleistymistä toisen linjan kemoterapia edelleen rajoittaa useita tekijöitä. Ensinnäkin, ei-Aasian tutkimus ennenaikaisesti kiinni, kun vain yksi kolmasosa preplanned 120 potilasta otettiin [12]. Tämän seurauksena riittävässä toisen linjan kemoterapia ei-Aasian potilaat ovat edelleen hajallaan ollaan enimmäkseen ekstrapoloitiin Korean tutkimuksessa. Toiseksi erilaiset biologiset tausta mahasyövän johtuvat Aasian ja Länsi-potilaiden on otettava huomioon mahdollisena sekoittavien tekijä [14]. Lopuksi, single-aine terapia voi johtaa optimaalinen ainakin potilaille hyvän suorituskyvyn tila.
Tältä pohjalta teimme retrospektiivinen tutkimus, jotta voidaan arvioida toiminnan ja turvallisuuden FOLFIRI annetaan toisen linjan hoito on kohortti doketakselin esikäsitellyt metastasoitunutta mahalaukun syöpäpotilailla. Tool menetelmät
tutkimusväestö säveltänyt Metastasoivassa mahalaukun tai GEJ syöpä joka sairaus eteni tai sen jälkeen ensilinjan dosetakselia sisältävässä kemoterapiaa. Potilaita hoidettiin kolmessa Italian syöpä keskusten välillä 2005 ja 2012. Suurin osa potilaista oli valittu "Regina Elena" National Cancer Institute, Rooma. Potilastietoja tarkasteltiin saadakseen tietoa väestörakenteesta, saadusta hoidosta, turvallisuus ja tuloksia.
Potilaat, joilla on histologisesti vahvistettu, dosetakseli-esikäsitellyt metastasoitunut mahasyöpä jotka saivat FOLFIRI toisen rivin olivat oikeutettuja tutkimukseen. Muita kelpoisuusvaatimukset mukana Eastern Cooperative Oncology Group suorituskyvyn tila ≤2 (ECOG), iältään 18- ja 75-vuotiaiden riittävä luuytimen (absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1500 /ul, verihiutaleiden määrä ≥100 000 /ul), munuaisten (seerumin kreatiniini ≤ 1,5 mg /dl) ja maksan (seerumin bilirubiini ≤2 mg /dl) toiminnot, normaali sydämen toiminta, ettei toisen primaarikasvaimen muu kuin ei-melanooma ihosyöpä tai in situ kohdunkaulan syöpä, ei keskushermoston osallistuminen, ilman aiempaa sädehoidon kohde vaurioita, eikä samanaikainen hallitsematonta sairastumiset.
Potilaat saivat 2 viikon välein irinotekaanin 180 mg /m 2 kuten 1 tunnin infuusiona päivänä 1, foliinihapon 100 mg /m 2 suonensisäisesti päivinä 1-2 ja fluorourasiili 400 mg /m 2 boluksena ja sitten 600 mg /m 2 jatkuvana infuusiona 22 tunnin päivää 1-2. Annos Irinotekaanin pienennettiin 150 mg /m 2 potilailla yli 70-vuotias. Kemoterapia yleensä potilaalle avohoidossa enintään 12 sykliä. Hoitoa jatkettiin taudin etenemiseen tai kestämättömien haittavaikutusten.
Myrkyllisyys luokiteltiin mukaan National Cancer Institute yleisten haittavaikutusten luokitus 4.0 (NCI-CTC v. 4.0). Tuumorivaste arvioitu vasteen arviointiperusteet kiinteitä kasvaimia (RECIST 1.1). Etenemisestä vapaa elinaika (PFS) ja kokonaiselossaoloaika (OS) laskettiin alkaen hoidon aloittamisen päivämäärän sairauden etenemisen, kuolema mistä tahansa syystä tai viime seurannan arvioinnin, vastaavasti. PFS ja OS analysoitiin mukaan Kaplan-Meier-menetelmällä. Coxin suhteellisten riskien regressiomallia käytettiin yhden muuttujan analyysiin ennustavia tekijöitä hengissä. Kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin käyttäen SPSS ohjelmistoversio 20 (SPSS inc., Chicago IL, USA). Tutkimuksen hyväksyi koordinoivan keskuksen eettinen komitea on "Regina Elena" National Cancer Institute, Rooma, ja toteutettiin mukaan periaatteiden Helsingin julistuksen. Kirjallinen suostumus saatiin kaikilta potilailta.
