Prognostic analys av gastric gastrointestinal stromal tumör med synkron magsäckscancer Bild Sammanfattning
Bakgrund
Många patienter med magsäcks gastrointestinal stromacellstumör (GIST) och synkron magsäckscancer har beskrivits, de flesta i enstaka fallstudier. Vi undersökte i efterhand de clinicopathologic funktioner och prognostiska effekter av gastric GIST hos patienter med synkron magsäckscancer.
Metoder
studien deltog 170 patienter med magsäcks GIST, som hade genomgått fullständig kirurgisk resektion (R0) från januari 2000 till December 2011 . Fyrtiotvå patienter hade synkrona magcancer (CA Group), medan 128 inte (icke-CA Group). . De clinicopathologic funktioner och potentiella prognostiska faktorer i de två grupperna jämfördes
Resultat
Patienter i CA-koncernen hade mer uppenbara symtom, men en lägre preoperativ diagnos av gastric GIST (P Hotel < 0,05) . De två grupperna skilde sig avsevärt i kön, ålder, mest tumördiameter, riskstratifiering, tumörassocierade sår, och CD117 och CD34 uttryck (P Hotel < 0,05 vardera). Univariat analys visade att ålder, riskstratifiering, postoperativ oral imatinib och synkron magsäckscancer var prediktiva faktorer för överlevnad (P Hotel < 0,05). Cox regressionsanalys visade att riskstratifiering, postoperativ oral imatinib och synkron magsäckscancer var oberoende prediktorer för överlevnad (P Hotel < 0,05). Skiktad analys visade att den 5-åriga totala överlevnaden var lägre hos patienter med synkron magsäckscancer än hos dem utan synkron magsäckscancer. Sälja Slutsatser
Gastric GIST med synkron magsäckscancer hade en lägre preoperativ diagnos, med korrekt diagnos ofta missas. Överlevnad, dock berodde främst på magcancer.
Nyckelord
Gastrointestinal stromacellstumör Synkron magcancer riskstratifiering prognos Bakgrund
Gastrointestinal stromacellstumör (GIST) är den vanligaste mesenkymala tumör i mag-tarmkanalen, med vanligast förekommande stället vara magen. Sedan den första rapporten från synkrona epiteliala och stromala tumörer i magen under 2000 [1] många patienter med magsäcks GIST och synkron magsäckscancer har beskrivits, de flesta i enstaka fallstudier [2-8]. Men lite är känt om den synkrona GIST och magcancer. Dess clinicopathologic egenskaper och prognostiska faktorer är oklara. Vi har därför i efterhand jämfört clinicopathologic fynd och prognostiska faktorer hos patienter med primär GIST med dem hos patienter med primär GIST och synkron magcancer.
Metoder
Mellan januari 2000 och december 2011 194 patienter diagnostiserade med primär gastric GIST gick kirurgisk behandling på Anslutna Union sjukhuset i Fujian Medical University, Fuzhou, Kina. Patienterna inkluderades om sin diagnos av GIST bekräftades patologiskt efter operationen och om de genomgick initial komplett kirurgisk resektion (R0) för GIST och /eller magcancer på vårt sjukhus. Patienter exkluderades om de hade andra än magcancer tillsammans med gastric GIST maligniteter; om de hade avlägsna metastaser före operationen; eller om deras patologiska diagnosen var ofullständig. Av inskrivna de 170 patienter, 42 hade synkron magcancer (CA Group), och 128 inte (icke-CA Group).
Kombinationer av buken ultraljud, datortomografi /magnetisk resonanstomografi, har gastroskopi /endoskopisk ultraljud används för diagnos av GIST /magcancer och för bedömning av resectability. Metastatisk sjukdom utvärderades genom datortomografi av bröstkorgen, buken och bäckenet och /eller bröstradiografi. Den kirurgiska resektion (enucleation, kil resektion, segmentell resektion och total /subtotal organ resektion) av GIST utfördes enligt till tumörstället och storlek. Alla patienter med magcancer genomgick en D2 lymfkörtlar som beskrivs av japanska Klassificering av magcancer (JCGC) [9]. Riskstratifiering av GIST var enligt den föreslagna ändringen av NIH konsensusklassificering för GIST [10]. TNM stadium av magcancer baserades på den 7: e upplagan av UICC /TNM-systemet [11]. Patienter som klassificerats som intermediär risk eller hög risk föreslogs att erhålla 400 mg imatinib oralt efter operationen, tas en gång dagligen med mat, i form av 100 mg kapslar. Terapin var oftast ges för cirka två år för mellanrisk och 3 år för hög risk.
