Den funktionella samspel av Helicobacter pylori-faktorer med gastriska epitelceller inducerar en process i flera steg i patogenesen

Den funktionella samspelet av Helicobacter pylori
faktorer med gastriska epitelceller inducerar en process i flera steg i patogenesen Bild Sammanfattning
Infektioner med den humana patogenen Helicobacter pylori
(H
. Pylori
) kan leda till allvarliga gastriska sjukdomar som sträcker sig från kronisk gastrit och sårbildning till neoplastiska förändringar i magen. Utveckling och framsteg i H
. pylori
-associated sjukdomar bestäms av mångahanda bakterie faktorer. Många av dem interagerar direkt med värdceller eller kräva särskilda receptorer, medan andra ange värd cytoplasman att spåra ur cellfunktioner. Flera adhesiner (t ex Baba, Saba, ALPA /B, eller OipA) etablera nära kontakt med den gastriska epitel som ett viktigt första steg i ihållande kolonisering. Lösligt H
. pylori
faktorer (t ex ureas, VacA eller HtrA) har föreslagits för att ändra cellöverlevnad och inter sammanväxningar. Via en typ IV sekretionssystem (T4SS), H
. pylori
också translokerar effektor cellgift associerade genen A (CagA) och peptidoglykan direkt i värd cytoplasman, där cancer- och inflammationsassocierade signaltransduktionsvägar kan avregleras. Genom dessa mångahanda möjligheter till interaktion med värdceller, H
. pylori
stör de komplexa signaltransduktionsvägar nätverk i sin värd och förmedlar en flerstegs Review.
Samspelet mellan patogener och vävnads- eller organspecifika målceller i sin värd bestämmer etablering och utveckling patogenes av infektionssjukdomar. Därför måste patogener exponering med anpassad, men specialiserade faktorer för att övervinna värd försvarsmekanismer på vävnadsytan. I mag-tarmkanalen, är magslemhinnan täckt av ett tjockt slemlager som skyddar epitelet från proteinlyse enzymer, magsyra och slutligen CHYMUS, som också kan innehålla oönskade bakterier och patogener. Att bilda denna första effektiv barriär, epitelceller visar en apico-basolaterala organisation, som främst upprätthålls av tight junctions, följsamhet korsningar och en strikt reglerad aktin cytoskelettet [1, 2]. Funktionella täta förbindelser är avgörande för upprätthållande av epitelial polaritet och cell-till-cell-adhesion, och bildar en paracellulär barriär som utgör hinder för den fria passagen av molekyler. Tight junctions är sammansatta av flera olika typer av transmembranproteiner (t.ex. occludin, claudins, junctionala adhesionsmolekyler [sylt]) som binder till cytoplasmiska perifera proteiner (t.ex. zonula occludens [ZO] protein-1, -2 och -3, cingulin eller multi- PDZ-protein-1 [MUPP1]) och länka transmembranproteiner till aktin cytoskelettet. Vidhäftnings korsningar förmedlar inter sammanväxningar mellan angränsande celler, kontrollera aktin cytoskelettet och därför uppvisar anti-tumöregenskaper. De består av transmembranproteinet E-cadherin som överbryggar intilliggande epitelceller med den intracellulära aktin cytoskelettet. Detta innebär en komplex signalering som består av β-catenin, P120-catenin, α-catenin och epitel protein förlorade i tumör (EPLIN), som rekryteras till den intracellulära domänen av E-cadherin. Dessa dynamiska inter korsningar är avgörande för integriteten av mag epitel och skydda mot intrång patogener [1, 2].