Tulokset
Potilaiden ominaisuudet
Seitsemänkymmentä potilailla, joiden mediaani-ikä 65 vuotta (vaihteluväli 32-75) oli mukana tässä tutkimuksessa. Potilaiden ominaisuudet on esitetty taulukossa 1. primaarikasvaimen sivusto on vatsaan 54 potilaalla (77%) ja GEJ 16 potilaalla (23%). Histologinen alatyyppi oli hajanainen, suoliston ja tuntematon 33 (47%), 29 (41,5%), ja 8 (11,5) potilaista. Primaarikasvaimen resektio tehtiin kaksikymmentä viisi potilasta (36%). ECOG oli 0, 1 ja 2 10 (14,5%), 40 (57%) ja 20 (28,5%) potilaista. Viisikymmentä potilasta (76%) oli kaksi tai useampia metastaasien. PFS aikana ensilinjan kemoterapia oli ≥ 6 kk 42 potilaalla (60%), ja kemoterapiaa-aika oli keskimäärin > 3 kuukautta 38 potilaalla (54%). Niistä hoito annettiin ensilinjan asetus, 25 potilasta (36%) saivat dosetakselia, oksaliplatiinia ja kapesitabiini [15], 20 potilasta (28,5%) sai epirubisiini, sisplatiinin ja doketakseli [16], 19 potilasta (27%) hoidettiin epirubisiinihoidon, oksaliplatiinin ja doketakseli [17], ja 6 potilasta (8,5%) saivat sisplatiinia ja doketakselia [18] .table 1 Potilasominaisuudet
Ominaisuus
No. potilaista
%
Potilaat arvioitavissa
70
100
Ikä, vuotta
mediaani (alue)
65 (32-75) B Sukupuoli
Mies
41
58,5
Female
29
41,5
vastaus ennen kemoterapiaa
Kyllä
44
63
Ei
26
37
tila primaarituumorin
resektoitiin
25
36
Unresected
45
64
kasvainhistologiaa
Diffuusi
33
47,2
Suoliston
29
41,4
Unknown
8
11,4
ECOG
0
10
14,5
1
40
57
2
20
28,5
metastaasien lukumäärän
1
17
24
2
32
46
3
21
30 Sivuston etäpesäkkeiden
Maksa
48
68,5
solmut
41
58,5
peritoneum
41
58,5
Lung
13
18,5
Bone
6
8,5
PFS alle ensilinjan kemoterapiaa
≥ 6 kuukautta
42
60
< 6 kuukautta
28
40
Kemoterapia-tauko
> 3 kuukautta
38
54
< 3 kuukautta
32
46
Lyhenteet
: ECOG Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status.