Patienterna följdes upp av utbildade utredare per post, e-post, telefon, besök på patienter eller samråd på polikliniken. Den sista uppföljningsdatum var februari 2013. Överlevnads varaktighet definierades som intervallet mellan tidpunkten för operation till datumet för sista kontakten, datum för dödsfall, eller datum då överlevnads information samlades in (på grund av till exempel förlust av kontakt eller dödsfall av andra orsaker).
Statistisk analys
All statistisk analys utfördes med hjälp av statistikpaketet för samhällsvetenskap (SPSS), version 18.0 för Windows (SPSS Inc., Chicago, USA). Mätdata rapporterades som medelvärden ± standardavvikelser, medan uppräknade uppgifter bedömdes med hjälp av Chi-eller Fishers exakta test. Kaplan-Meier-kurvor användes för att uppskatta total överlevnadstid, med univariat jämförelser mellan grupper genom den log-rank test. Multivariat analys med hjälp av Cox-modellen användes för att utvärdera oberoende prediktorer för överlevnad. Ett P
värde < 0,05 ansågs statistiskt signifikant
etiskt godkännande
etikkommitté Fujian Medical University Union Hospital godkänt retrospektiv studie.. Skriftligt medgivande gavs av patienter för deras information som skall lagras på sjukhuset databasen och används för forskning.
Resultat
clinicopathologic har
I 170 patienter fanns 93 män och 77 kvinnor, med en manlig respektive kvinnor av 1,21: 1. Medelåldern vid diagnos av GIST var 61,1 ± 12,0 år. För GIST fick 52 patienter som klassificeras som mycket låg risk, 58 som lågrisk, 29 som mellan risk, och 31 som hög risk. I CA Group, iscensättning av den synkrona magsäckscancer var enligt följande: 14 patienter klassificerades som Stage IA, 8 som Stage IB, 5 i fas IIA, en i fas IIB, 7 som Stage IIIA, 4 som Stage IIIB och 3 som Stage IIIC. Den histologiska subtypen av den magcancer var följande: 6 patienter klassificerades som väl differentierade, 21 som måttligt differentierade, 10 som dåligt differentierade och 5 som klackring cell (SRC) histologi. Jämfört med icke-CA-gruppen, hade CA Group en större andel av männen var äldre i ålder, och hade en lägre frekvens av magsår, en mindre största tumördiameter, lägre riskstratifiering och lägre positivitet priserna för CD117 och CD34, med alla dessa skillnader är statistiskt signifikant (tabell 1) .table 1 clinicopathologic egenskaper hos alla patienter (fall (%)) Review artiklar på
Icke-CA Group
CA-gruppen
vid P *
Kön
0,001 *
Man /Kvinna
61 (47,7) /67 (52,3) Review 32 (76,2) /10 (23,8)
Ålder (år) katalog 0,001 *
≤ 60 /> 60
75 (58,6) /53 (41,4) Review 12 (28,6) /30 (71,4) Review tumörlokalisation
Övre
61 (47,7) Review 14 (33,3)
Mellan
45 (35,2) Review 20 (47,6) Review Lower
22 (17,2) Review 8 (19,0) Review stora tumördiameter (cm) Review 0.000 *
≤ 2 Review 19 (14,8) Review 35 (83,3) Review Från > 2-5
69 (53,9) Review 7 (16,7) Review Från > 5-10
24 (18,8) Review 0 (0,0) Hotel > 10
16 (12,5) Review 0 (0,0) Review Tumör blödning
Ja /Nej
15 (11,7 ) /113 (88,3) Review 1 (2,4) /41 (97,6) Review Tumör sår
0,014 *
Ja /Nej
36 (28,6) /92 (71,4) Review 4 (9,5) /38 (90,5) Review Mitotisk räkna
≤ 5/50 HPF
97 (75,8) Review 38 (90,5) Review Från > 5 till 10/50 HPF
21 (16,4) Review 3 (7,1) Hotel > 10/50 HPF
10 (7,8) Review 1 (2,4) Review riskstratifiering
0.000 *
Mycket låg
17 (13,3) Review 35 (83,3) katalog Låg
54 (42,2) Review 4 (9,5) Review Mellan
27 (21,1) Review 2 (4,8)
Hög
30 (23,4) Review 1 (2,4) Review tumor necrosis
Ja /Nej
7 (5,5) /121 (94,5) Review 1 (2,4) /41 ( 97,6) Review cystisk tumör
Ja /Nej
10 (0,8) /118 (92,2) Review 0 (0,0) /42 (100,0) Review CD117
0,009 *
(-) /(+) Review 19 (14,8) /109 (85,2) Review 14 (33,3) /28 (66,7) Review CD34
0,000 *
(-) /(+)
11 (8,6) /117 (91,4) Review 17 (40,5) /25 (59,5) katalog SMA
(-) /(+) Review 82 (64,1) /46 (35,9)
30 (71,4) /12 (28,6) Review S-100
(-) /(+) Review 116 (90,6) /12 (9,4) Review 38 (90,5) /4 ( 9.5) Review postoperativa komplikationer
Ja /Nej
18 (14,1) /110 (85,9) Review 9 (21,4) /33 (78,6) Review * Analys av variansen. P Hotel < 0,05 är signifikant. CA Group, gastric GIST-patienter med synkron magcancer; Icke-CA Group, gastric GIST-patienter utan synkron magcancer.