Helicobacter pylori
(H
. Pylori
) är en bakteriell klass-I cancerframkallande [3] som specifikt koloniserar mag epitel av människor som en unik nisch där det kan inducera inflammatoriska sjukdomar (t.ex. sår, kronisk gastrit, etc.) och maligna neoplastiska sjukdomar (mucosa-lymfoid vävnad [MALT] lymfom och magcancer) [4, 5]. Att motstå den fientliga miljön i magsäcken,
H. pylori
har utvecklat mycket sofistikerade mekanismer för att etablera livslånga infektioner i magen om inte terapeutiskt utrotas. Detta är varför det anses som en av de mest framgångsrika bakteriella patogener. H
. pylori
inducerar gastrit i alla infekterade patienter, men endast en minoritet av cirka 10-15% lider av kliniska symtom. Anledningen till de olika svar på H
. pylori
inte klart, men många rapporter pekar på individuella genetiska känslighet hos värden till H
. pylori
-associated störningar. Följaktligen har genetisk polymorfism i samband med en ökad risk för magcancer har identifierats i gener som kodar för interleukiner (t ex IL-1β), tumörnekrosfaktor (TNF), cyklooxygenas-2 (COX-2) och andra värdfaktorer [6, 7]. Bortsett från värdfaktorer,
H. pylori
isolat hysa olika mönster av genetiska element som kodar för bakteriella faktorer som avgörande är inblandade i ihållande kolonisering och patogenes. Några av dessa har redan definierats som virulensfaktorer [8], medan andra kan fungera som viktiga nisch och koloniseringsbestämnings [9] eller är fortfarande under utredning för deras patologiska relevans.
Under de senaste tre decennierna har anmärkningsvärda framsteg varit gjorts i förståelsen av patogenicitet relaterade faktorer av H
. pylori Köpa och deras funktionella samverkan med gastric epithelial cellkomponenter. Dessa virulens Relaterade faktorer är antingen utsöndras, membranassocierat, eller translokeras in i cytosolen hos värdceller, där de direkt kan störa värdcellfunktioner (Figur 1). Som en konsekvens av deras olika platser under infektionsprocessen,
H. pylori
kan utnyttja ett flertal mekanismer för att manipulera värd cellulära processer och avreglera signaleringskaskader. Inverkan av H
. pylori
dessa signalvägar resulterar i vidhäftning, induktion av proinflammatoriska svar genom cytokin /kemokin release, apoptos, proliferation och en uttalad motogenic svar som karakteriseras in vitro
. Sammantaget dessa så småningom leda till ihållande kolonisering, svår inflammation, störningar i epiteliala barriärfunktion, och möjligen magcancer (Figur 1). Dessa effekter kommer från selektiva patogen-värd interaktioner, som har sammanfattats i denna översyn att ge en heltäckande bild av det stora antalet specialiserade bakterie faktorer och hur H
. pylori
använder dem för att manipulera gastric epitel. Många av dessa faktorer verkar kooperativt, så småningom leder till en komplex situation av patogenes relaterade signaleringshändelser. Figur 1 cellulära svar på H. pylori på kolonisering av en polariserad epitel. H
. pylori
uttrycker membranbundna faktorer, utsöndrar faktorer och utnyttjar en typ IV sekretionssystem (T4SS) att injicera effektorer. Dessa bidrar till vidhäftning eller inducera signaltransduktionsvägar som leder till induktionen av proinflammatoriska cytokin-frisättning, apoptos, cellrörlighet eller proliferation. Detta nätverk av olika signalvägar och cellulära svar är involverade i upprättandet av ihållande infektion, inflammation och störningar i epitel polaritet och integritet bidrar till utvecklingen av gastrit, sår och gastriska maligniteter
membranassocierade faktorer. Adhesiner och bortom
Trots gastric peristaltiken och transport av CHYMUS, H
. pylori
etablerar en stark samverkan med epitelceller. I själva verket, vidhäftning av H
. pylori
anses vara det första viktiga steget i patogenesen i magen. Den stora gruppen av yttre membranproteiner (OMP) innehåller vissa adhesiner (t.ex. blodgruppsantigen-bindande adhesin [BabA], sialinsyra bindande adhesin [SabA], vidhäftning associerade lipoprotein A och B [ALPA /B], och yttre inflammatorisk protein A [OipA]) som förmedlar bindning av H