Teho
Hoitovaste on esitetty taulukossa 2. Niistä 70 arvioitavissa potilaita, havaitsimme 1 (1,4%) täydellinen vaste (CR), 15 (21,4%) osittaista vastetta (PR), sillä yleinen (ORR) oli 22,8% (95% luottamusväli (CI): 13,4-32,3). Vakaa tauti (SD) kirjattiin 21 (30%) potilaista, kääntää taudin tarkastusmäärää (DCR) on 52,8%. Mediaani PFS oli 3,8 kk (95% CI: 3,3-4,4), ja mediaani oli 6,2 kuukautta (95% CI: 5,3-7,1) (kuvio 1). Vuonna univariate analyysissä, ainoa merkittävä ennustajia OS oli ECOG (0-1 vs 2: 7,0 kuukautta [95% CI: 5,7-8,3] vs 5,0 kuukautta [95% CI: 2,4-7,6], P =
0.01; HR 1,94 [95% CI: 1.13-3-33]) ja PFS alle ensilinjan kemoterapiaa (≥ 6 kuukautta vs < 6 kuukautta: 7,1 kuukautta [95% CI: 6,2-8,0] vs 4,0 kuukautta [95% CI : 2,7-5,3], p = 0,04; HR 1,67 [95% CI: 1,02-2,34]). Emme havainneet mitään merkittävää eroa tehoa eikä PFS ja OS potilailla, jotka saivat fluoropyrimidiini in ensilinjan verrattuna potilaisiin, jotka eivät (ORR: 24,4% vs. 20%; PFS 3,8 vs 4,0 kuukautta, P =
0,79; OS 6.2 vs 6,5 kuukautta, P =
0,61) .table 2 vasteasteen 70 potilasta
Responses
No. potilaista
%
Täydelliseen vasteeseen
1
1,4
Osittainen vaste
15
21,4
stabiili tauti
21
30
Progressiivinen sairaus
33
47,2
Kuva 1 Kaplan-Meier -käyrät. (A) ilman taudin etenemistä. (B) yleiseen eloonjäämiseen.
Myrkyllisyys
toksisuusa on lueteltu taulukossa 3. Yhteensä 352 sykliä FOLFIRI analysoitiin 70 potilasta, joiden mediaani oli 6 jaksoa potilasta kohden (vaihteluväli 2-12). Yleisimmät G3-4 toksisuutta olivat neutropenia (28,5%) ja ripuli (14,5%). Hoidon lopettaminen oli tarpeen, 4 potilaalla (5,7%). 50% pienemmällä annoksella tarvittiin 2 potilaalla (2,8%) ja toistuvia G3 ripuli, kun taas 25% pienemmällä annoksella tarvittiin 11 potilaalla (21,2%), enimmäkseen korreloi G3 ripuli (7 potilasta). Viisi potilasta tarvitsi granulosyyttiryhmiä stimuloiva tekijä (G-CSF) ja G4 neutropenia.Table 3 Main myrkyllisyydestä 70 potilasta
myrkyllisyys
3. asteen (%)
Aste 4 (%)

Neutropeniaa
21.5
7
Anemia
7
-
Thrombocytopenia
3
-
Diarrhea
13
1.4
Nausea/vomiting
6
-
Mucositis
6
-
Fatigue
6
-
Hepatotoxicity
3
-
aFour jaksot kuumeisen neutropenian 3 potilaalla (4%).
Keskustelu
Tässä tutkimuksessa raportoimme että käyttö FOLFIRI että toisen linjan asetus dosetakseli-esikäsitellyt metastasoivaa mahasyövän liittyy ORR 22,8% ja DCR 52,8%. Mediaani PFS ja OS olivat 3,8 kuukautta ja 6,2 kuukautta. Tietääksemme tämä on yksi suurimmista sarjan esitetään toistaiseksi toisen linjan kemoterapian yhdistelmä ei-Aasian potilailla.
Toisella-line asetus, vain äskettäin kaksi tutkimuksia, joissa kartoitetaan hyöty palliatiivisen kemoterapiaa esiteltiin kokonaan teksti. Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) käydään Saksassa analysoidaan ainoana lääkkeenä irinotekaania (250 mg /m 2 3 viikon välein, nousi 350 mg /m 2 ensimmäisen hoitojakson jälkeen riippuen haittavaikutuksista) versus BSC [12] . Ensisijainen päätepiste oli OS. Vaikka riskisuhde kuolemalle oli 0,48 (95% CI 0,25-0,92), tulokset on tulkittava varoen. Vain 40 potilasta ennalta suunnitellun 120 osallistui tutkimukseen, joka päättyi ennenaikaisesti huonon suoriteperusteinen. Tehokkuuden osalta mitään objektiivista tuumorivasteita dokumentoitiin, ja taudin eteneminen pysähtyi vähintään 6 viikon ajan raportoitiin 53%: lla potilaista. Olemme tietoisia luontaisista rajoituksista sekä retrospektiivinen tutkimukset ja epäsuoria vertailuja. Tutkimuksessamme Potilaat olivat samanlaisia, paitsi että AIO tutkimuksessa yksikään potilaista jaetaan irinotekaanikohortissa saivat dosetakselia ensilinjan. Kuitenkin, vaikka DCR oli samanlainen (52,8% vs.