Diagnos
Av de 146 (85,9%) symptomatiska patienter, 97 hade buksmärtor, 38 hade buken ömhet, 33 hade svart avföring, 32 hade utspänd buk, 30 hade viktminskning, 18 hade rapningar, 16 hade anorexi, 16 hade sura uppstötningar, 16 hade hematemesis, 14 hade en buken massa, 11 hade en förlust av styrka, 11 hade dysfagi, 7 hade kräkningar och 6 hade illamående. Andelen patienter med symptom var signifikant högre i Kalifornien än i icke-CA Group (P Hotel < 0,05) (tabell 1). Av de 97 patienter preoperativt diagnostiseras med gastric GIST har 50 diagnostiseras genom datortomografi, 38 av buken ultraljud, 8 av magnetisk resonanstomografi, två av gastroskopi, och 37 av endoskopisk ultraljud, medan 8 patienter bekräftades att ha sjukdomen genom endoskopisk biopsi patologi. GIST i de återstående 73 patienterna upptäcktes övrigt under operation eller genom postoperativ analys av utskurna prover, med patienter som senare diagnosen gastric GIST av postoperativ patologi. Av de 128 patienter i icke-CA grupp, 88 tumörer (68,8%) identifieras före operation men inte bekräftats av patologi, 8 (6,3%) bekräftades före operation och 32 (25,0%) bekräftades efter operationen. I CA-gruppen var emellertid endast en tumör (2,4%) detekterades före operationen, medan 41 (97,6%) bekräftades efter operation. Hastigheten för preoperativ diagnos var signifikant lägre i CA än i icke-CA Group (2,4% jämfört med 97,6%, P
= 0,000) (tabell 2) .table 2 Diagnos av alla patienter (fall (%))
Produkter
Icke-CA Group
CA Group
P *
Symptom
0,012 *
Symptomatisk
105 ( 82,0) Review 41 (97,6) Review Asymtomatisk
23 (18,0) Review 1 (2,4) Review Diagnos
0.000 *
Preoperativ
96 (75,0) Review 1 (2,4) katalog Postoperativ
32 (25,0) Review 41 (97,6) Review * Analys av variansen. P Hotel < 0,05 är signifikant. CA Group, gastric GIST-patienter med synkron magcancer; Icke-CA Group, gastric GIST-patienter utan synkron magsäckscancer.
Långsiktiga kirurgiska utfall
Av de 170 patienterna var 165 (97,1%), följt upp för två till 127 månader (median, 38 månader), inklusive 40 patienter (95,2%) i CA-gruppen och 125 (97,7%) i icke-CA Group. Under uppföljning, dog 23 patienter, 14 i CA och 9 i icke-CA Group. 3- och 5-års överlevnad (OS) priser var 87,0% och 82,3%, respektive, för hela kohorten, 62,6% och 57,8%, respektive, för CA-gruppen och 94,8% och 90,1%, respektive, för icke-CA grupp. De mellan-grupp skillnaderna var statistiskt signifikant (Figur 1). Figur 1 Kaplan-Meier beräkningar av de totala överlevnaden. Kaplan-Meier-uppskattningar av den totala överlevnaden i förhållande till närvaron eller frånvaron av synkrona magcancer hos patienter med mag-tarm stromacellstumör (GIST) (n = 170, χ2 = 22,508, P
= 0,000). CA Group, gastric GIST-patienter med synkron magcancer; Icke-CA Group, gastric GIST-patienter utan synkron magcancer.