. pylori
till värdcellmembranet, och andra faktorer (t ex lipopolysackarid [LPS] och flagellin) som är i stånd att utlösa inflammatoriska svar i värdvävnader (Figur 2A). Figur 2 Modell av H. pylori faktorer interagerar med värdceller. (A) Vid den apikala sidan av den polariserade epitel H
. pylori
etablerar den första följsamhet. Saba, Baba, ALPA /B, OipA, HopZ, Horb, etc. betraktas som viktiga adhesiner som binder till värdcellreceptorer (t ex Leb, sLex, laminin) och kan bidra till NF-кB eller MAPK signaleringen. (B) H
. pylori
utsöndrar Vaca, som bildar porer i värdmembran och lokaliserar till mitokondrier där det kan störa apoptosrelaterade processer. Dessutom kan VacA påverka cellbarriärfunktionen genom att påverka tight junctions; en effekt som även har föreslagits för lösligt ureas. Tillsammans med H
. pylori
-secreted HtrA, som direkt klyver vidhäftning korsningen molekylen E-cadherin, H
. pylori
effektivt stör den epiteliala barriären. Den T4SS injicerar bakteriella faktor CagA. Vid den apikala sidan av polariserade celler, kan CagA translokerar via fosfatidylserin och kolesterol. I cytosolen H
. pylori
infekterade celler, CagA uppvisar hämmande effekt på VacA-medierad apoptos och integritet täta och vidhäftnings korsningar. HtrA-utlöst E-cadherin klyvning kan förstärkas genom H
. pylori
inducerade MMP och kan öka destabilisering av vidhäftning komplexet består av intracellulär β-catenin och P120-catenin. Rubbning av E-cadherin-komplexet kan bidra till tumörassocierat målgenuttryck i kärnan och /eller till regleringen av aktincytoskelettet under cell morfologiska förändringar och motilitet. (C) Integriner uttrycks på den basolaterala sidan av en polariserad epitel och kan kontaktas av T4SS adhesin CAGL vid avbrott i de inter sammanväxningar. CagA translokerar över α5β1-integriner och blir snabbt tyrosinfosforylerad. Fosforylerad CagA avreglerar sedan signaltransduktionsvägar, vilket leder till förändringar i genuttryck och starkt interfererar med cytoskelettala omlagring, vilket är viktigt för den motogenic respons på H
. pylori
. Peptidoglykan anses vara en annan effekt som binder Nod1 och därmed aktivera NF-кB signalvägar.
Även bakteriell vidhäftning är av avgörande betydelse för H
. pylori
patogenes, data som visar direkta effekter av ovanstående vidhäftnings faktorer signalvägar är knappa. Detta tyder på att kanoniska adhesiner inte direkt kan aktivera signalering, utan förmedlar en tät interaktion mellan H
. pylori Köpa och värd målcellen, förmodligen bana väg för ytterligare bakteriella faktorer att interagera med sina besläktade receptorer. Förutom OMP och adhesiner har flagellin och LPS i stor utsträckning undersökts för att ta itu med deras roll i H
. pylori
patogenes. I allmänhet, flagellin och LPS är viktiga faktorer i många andra bakteriella infektioner, men det är oklart i vilken utsträckning de båda faktorer bidrar till H
. pylori
-inducerad signaleringshändelser. I motsats till den flagellin av andra bakteriella patogener,
H. pylori
flagellin har endast en mycket låg kapacitet för att stimulera Toll-like receptors 5 (TLR5) -beroende interleukin-8 (IL-8) frisättning [10]. Detta har bekräftats av upptäckten att renat H
. pylori
flagellin är en dålig ligand för TLR5 [11]. Det finns få uppgifter om effekterna av H
. pylori
LPS på epitelceller, vilket tyder på en ännu odefinierad roll i H
. pylori
infekterade epitel liksom. Emellertid har det föreslagits att H
. pylori
LPS kan vara en TLR2 agonist i gastric MKN45 celler, vilket bidrar till aktiveringen av nukleär faktor kappa B (NF-кB) och kemokin uttryck oberoende av den kanoniska LPS receptor TLR4 [12]. Men flera faktorer har väl etablerad som H
. pylori
adhesiner som har potential att förändra signaltransduktionsvägar, antingen genom att binda direkt till cellytreceptorer eller agerar indirekt, vilket andra bakterie faktorer i stånd att interagera med cell ytstrukturer som normalt inte har kapacitet för signalöverföring.