53%), me raportoitu ORR 22,8%. Ilmeisesti FOLFIRI erottuu edukseen harkittaessa PFS (3,8 kuukautta vs
2,5 kuukautta) ja OS (6,2 kuukautta vs 4,0 kuukautta). Yllättäen FOLFIRI näytti olevan paremmin siedetty kuin irinotekaani monoterapia (G3-4 ripuli 14,4% vs. 26%, neutropeeninen kuume 4% vs. 16%), luultavasti siksi, että alemman irinotekaanin kumulatiivinen annos ja eri aikataulusta.
Toisessa vaiheen III tutkimuksessa 202 Korean potilasta satunnaistettiin suhteessa 2: 1 muoti saamaan joko kemoterapian koostuu toinen viikko irinotekaania 150 mg /m 2 tai doketakselia 60 mg /m 2 3 viikon välein klo lääkärin harkinnan, tai BSC [13]. Doketakseli sisältävä kemoterapia annettiin vain 3%: lla potilaista. Treat-analyysi osoitti kasvua OS kemoterapiaa (5,3 kuukautta vs 3,8 kuukautta) ja HR on 0,657 (95% CI: 0,485-0,891, P =
0,007). Mitään eroja ei nähty korrelaatio tyypin kemoterapeuttisen aineen, mikä täydentää tuloksia Japani faasin III WJOG4007 tutkimuksessa (raportoitu vain abstraktissa muodossa) ja eurooppalainen, satunnaistettu, kolmihaarainen vaiheen II tutkimus, jossa arvioitiin myös liposomaalinen nanocarrier formulaatio irinotekaanin [19, 20]. Vaikka nämä tulokset on pidettävä merkittävänä edistysaskeleena hallintaan mahasyövän, uskomme niitä ei voida laajasti yleistää. Tiedetään, että topografinen jakelu (distaalinen vs proksimaalinen), patologisia piirteitä (suoliston vs diffuusi) ja, mikä vielä tärkeämpää, selviytyminen tulos vaihtelevat Aasian ja Länsi-potilaiden [14, 21, 22]. Hoito kuvio on yksi tekijöistä ehdotti selittää tällaisia ​​poikkeamia, kuten laaja D2 resektio alkuvaiheen mahasyövän käytetään rutiininomaisesti Aasian maissa. Kuitenkin vertailu kirurgisen tuloksia potilaiden välillä hoidettiin Memorial Sloan Kettering Cancer Center, jossa D2 resektiota laajasti suoritetaan, ja hoidetuilla potilailla Koreassa paljastui paremmin taudin aiheuttamaa selviytymisen jälkimmäisen ryhmän [23]. Siksi on odotettavissa, että taustalla olevat biologiset erot ovat ratkaisevassa asemassa, ja yhä enemmän näyttöä osoittavat, että molekyyli taksonomian mahasyövän vaikuttavat etnisten tekijöiden. MicroRNA ilmaisun profilointi, joka on nousemassa erinomainen luokittelija onkologian, ja seuraavan sukupolven sekvensointi tutkimukset ovat alkaneet paljastaa olemassaolon erilaista vapautetuilla geenin verkkojen mahdollisesti korreloivat kansallisuus [24-26]. Lisäksi molekyyli- analyysi TOGA tutkimus paljasti, että HER2-positiivisuuden liittyy suoliston-tyypin mahasyövässä (32,5% suoliston vs. 6,0% diffuusi), yleisin histologia Aasiassa [8]. Kaiken kaikkiaan eri etnisen liittyvä molekyyli maisema mahasyövän saattaa heijastaa erilaista ilmaus terapeuttisia kohteita ja puolestaan ​​herkkyys syöpälääkkeiden. Beyond tuumoribiologiassa, myös farmakogenomiset erot olisi otettava huomioon. Esimerkiksi vaikka S1 käytetään laajalti eturivin Aasiassa, sen käyttö läntisen pallonpuoliskon alun perin rajoitti näyttöä enemmän vakavaa myrkyllisyyttä valkoihoisten potilaiden keskuudessa [27]. Eri suuruus myrkyllisiä vaikutuksia uskotaan korreloivan CYP2A6-geenin polymorfismien, jotka vaikuttavat konversion S1 fluorourasiilille. Itse asiassa vaiheen III FLAG tutkimus ulkopuolisissa Aasian maissa S1 käytettiin pienemmällä annoksella verrattuna japanilaisten tutkimusten [28], vaikka suurempi kehon pinta Länsi potilaista.
