FOLFIRI som andrelinjebehandling hos pasienter med docetaxel-forbehandlet magekreft: en historisk kohort

FOLFIRI som andrelinjebehandling hos pasienter med docetaxel-forbehandlet magekreft: en historisk kohort
Abstract
Bakgrunn
rolle andrelinjebehandling hos pasienter med ventrikkelkreft hovedsakelig stammet fra kliniske studier med monochemotherapy utført i asiatiske land. Likevel, disse resultatene kan ikke grovt generaliseres som molekylære studier antydet at det finnes ulike sett av deregulerte genet nettverk korrelerte med etnisitet. I denne studien undersøkte vi aktiviteten og sikkerheten til FOLFIRI gitt som et andrelinjebehandling hos pasienter med metastatisk mage eller mage-esophageal krysset kreftpasienter som opplevde sykdomsprogresjon på eller etter førstelinje docetaxel-holdig kjemoterapi.
Metoder
Pasienter med histologisk bekreftet magekreft med spredning, som ikke klarte docetaxel holdig førstelinjebehandling og som fikk FOLFIRI i andre linje var kvalifisert for studiet. Sytti pasienter behandlet ved tre italienske kreft sentre mellom 2005 og 2012 gikk inn i studien. Pasientene fikk hver 2 uker irinotecan 180 mg /m 2 som en h infusjon på dag 1, folinsyre 100 mg /m 2 intravenøst ​​dager 1-2, og fluorouracil som en 400 mg /m 2 bolus og deretter 600 mg /m 2 kontinuerlig infusjon over 22 timer dager 1-2.
Resultater
Vi observerte en (1,4%) komplett respons, 15 (21,4%) delvis respons, for en samlet svar sats på 22,8% (95% konfidensintervall (KI): 13,4 til 32,3). Stabil sykdom ble registrert i 21 (30%) pasienter. Median progresjonsfri overlevelse og total overlevelse var 3,8 måneder (95% KI: 3,3-4,4) og 6,2 måneder (95% KI: 5.3-7.1), henholdsvis. Behandlingen ble godt tolerert, som de vanligste G3-4 toksisitet var nøytropeni (28,5%) og diaré (14,5%)
. Konklusjoner
FOLFIRI vises en effektiv og trygg behandling for forbehandlede magekreft med spredning pasienter, og fortjener videre undersøkelser i randomiserte kliniske studier.
nøkkelord
FOLFIRI Magekreft kreft~~POS=HEADCOMP Second kjemoterapi Bakgrunn
Magekreft kreft~~POS=HEADCOMP og kreft i mage-øsofageal junction (GEJ) er en betydelig global helseproblem, som representerer den fjerde mest vanligste kreft diagnostisert i verden [1]. Prognosen for disse pasientene forblir fattige, som de fleste av dem er diagnostisert med lokalavansert eller metastaserende sykdom med en median overlevelse på 7-10 måneder [2].
Flere randomiserte kliniske studier demonstrerte rolle kjemoterapi i første- linjeinnstilling, som ulike regimer bestemt en forbedring i overlevelse og livskvalitet (QoL) sammenlignet med best supportive care (BSC) alene [3-5]. Flere nylig, en bølge av randomiserte kliniske studier med overlegenhet utforming ble fullført, og nye aktive stoffer som docetaxel [6], S1 [7] og trastuzumab [8] har endret landskapet i den kliniske behandlingen av magekreft. Andre agenter inkludert kapecitabin [9], oksaliplatin [10] og irinotecan [11] har vist antitumor aktivitet, og dermed utvide spekteret av terapeutiske alternativer tilgjengelig i første linje setting. Selv om nye aktive stoffer og kombinasjoner inngikk den terapeutiske situasjon, har andrelinjebehandling vært historisk vurderes i stor grad empirisk. Videre geografiske fordelinger eksisterer i kjemoterapi utover første linje, blir prevalently vedtatt i asiatiske land. Faktisk satsene for administrasjon av påfølgende kjemoterapi signifikant forskjellig mellom fase III-studier utført i frontlinjen, som strekker seg fra 14% i Storbritannia REAL 2-studien [9] til 75% i den japanske SPRIT rettssaken [7].