Univariata och multivariata överlevnadsanalys
Univariat analys visade att patientens ålder, riskstratifiering, postoperativ oral imatinib och synkron magsäckscancer var prediktiva faktorer för överlevnad (P
< 0,05; Tabell 3). Cox regressionsanalys visade att riskstratifiering, postoperativ oral imatinib och synkron magsäckscancer var oberoende prediktorer för OS (P Hotel < 0,05; tabell 4) .table 3 Univariat analys av variabler som är associerade med överlevnad i 170 patienter med gastric gastrointestinal stromal tumör (GIST) Review artiklar
Cases (5-års överlevnad,%)
P *
Kön
Man /Kvinna
93 (77,1 ) /77 (88,2) Review Ålder (år) katalog 0,020 *
≤ 60 /> 60
87 (89,3) /83 (74,2) Review tumörlokalisation
Övre /Mellanöstern /Lower
75 (84,0) /65 (76,3) /30 (92,1) Review stora tumördiameter (cm) Review ≤ 2 /> 2-5 /> 5-10 /> 10
54 (77,3) /76 (92,5) /24 (78,4) /16 (63,3) Review tumör blödning
Ja /Nej
16 (100,0) /154 (80,1) Review Tumör sår
Ja /Nej
40 (92,3) /130 (78,4) Review Mitotisk count (/50 HPF) Review ≤ 5 /> 5-10 /> 10
135 (86,1) /24 (67,9) /11 (70,7) Review riskstratifiering
0,004 *
Mycket låg
52 (76,2) katalog låg
58 (94,2) Review Mellan
29 (96,6) Review kick
31 (58,4) katalog CD117
(-) /(+) Review 33 (64,8) /137 (85,8) katalog CD34
(- ) /(+) Review 28 (71,2) /142 (84,3) katalog SMA
(-) /(+) Review 112 (82,2) /58 (82,9) Review S-100
(-) /(+) Review 154 (82,3) /16 (84,4) Review tumor necrosis
Ja /Nej
8 (87,5) /162 (81,7) Review cystisk tumör
Ja /Nej
10 (100,0) /160 (81,6) Review Synkron magcancer
0.000 *
Ja /Nej
42 (57,8) /128 (90,1) Review SRC i synkront magcancer
Ja /Nej
5 (40%) /37 (59,2)
Postoperativa komplikationer
Ja /Nej
27 (83,8) /141 (82,2) Review Postoperativ oral imatinib
0,009 *
Ja /Nej
53 (97,0) /117 (77,3) katalog SRC
, signetring cell.
* Analys av variansen. P Hotel < 0,05 är signifikant
tabell 4 multivariat analys av faktorer prognostiska för överlevnad hos patienter med magsäcks gastrointestinal stromacellstumör (GIST) och synkron magcancer
Parametrar
β
.
SE
Wald
P *
RR
95% CI
Ålder
-0.596
0,481
1,531
0,551
0,215-1,416
Synkron magcancer
-2,296
0,602
14,571
0,000 *
0,101
0,031 till 0,327
riskstratifiering
24,190
0.000 *
Mycket låg kontra hög
-2,504
0,607
17,001
0.000 *
0,082
,025-,269
Låg kontra hög
-2,544
0,682
13,895
0,000 *
0,079
0,021-0,299
Intermediate kontra hög
-2,638
1,060
6,191
0,013 *
0,071
0,009-0,571
Postoperativ oral imatinib
2,213
1,045
4,489
0,034 *
9,146
1,180-70,864
* Analys av variansen. P Hotel < 0,05 är signifikant
Survival analys baserad på riskstratifiering sälja The 5-årsöverlevnaden var signifikant lägre hos patienter med synkron magsäckscancer än hos patienter utan synkron magcancer, både bland patienter stratifierat som. vara i mycket låg risk /låg risk (60,2% mot 98,6%, P Hotel < 0,05) och bland dem stratifierat som bedöms vara i mellan risk /hög risk (33,3% mot 98,1%, P Hotel < 0,05) (Figur 2). Figur 2 Kaplan-Meier beräkningar av övergripande överlevnad bygger på riskstratifiering. Kaplan-Meier-uppskattningar av den totala överlevnaden i gastric gastrointestinal stromacellstumör (GIST) patienter med och utan synkron magcancer och vid (A) mycket låg /låg risk (n = 110, χ2 = 22,800, P
= 0,000) och vid (B) mellan /hög risk (n = 60, χ2 = 11,123, P
= 0,001) Diskussion
förekomsten av GIST.