blodgruppsantigen-bindande adhesin (BabA) Review H
. pylori
vidhäftning har satts i samband med förekomsten av fukosylerade antigener blodgrupps [13] och OMP BabA senare identifierats som den första adhesin H
. pylori
som binder till fukosylerade blodgrupps 0 antigener Lewis B (Le b) och tillhörande H1 på epitel [14]. Emellertid är bindningsspecificiteten Baba till blodgrupps 0 antigener begränsade till vissa H
. pylori
stammar, benämnda "specialist" stammar, medan BabA från "generalist" stammar lika binder fukosylerad blodgrupp A-antigener [15]. Nyligen var Globo H hexaglycosylceramide föreslagits som en ytterligare BabA bindningspartner som skulle kunna spela en roll vid infektion av icke-secretor individer [16]. Intressant nog var specialiserade stammar finns främst i sydamerikanska länder, där blodgrupp 0 fenotyp dominerar i lokalbefolkningen. Denna anpassningsförmåga i bindningsspecificiteten för BabA kunde tillskrivas förlusten av selektivt tryck på blodgrupp A och B-bindning, i stället för aktivt val av specialiserade stammar, för bindning affiniteter i specialist stammar inte excel de av generalist stammar [15]. Analysen av den genetiska grunden för BabA avslöjade två BabA loci (BabA1 och BabA2, varav BabA1 inte uttrycks [17]) och en nära besläktad paraloga Babb lokus [14]. Det har föreslagits att Baba uttryck regleras via fasvariation och rekombinationshändelser med Babb locus, eftersom flera studier har visat förlust- och få-av-funktion mutationer i och in vivo
[14 vitro
, 18- 20]. Dessutom har den genetiska utformningen av BAB
gener visats korrelera med företrädesrätt lokalisering i magen och inställningen BabA /B korrelerar med den högsta risken för magcancer [21].
BabA-medierad vidhäftning av H
. pylori
till gastric epitelceller kan förbättra CagA translokation och induktion av inflammation [22]. Dessutom, trippel-positiva kliniska H
. pylori
isolat (BabA +, VacAs1 +, CagA +) visar större kolonisationstäthet, förhöjda halter av gastric inflammation och en ökad förekomst av intestinal metaplasi i H
. pylori
infekterade patienter jämfört med VacAs1 +, CagA + dubbel positiva varianter [23]. Epidemiologiskt är triple-positiva stammar korrelerade med den högsta förekomsten av sår och magcancer [24].
Sialinsyra bindande adhesin (SabA) Review Oberoende av anslutning till fukosylerade blodgruppsantigener via Baba, H
. pylori
binder till sialinsyra modifierade glykosfingolipider, i synnerhet sialyl-Lewis x /a (SLE X och sLe a), via den bakteriella adhesin SabA [25]. Intressant nog är sLe X frånvarande i friska icke-inflammerad magslemhinna, och därför SabA-medierad vidhäftning blir en relevant faktor i bakterie uthållighet efter framgångsrik kolonisering och etablering av inflammatoriska processer i magsäcken [25]. Följaktligen Marcos och medarbetare [26] kunde visa att H
. pylori
-inducerad inflammation leder till förhöjd expression av glykosyltransferaset β3GnT5, som fungerar som en viktig faktor i biosyntesen av sLe X-antigen. Induktionen av β3GnT5 var beroende av tumörnekrosfaktor alfa (TNF-α), men inte IL-8, och celler som uttrycker ektopiskt β3GnT5 gav högre vidhäftnings priserna för SabA-positiva H
. pylori
stammar [26]. Liksom situationen med OipA och Baba, är uttryck för SabA föremål för fasvariation och vandling med sin paralog Sabb [27]. Dessutom, syrakänsliga signalering i H
. pylori
gränser SabA transkription, vilket tyder på att H
. pylori
vidhäftning är en dynamisk och reglerad process [28, 29].
Följsamhet associerade lipoprotein A och B (ALPA /B)
OMP ALPA och AlpB ursprungligen beskrivits som proteiner som underlättar bindning av H
. pylori
till Kato-3-celler och den apikala ytan av gastriska vävnadssnitt [30, 31]. ALPA och AlpB delar en hög grad av homologi och är co-transkriberade från samma operon. Dessutom, båda proteinerna är nödvändiga för H
. pylori
medierad vidhäftning till mag biopsier [31]. I motsats till andra adhesiner, är ALPA och AlpB inte utsattes för fasvariation och praktiskt taget alla kliniska isolat uttrycker både Alp proteiner [32, 33]. Viktigt är deletionsmutanter som saknar ALPA /B visade allvarliga kolonisering defekter i mus och marsvin djurmodeller [33, 34]. I skarp kontrast, föreslår en ny studie i mongoliska gorillor att ALPA /B-defekta stammar leda till översvallande gastric inflammation, jämfört med den isogena gerbil anpassade vildtyp-stammen [35]. Anledningen till dessa motstridiga resultat i olika experimentella inställningar förblir oklart.