kliniske proof-of-concept for andre kjemoterapi stammet fra to nyere randomisert fase III-studier, demonstrere overlegenhet av andrelinjemonoterapi (docetaxel eller irinotecan) over BSC [12, 13]. Likevel er det påregnelig at en utbredt bruk av andre kjemoterapi vil ytterligere bli begrenset av flere faktorer. For det første, ikke-asiatisk studien ble tidlig stengt da bare en tredjedel av de preplanned 120 pasienter ble inkludert [12]. Som et resultat av bevis som støtter andre kjemoterapi i ikke-asiatiske pasienter er fortsatt spredt blir hovedsakelig ekstrapolert fra den koreanske studien. Dernest må de ulike biologiske bakgrunn av magekreft oppstår i asiatiske og vestlige pasienter tas i betraktning som en potensiell problemfaktor [14]. Endelig kan monoterapi medføre suboptimal, i hvert fall for pasienter med god allmenntilstand.
På bakgrunn av dette har vi gjennomført en retrospektiv studie for å evaluere aktiviteten og sikkerheten til FOLFIRI gitt som et andrelinjebehandling hos en kohort av docetaxel-forbehandlet magekreft med spredning pasienter.
Metoder
studie~~POS=TRUNC besto av pasienter med metastatisk adenokarsinom eller GEJ kreft som opplevde sykdomsprogresjon på eller etter førstelinje docetaxel-holdig kjemoterapi. Pasientene ble behandlet på tre italienske kreft sentre mellom 2005 og 2012. De fleste pasientene ble valgt fra "Regina Elena" National Cancer Institute, Roma. Medisinske journaler ble gjennomgått for å få informasjon om demografi, behandling mottatt, sikkerhet og utfall.
Pasienter med histologisk bekreftet, docetaxel-forbehandlet magekreft med spredning som fikk FOLFIRI i andre linje var kvalifisert for studiet. Andre kriteriene inkludert Eastern Cooperative Oncology Group funksjonstilstand ≤2 (ECOG PS), i alderen mellom 18 og 75 år, tilstrekkelig benmarg (antall nøytrofile granulocytter ≥1500 /ul, trombocytter ≥100 000 /mikroliter), renal (serumkreatinin ≤ 1,5 mg /dl) og lever (serumbilirubin ≤2 mg /dL) funksjoner, normal hjertefunksjon, fravær av andre primærtumor annet enn ikke-melanom hudkreft eller in situ livmorhalskreft, ingen sentrale nervesystemet engasjement, ingen tidligere strålebehandling i mållesjoner, og ingen samtidig ukontrollert medisinsk sykdom.
pasienter fikk hver 2 uker irinotecan 180 mg /m 2 som en h infusjon på dag 1, folinsyre 100 mg /m 2 intravenøst ​​dager 1-2 og fluorouracil som en 400 mg /m 2 bolus og deretter 600 mg /m 2 kontinuerlig infusjon over 22 timer dager 1-2. Dosen av irinotecan ble redusert til 150 mg /m 2 hos pasienter eldre enn 70 år. Kjemoterapi ble generelt administrert på poliklinisk basis for maksimalt 12 sykluser. Behandlingen fortsatte inntil sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet.
Toksisitet ble gradert ifølge National Cancer Institute Common Toxicity Criteria versjon 4.0 (NCI-CTC v. 4.0). Tumorrespons ble vurdert i henhold til responsevalueringskriterier for solide tumorer (RECIST 1.1). Progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS) ble beregnet fra datoen for behandlingsstart til datoen for sykdomsprogresjon, død uansett årsak eller siste oppfølgingsevaluering, henholdsvis. PFS og OS ble analysert ifølge Kaplan-Meier-metoden. Den Cox regresjonsmodell ble brukt for univariat analyse av prognostiske faktorer for overlevelse. Alle statistiske analyser ble utført ved hjelp av SPSS statistisk programvare versjon 20 (SPSS inc., Chicago IL, USA). Studien ble godkjent av koordineringssenter etikkutvalget ved "Regina Elena" National Cancer Institute, Roma, og ble gjennomført i henhold til prinsippene i Helsinkideklarasjonen. En skriftlig informert samtykke ble innhentet fra alle pasienter.