är endast ca 10 till 20 fall per miljon per år, [12 -16] med gastric GIST är den vanligaste typen. Även GIST är sällsynta, är inte låg andelen GIST-patienter som uppvisar synkront med andra maligniteter. I synnerhet är kombinationen av gastrisk GIST och synkron magcancer relativt vanliga. En analys av 14 studier visade att 4,5% till 33% av patienterna hade GIST samtidigt med andra tumörer [17]. I vår serie fann vi att 42 av 170 (24,7%) patienter med magsäcks GIST presenteras med synkrona gastric cancer. Gastric GIST tillsammans med synkron magsäckscancer har specifika patologiska funktioner. Till exempel, 14 av 15 gastric GIST med synkron magsäckscancer var mindre än 2,0 cm i storlek, med den femtonde är 2,5 cm; dessutom nästan alla dessa tumörer stratifierades så mycket låg eller låg risk [2]. På samma sätt fann vi att de flesta av de gastric GIST hos patienter med synkron magsäckscancer var små och mycket låg eller låg risk för malignitet. Dessutom har bara en av de 42 patienter (2,4%) visade sig ha gastric GIST med synkron magsäckscancer diagnostiseras preoperativt, med alla andra upptäcks övrigt under operation eller postoperativ patologi, ett konstaterande i överensstämmelse med tidigare resultat [1, 2, 18 ].
kliniska manifestationer av gastric GIST var ospecifik, med vissa patienter har inga kliniska manifestationer när tumören var liten. Den preoperativa diagnosen GIST berodde huvudsakligen på avbildningsmetoder, såsom datortomografi och endoskopi [19, 20]. Hos patienter med samtidig magcancer och gastric GIST fick symptom på gastrisk GIST ofta maskeras av de kliniska symptomen på magcancer. De flesta av dessa patienter hade små GIST (< 2,0 cm) och såg en läkare för symtom på magcancer. Dessutom, eftersom de flesta gastric GIST var submukosala, muskulösa, eller subserosal patienter ofta inte kunde preoperativt diagnostiseras genom endoskopisk biopsi. Dessutom har många kliniker saknar kunskap om flera primära tumörer och är nöjd med diagnosen magcancer ensam, vilket resulterar i en låg preoperativ diagnos av gastric GIST.
Intressant nog fann vi att de gastric GIST-patienter med synkron magcancer var äldre ålder jämfört med de utan synkron magcancer, och det var en prediktiv faktor för överlevnad. Men ålder inte var en oberoende prediktor för OS. Vi spekulerade att konstaterandet kan vara förknippade med den höga förekomsten av magcancer hos äldre patienter. Dessutom kan de äldre vara med någon förändring av genuttryck profil och en lägre immunitet, vilket resulterar i lättare lider av de synkrona tumörer. Ytterligare studier behövs på genuttrycket i primära tumörceller från äldre och yngre patienter och signalöverföring kan även ge oss några ledtrådar till detta konstaterande.
Gemensamma immunohistokemi ingår CD117, CD34, SMA, var S-100 av GIST analyseras i vår studie, där vi hittade statistiskt olika positiva värden av CD117 och CD34 mellan grupper. Föreslog dock ytterligare prognos analys detta fynd var inte relaterad till prognosen. Vi fann att gastric GIST med synkron magsäckscancer hade en lägre positiv hastighet av CD117 och CD34 baserat på den stora provet. Detta var ett konstaterande inte stött på tidigare i litteraturen. Det kan vara värt att bilda en bas för klassificering av GIST-tumörer enligt det. Det behövs mer forskning.