Interestingly Lu et al. beskrivna signifikanta skillnader i aktiveringen av signalvägar (mitogenaktiverade proteinkinaser [MAPKs], c-Fos och c-Jun-, cAMP-responselementbindande protein [CREB] -, aktivatorprotein-1 [AP-1] - och NF-kB-relaterade signalering) induceras av H
. pylori
ALPA /B-deletionsmutanter [33]. Dessa data antyder att ALPA /B-medierad vidhäftning underlättar en starkare aktivering av vissa signaltransduktionsvägar. Men injektion och fosforylering av CagA, liksom IL-8 induktion, påverkades inte signifikant av ALPA /B radering [36]. H
. pylori
har visats binda komponenter i den extracellulära matrisen (ECM), speciellt kollagen IV och laminin [37], som har föreslagits som kandidat värdfaktorer som verkar som receptorer. I detta sammanhang har ALPA /B varit inblandad i vidhäftningen till laminin [35]. Som en av de viktigaste komponenterna i ECM, binder laminin till integrin; Därför skulle det vara intressant att undersöka om ALPA /B indirekt kan modulera grin signalering genom bindning till laminin.
Yttre inflammatorisk protein A (OipA) Review OipA hör också till OMP gruppen, och har föreslagits för att förstärka IL -8 utsöndring via interferon-stimulerade känsliga elementet (ISRE) agerar parallellt med cag
PAI-beroende mekanismer [38, 39]. Detta är i motsats till andra re-komplemente studier tyder på att OipA fungerar främst i H
. pylori
vidhäftning till värdceller, under det att IL-8-nivå förblir opåverkad [36, 40]. Anledningen till dessa motsatta observationer är inte klart.
Yamaoka och medarbetare har rapporterat att uttrycket av funktionell OipA i H
. pylori
är fas-variabel, och kan kopplas "på" eller "off" av en halkade sträng mispairing mekanismen under kromosomreplikation [39, 41, 42]. Den OipA uttryck status förknippas ofta med närvaro av cag
PAI, VacAs1 och VacAm1 alleliska varianter i västra typ kliniska isolat [40, 43, 44]. Därför är det svårt att ge relevanta korrelationer mellan OipA status och klinisk manifestation, för OipA status inte verkar vara helt oberoende av andra sjukdomsrelevanta genetiska faktorer av bakterien.
Men liksom andra adhesiner, OipA verkar vara en viktig faktor i den mongoliska gerbil infektionsmodell, eftersom OipA-brist stammar misslyckats med att etablera en infektion och inte framkalla kronisk inflammation och gastric metaplasi [45, 46]. Hittills ingen specifik receptor eller yta molekyl för OipA bindning har beskrivits.
Ändå bygger på infektioner med en oipA
deletionsmutant har OipA föreslagits att inducera fosforylering av fokaladhesion kinas (FAK), vilket leder till nedströms aktivering av MAPK extracellulära signalreglerade kinaser 1 och 2 (ERK1 /2) och bildandet av aktin spänningsfibrer [47]. Kollektivt tyder dessa data på en värdcell-receptor med förmåga att överföra signaltransduktion som svar på OipA; Därför skulle det vara intressant att undersöka huruvida rekombinant OipA kan binda till en värdcellreceptor och inducera FAK signalering. Som antyds av en genomisk knock-out mutant kan OipA-medierad FAK aktivering vara en följd av förändrad epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) signalerar [47, 48]. Emellertid har aktivering av EGFR övertygande visat att kräva en funktionell T4SS [49] och rekombinant CAGL ensamt är i stånd att aktivera EGFR [50]. Dessutom, en oipA
-knock ut mutant av H
. pylori
kunde inte utlösa EGFR signalkaskad som involverar phosphatidylinositide 3-kinaser (PI3K) → fosfoinositid-beroende kinas-1 (PDK1) → Akt, som har föreslagits för att bidra till reglering av FoxO forkhead transkriptionsfaktoraktivitet [ ,,,0],51] och slutligen till induktionen av IL-8-utsöndring [48]. I en färsk undersökning föreslogs det att EGFR /FAK /Akt signal leder till fosforylering av fokaladhesion protein paxillin, som sedan orsakar cytoskelettala omorganisation och därefter cell förlängning [52].