Resultater
Pasienter egenskaper
Sytti pasienter med en median alder på 65 år (fra 32-75) ble inkludert i denne studien. Pasientenes egenskaper er vist i tabell 1. Den primære svulsten nettstedet var magen i 54 pasienter (77%) og GEJ i 16 pasienter (23%). Histologi subtype ble diffus, intestinal og ukjente i 33 (47%), 29 (41,5%), og 8 (11,5) pasienter, henholdsvis. Primær tumorreseksjon ble utført i tjuefem pasienter (36%). Den ECOG PS var 0, 1 og 2 i 10 (14,5%), 40 (57%) og 20 (28,5%) pasienter. Femti-tre pasienter (76%) hadde to eller flere metastaser. PFS under førstelinje kjemoterapi var ≥ 6 måneder hos 42 pasienter (60%), og kjemoterapi fritt intervall var > 3 måneder i 38 pasienter (54%). Blant regimer administrert i førstelinje setting, 25 pasienter (36%) fikk docetaxel, oksaliplatin og kapecitabin [15], 20 pasienter (28,5%) fikk epirubicin, cisplatin og docetaxel [16], 19 pasienter (27%) ble behandlet med epirubicin, oksaliplatin og docetaxel [17], og 6 pasienter (8,5%) fikk cisplatin og docetaxel [18] .table 1 Pasientkarakteristika
Karakteristisk
No. av pasientene
%
Pasienter evaluerbare
70
100
Alder, år
Median (spredning)
65 (32-75)
Sex
Mann fra 41
58,5
Kvinne
29
41,5
Response to tidligere kjemoterapi
Ja
44
63
Nei
26
37
Status for primærtumor
resected
25
36
Unresected
45
64
tumorhistologi
Diffuse
33
47,2
Tarm
29
41,4
Unknown
8
11,4
ECOG PS
0
10
14,5
1
40
57
2
20
28,5
antall metastaser
1 17
24
2
32
46
3
21
30 FBT-Parts.com Site metastaser
Liver
48
68,5
Nodes
41
58,5
peritoneum
41
58,5
Lung
13
18,5
Bone
6
8,5
PFS henhold førstelinje kjemoterapi
≥ 6 måneder
42
60
< 6 måneder
28
40
Kjemoterapi fritt intervall
> 3 måneder
38
54
< 3 måneder
32
46
Forkortelser
:. ECOG PS Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status
Effekt
Respons på behandling er illustrert i tabell 2. Blant 70 assessable pasienter, observerte vi 1 (1,4%) komplett respons (CR), 15 (21,4%) partiell respons (PR), for en total responsrate (ORR) på 22,8% (95% konfidensintervall (KI): 13,4 til 32,3). Stabil sykdom (SD) ble spilt inn i 21 (30%) pasienter, oversette til et sykdomskontrollrate (DCR) på 52,8%. Median PFS var 3,8 måneder (95% KI: 3,3-4,4), og median OS var 6,2 måneder (95% KI: 05.03 til 07.01) (figur 1). I univariat analyse, de eneste signifikant prediktor for OS var ECOG PS (0-1 vs 2: 7,0 måneder [95% KI: 5.7-8.3] vs 5,0 måneder [95% KI: 2.4-7.6], P =
0.01; HR 1,94 [95% CI: 1.13-3-33]) og PFS etter førstelinje kjemoterapi (≥ 6 måneder vs < 6 måneder: 7,1 måneder [95% KI: 6,2 til 8,0] vs 4,0 måneder [95% KI : 02.07 til 05.03], p = 0,04; HR 1,67 [95% KI: 1,02 til 2,34]). Vi observerte ikke noen signifikant forskjell i effekt eller i PFS og OS mellom pasienter som fikk fluoropyrimidin i førstelinjen sammenlignet med pasienter som ikke gjorde det (ORR: 24,4% vs 20%; PFS 3,8 vs 4,0 måneder, p =
0,79; OS 6.2 vs 6,5 måneder, p =
0,61) .table 2 Svarprosent på 70 pasienter
Responses
No. av pasientene
%
Komplett respons
1 1,4
delvis respons
15
21,4
Stabil sykdom
21
30
progressiv sykdom
33
47,2
figur 1 Kaplan-Meier-kurver. (A) progresjonsfri overlevelse. Toxicity
toksisitet (B) total overlevelse.