Tidigare var GIST samband med en dålig prognos, med fem års OS priser efter R0 resektion sträcker sig från 28% till 65%, [21-25] och en annan studie rapporterar att patienter med magsäcks GIST hade ett 5-årigt OS hastighet av 42% [26]. Ytterligare studier, förbättringar i kirurgisk skicklighet, och införandet av den molekylära riktade läkemedlet imatinib har avsevärt förbättrat prognosen för patienter med GIST, med en studie på 2010 rapporterar en 5-års OS takten i 187 patienter med gastric GIST är 75,9% [27 ]. Få studier har hittills bedömt prognosen för patienter med synkron gastric GIST och magcancer. En studie av 22 patienter med magsäcks GIST och synkron magcancer som genomgick kirurgisk behandling fann att den 5-åriga OS takten var 57,8%, med en medianöverlevnad på 36 månader [28]. Vi fann att den 5-åriga OS takten hos patienter var signifikant lägre i gastric GIST-patienter med än utan magcancer. Dessutom riskstratifiering och närvaron av synkron magsäckscancer var oberoende prediktorer för överlevnad. Prognosen för gastric GIST-patienter rapporterades vara sämre för dem med synkron magsäckscancer än de utan synkron magcancer, oavsett riskstratifiering [4]. På samma sätt har vi funnit att den 5-åriga OS priser var signifikant lägre hos patienter med synkron magsäckscancer än hos dem utan synkron magcancer, om patienter stratifierades i den mycket låga /låg risk eller mellan /högriskgrupper. Således, på grund av mindre tumörstorlek, lägre riskstratifiering och lägre återkommande risk efter total resektion, prognosen för gastric GIST-patienter med synkron magcancer var bra, med GIST sig ha liten effekt på patientens prognos. Den främsta orsaken till dålig prognos hos dessa patienter var avancerad synkron magcancer, vilket tyder på att aktiv behandling av den synkrona magsäckscancer skulle förbättra den långsiktiga överlevnaden av dessa patienter.
Vissa studier visade att SRC histologi var associerad med sämre överlevnad än icke -SRC [29-31]. I vår studie fanns 5 patienter med SRC carcinoma in den synkrona magsäckscancer. För att studera betydelsen av SRC histologi på överlevnad, var univariat analys som gjordes i magsäckens GIST-patienter med SRC eller med icke-SRC, med ett resultat av några signifikanta skillnader. Men resultatet kan vara en begränsning av den lilla provet. Tidigare rapporter om prognosen för patienter med SRC var kontroversiell. Vissa studier har rapporterat bättre 5-årsöverlevnaden i SRC än i andra celltyper i början av magcancer [32, 33]. Men andra rapporterade inga signifikanta skillnader när det skede av magcancer matchas [34]. Det har också föreslagits att SRC histologi är en oberoende prediktor för dålig prognos i magcancer [29].
Alla GIST anses ha malign potential. Dessutom i patienter med magsäcks GIST och synkron magcancer, större storlek GIST och högre riskstratifiering var associerade med en hög återfallsfrekvensen och dålig prognos, även efter fullständig resektion av GIST [35]. Följaktligen bör gastric GIST tas bort när för övrigt upptäckt under operation för magcancer; vid behov, riktad terapi bör övervägas slutsatser.
Gastric GIST med synkron magsäckscancer hade en lägre preoperativ diagnos, med korrekt diagnos ofta missas. Överlevnad, dock berodde främst på magcancer, vilket tyder på att aktiv behandling av den synkrona magsäckscancer skulle förbättra den långsiktiga överlevnaden av dessa patienter. Dessutom bör gastric GIST tas bort när för övrigt upptäckt under operation för magcancer; . Vid behov, riktad terapi bör övervägas
Samtycke
Skriftligt informerat samtycke erhölls från patienten för offentliggörandet av denna rapport och eventuella tillhörande bilder
Förkortningar
GIST.
gastrointestinal stromal tumör
OS:
överlevnad
SRC.
signetring cell
Deklarationer
författar~~POS=TRUNC ursprungliga inlämnade handlingarna Images of Nedan finns länkar till författarnas ursprungliga inlämnade filer för bilder. 12957_2013_1533_MOESM1_ESM.tiff Författaroriginalfilen för figur 1 12957_2013_1533_MOESM2_ESM.tiff Författaroriginalfilen för figur 2 Konkurrerande intressen
Författarna förklarar att de inte har något konkurrerande intresse.
Författarnas bidrag
ML, JXL och CMH utformades studien och deltagit i dess utformning och samordning. ML, JXL, PL, JWX, JBW och JL hjälpte till att samla in data. ML utförde den statistiska analysen. ML och JXL utarbetade manuskriptet. CMH och CHZ hjälpte revidera papperet kritiskt för viktig intellektuellt innehåll. Alla författare läst och godkänt den slutliga manuskriptet.