Seuraavaksi Euroopan FFCD-GERCOR- FNCLCC tutkimuksessa 416 potilasta satunnaistettiin saamaan kaksi erilaista peräkkäisen strategioita ensimmäisen ja toisen linjan: epirubisiini, sisplatiinin ja kapesitabiinilla ensilinjan ja FOLFIRI in toisen linjan vs päinvastaisessa järjestyksessä [29]. Sekvenssi kanssa FOLFIRI ensilinjan johti ylivoimainen päämuuttujan (aika hoidon epäonnistumiseen), hyöty johtuvia paremmin suvaitsevaisuuden ja korreloivat alhaisempi hoidon lopettamisen. Ei kuitenkaan lopullisia johtopäätöksiä voida tehdä tämä oikeudenkäynti jotka on esitetty vain abstraktissa muodossa tasalla.
Lopuksi tuore retrospektiivinen Turkin tutkimuksessa raportoitiin dataa 97 doketakseli-esikäsitellyt saaneilla potilailla FOLFIRI toisella line asetus [30 ]. Tutkijat raportoitu ORR 26,8% ja DCR 58,8%. On kuitenkin syytä ottaa huomioon, että 19 potilasta (19,5%) oli paikallisesti toistuvat mahasyövän ja 47 potilasta (48,5%) oli vain yksi metastaattisen päällä. Mielestämme varsin heterogeeninen tutkimuskohortissa yhdessä sisällyttäminen johdonmukaisesti osa potilaista, joilla on alhaisempi tuumorikuorma verrattuna tutkittu tutkimuksessamme johti yliarviointi tuloksia, sillä tutkijat raportoivat mediaani 10,5 kuukautta.
Johtopäätökset
FOLFIRI näkyy tehokas ja turvallinen hoitovaihtoehto esikäsitelty metastaattisen mahalaukun syöpäpotilailla. Kuitenkin toisen linjan kemoterapia vertailukokeita tarvitaan paremmin määritellä roolin FOLFIRI mahasyövän (esim vs. monochemotherapy).
Julistukset
Kiitokset
Kiitämme Tania Merlino tekniseen tukeen.
Kirjoittajien alkuperäinen toimitti asiakirjat kuville
Alla linkkejä kirjoittajien alkuperäiset toimitti asiakirjat kuville. 13046_2013_708_MOESM1_ESM.pdf Kirjoittajien alkuperäinen tiedosto kuvio 1 Kilpailevat edut
Kirjoittajat ilmoittaneet, etteivät ne ole kilpailevia intressejä.
Tekijät osuudet
LDL ja MM-S suunniteltu ja tutkimus, LP, DS, MB , FB, SIF, AA, SB ja PV kerätty ja koottu tiedot, PO suoritettu tilastollinen analyysi, MM-S ja LDL kirjoitti käsikirjoituksen. Kaikki kirjoittajat luettu ja hyväksytty lopullinen käsikirjoitus.

• Valikoiva aryylihiilivetyreseptori modulaattori 3,3-Diindolylmethane estää mahalaukun syövän solujen kasvua
• Kliininen merkitys uPA järjestelmän mahasyövän vatsakalvon etäpesäkkeitä