Er oppført i Tabell 3. Totalt 352 sykluser med FOLFIRI ble analysert i 70 pasienter, med en median på 6 sykluser per pasient (rekkevidde, 2-12). De vanligste G3-4 toksisitet var nøytropeni (28,5%) og diaré (14,5%). Avbrutt behandling var nødvendig hos 4 pasienter (5,7%). En 50% dosereduksjon var nødvendig hos 2 pasienter (2,8%) for residiverende G3 diaré, mens en 25% dosereduksjon var nødvendig hos 11 pasienter (21,2%), hovedsakelig korrelerte med G3 diaré (7 pasienter). Fem pasienter trengte granulocytt-kolonistimulerende faktor (G-CSF) for G4 neutropenia.Table 3 Hoved toksisitet hos 70 pasienter
toksisitet
Grad 3 (%)
grad 4 (%)

Neutropeniaa
21.5
7
Anemia
7
-
Thrombocytopenia
3
-
Diarrhea
13
1.4
Nausea/vomiting
6
-
Mucositis
6
-
Fatigue
6
-
Hepatotoxicity
3
-
aFour episoder av febril nøytropeni hos 3 pasienter (4%).
Diskusjon
I denne studien, rapporterte vi at bruken av FOLFIRI i andrelinje innstilling i docetaxel-forbehandlet magekreft med spredning er assosiert med en ORR på 22,8% og en DCR på 52,8%. Median PFS og OS var 3,8 måneder og 6,2 måneder, henholdsvis. Så vidt vi vet, er dette en av de største serien presentert så langt med andre kjemoterapi kombinasjon i ikke-asiatiske pasienter.
I andrelinje innstilling, ble bare to nyere studier som utforsker fordel for palliativ kjemoterapi presentert i sin helhet tekst. Den Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) gjennomførte i Tyskland analysert monoterapi irinotecan (250 mg /m 2 hver 3. uke, økte til 350 mg /m 2 etter den første syklusen avhengig toksisitet) versus BSC [12] . Primært endepunkt var OS. Selv om hasardratio for død var 0,48 (95% KI 0,25 til 0,92), må resultatene tolkes med forsiktighet. Bare 40 pasienter i preplanned 120 gikk inn i studien, som lukket for tidlig på grunn av dårlig opptjening. Angående effekt ble ingen objektiv tumorrespons dokumentert, og sykdomsstabilisering i minst seks uker ble rapportert hos 53% av pasientene. Vi er klar over de iboende begrensningene i både retrospektive studier og indirekte sammenligninger. I vår studie, pasientkarakteristika var like, med unntak av at i AIO studien ingen av pasientene tildelt i irinotecan armen fikk docetaxel i første linje. Men selv om det DCR var lik (52,8% vs.
53%), vi rapporterte en ORR på 22,8%. Angivelig, sammen FOLFIRI gunstig når de vurderer PFS (3,8 måneder kontra
2,5 måneder) og OS (6.2 måneder kontra 4,0 måneder). Overraskende, FOLFIRI syntes å være bedre tolerert enn irinotecan monoterapi (G3-4 diaré 14,4% vs 26%, nøytropen feber 4% vs 16%), sannsynligvis på grunn av lavere irinotecan kumulativ dose og annen tidsplan.
I den andre fase III studie, 202 koreanske pasienter ble randomisert i et 2: 1 mote å få enten kjemoterapi, som består i annenhver uke irinotecan 150 mg /m 2 eller docetaxel 60 mg /m 2 hver 3. uke på legens skjønn, eller BSC [13]. Docetaxel-kjemoterapi ble administrert bare på 3% av pasientene. The intention to treat analyse viste en økning i OS med kjemoterapi (5,3 måneder kontra 3,8 måneder) med en HR på 0,657 (95% KI: 0,485 til 0,891, P =
0,007). Ingen forskjeller ble sett i sammenheng med den type kjemoterapeutiske middel, og dermed utfyller resultatene fra den japanske fase III WJOG4007 studie (rapportert bare i abstrakt form) og fra et europeisk, randomisert, tre-arm fase II studie som også vurdert en liposomal nanocarrier formulering av irinotecan [19, 20]. Selv om disse resultatene må vurderes som et stort skritt fremover i forvaltningen av magekreft, tror vi de kan ikke være bredt generaliseres. Det er kjent at den topografiske fordelingen (distal vs proksimale), patologiske funksjoner (tarm vs diffus) og, enda viktigere, overlevelse utfallet varierer mellom asiatiske og vestlige pasienter [14, 21, 22]. Behandling mønsteret er en av faktorene for å forklare slike avvik, så omfattende D2 reseksjon i tidlig stadium magekreft er rutinemessig brukt i asiatiske land. Likevel, en sammenligning av kirurgiske utfall mellom pasienter behandlet ved Memorial Sloan Kettering Cancer Center, hvor D2 reseksjon er i stor utstrekning utført, og pasienter som behandles i Korea avslørte bedre sykdomsspesifikk overlevelse for den sistnevnte gruppen [23]. Derfor er det tenkelig at den underliggende biologiske forskjeller spiller en avgjørende rolle, og økende bevis tyder på at den molekylære taksonomi av magekreft påvirkes av etniske faktorer. MikroRNA uttrykk profilering, som fremstår som en utmerket klassifiserer i onkologi, og neste generasjons sekvense studier er i ferd med å avsløre eksistensen av ulike sett av deregulerte genet nettverk potensielt korrelert med etnisitet [24-26]. Videre er molekylære analyse av toga prøveperioden viste at HER2 positivitet er knyttet til intestinal-type mage kreft (32,5% intestinal vs 6,0% diffus), den mest vanlige histologi i Asia [8]. Samlet er forskjellig etnisitet relaterte molekylære landskapet av magekreft kan gjenspeile et annet uttrykk for terapeutiske mål og i sin tur, følsomhet for cytostatika. Utover tumorbiologi, også farmakogenetiske forskjeller bør tas i betraktning. For eksempel, mens S1 er mye brukt i frontlinjen i Asia, bruk i den vestlige halvkule ble opprinnelig begrenset av bevis for mer alvorlig toksisitet i kaukasiske pasienter [27]. Den annen størrelsesorden av toksiske effekter er antatt å være korrelert med CYP2A6 genet polymorfismer, som påvirker omdannelsen av S1 til fluorouracil. Faktisk, i fase III-FLAG studie utført i ikke-asiatiske land S1 ble brukt til en lavere dose i forhold til japanske studier [28], til tross for høyere kroppsoverflaten av vestlige pasienter.
Deretter i det europeiske FFCD-GERCOR- FNCLCC prøve 416 pasienter ble randomisert til å få to forskjellige sekvensielle strategier i første- og andrelinje: epirubicin, cisplatin og kapecitabin i førstelinjen og FOLFIRI i andrelinje vs omvendt rekkefølge [29]. Sekvensen med FOLFIRI i førstelinje resulterte overlegen for det primære endepunktet (tid til behandlingssvikt), en fordel som stammer fra bedre toleranse og korrelert lavere rate av seponering av behandlingen. Imidlertid kan ingen bastante konklusjoner kan trekkes av denne rettssaken ha blitt bare presentert i abstrakt form til dags dato.
Endelig en fersk retrospektiv tyrkisk studie rapportert data fra 97 docetaxel-forbehandlet pasienter som fikk FOLFIRI i andrelinje innstillingen [30 ]. Etterforskerne rapporterte en ORR på 26,8% og en DCR på 58,8%. Men det er verdt med tanke på at 19 pasienter (19,5%) hadde lokalt residiverende magekreft og 47 pasienter (48,5%) hadde kun ett metastatisk nettstedet. Etter vår mening er det nokså heterogen studiekohorten sammen med inkluderingen av en konsekvent brøkdel av pasienter med lavere tumorbyrde i forhold til de undersøkt i vår studie førte til en overvurdering av resultatene, som etterforskere rapportert en median OS på 10,5 måneder.
Konklusjoner
FOLFIRI vises en effektiv og trygg behandling for forbehandlet magekreft med spredning pasienter. Imidlertid er andre-linje kjemoterapi sammenlignende studier er nødvendig for å bedre definere rollen FOLFIRI i magekreft (f.eks versus monochemotherapy).
Erklæringer
Takk
Vi takker Tania Merlino for teknisk assistanse.
Forfattere ' opprinnelige innsendte filer for Images Nedenfor er linkene til forfatternes originale innsendte filer for bilder. 13046_2013_708_MOESM1_ESM.pdf Forfatteroriginalfilen for figur 1 Konkurrerende interesser
Forfatterne erklærte at de ikke har noen konkurrerende interesser.
Forfatternes bidrag
LDL og MM-S unnfanget og utviklet studiet, LP, DS, MB , FB, SIF, AA, SB og PV samlet og satt sammen dataene, DG utført statistisk analyse, MM-S og LDL skrev manuskriptet. Alle forfattere lese og godkjent den endelige manuskriptet.

• En selektiv aryl hydrokarbon reseptor modulator 3,3-Diindolylmethane hemmer magekreft celle growth
• Klinisk betydning av UPA system i magekreft med peritoneal metastase