Sammanfattningsvis är OipA en intressant H
. pylori
vidhäftningsfaktor eftersom det möjligen stör direkt med signaltransduktionsvägar som främst aktiveras av T4SS /CagA faktorer. Detta kan tyda på att OipA bidrar till T4SS beroende cellulära svar, antingen genom direkt aktivering av en ännu oidentifierad receptor eller indirekt genom att medla tät vidhäftning mellan H
. pylori
och värdcellen, vilket leder till starkare T4SS /CagA-medierad signalering. I detta sammanhang skulle det vara intressant att undersöka om tillgängliga oipA
mutanter fortfarande uttrycka fullt fungerande T4SS pili.
Andra förmodade adhesiner
Förutom den väl beskrivna grupp av adhesionsmolekyler, har flera andra faktorer varit inblandad i H
. pylori
vidhäftning till magslemhinnan. Fas-variabel protein HopZ har föreslagits att spela en roll i bakteriell vidhäftning [53] och senare studier har kunnat visa en roll i den tidiga fasen av kolonisering. Åter isolat från en frisk frivillig utmanas med HopZ "off" H
. pylori
visade en stark in vivo
val för HopZ "på" status [54]. En annan rapport från Snelling och medarbetare föreslog ett vidhäftningsrelaterat funktion för Horb [55]. Som en ytterligare OMP, kanske HopQ också ha ett inflytande på bakteriell vidhäftning. I en delmängd av testade H
. pylori
stammar, hopQ
deletion ökade H
. pylori
anslutning till AGS celler och ledde till en hyperadherent fenotyp och därefter ökad CagA fosforylering, medan IL-8 induktion inte påverkades [56]. Följaktligen HopQ minskat betydligt CagA injektion saminfektion experiment gastric epitelceller [57]. Frågan om huruvida HopQ stör funktionen av andra adhesiner i vissa H
. pylori
stammar fortfarande att besvara. Därför nya rön visar att en HopQ knock-out mutant i en annan H
. pylori
isolat påverkade inte bakteriell vidhäftning är inte nödvändigtvis motstridiga. Uttrycket av HopQ bidrog till CAG
PAI-beroende signalering och CagA injektion, eftersom de skulle kunna återställas genom hopQ
åter uttryck [58]. Dessa data tyder på att H
. pylori
adhesiner kan verka på två sätt, antingen i en samverkande eller i ett maskerings sätt.
H
. pylori
-secreted ureas, VacA och HtrA: priming faktorer i patogenes
Utsöndrade faktorer uppvisar en hög potential, eftersom de kan agera i början av mikrobiella infektioner utan att kräva direktkontakt eller vidhäftning till värdcellerna. I secretome analyser av H
. pylori
, ett brett spektrum av utsöndrade eller extracellulära faktorer har identifierats [59-61]. Även om de flesta extracellulära proteiner från H
. pylori
fortfarande till stor del karaktäriserad, vår kunskap om γ-glutamyltranspeptidas (GGT), H
. pylori
neutrofil-aktiverande protein (HP-NAP), ureas, är vakuoliserande cytotoxin A (VacA), och hög temperatur kravet A (HtrA) ökar stadigt. Till exempel har GGT identifierats i den lösliga fraktionen av H
. pylori
[59], och har visats öka koloniseringen av möss [62]. Intressant nog kan rekombinant GGT inducera apoptos och cellcykelstopp i AGS celler [63, 64], men den molekylära mekanismen har ännu inte klarlagts. HP-NAP är en kemotaktisk faktor H
. pylori
som främst attraherar och aktiverar neutrofiler [65]; Men det inte att spela en framträdande roll under interaktioner med epitelceller. Dessutom har olika direkta effekter av ureas, VacA, och HtrA på gastriska epitelceller beskrivits, inklusive induktion av apoptos och försvagat integritet intercellulära adhesioner (figur 2b).
Ureas
ureaskomplex har ofta beskrivits som en yta presenterade virulensfaktor H
. pylori
. Den primära funktionen för den ureas maskiner är buffring av surt pH genom att omvandla urea till CO 2 och ammoniak, som krävs för att neutralisera magsyran runt bakterierna. Det har länge antagits att ureas utsöndras eller yta lokaliserad och bidrar i hög grad till H
. pylori
s
förmåga att kolonisera och kvarstår i magen, eftersom det faktiskt anses vara en syrakänslig bakterie [66]. Vikten av ureas för framgångsrik kolonisering har uppmärksammats i flera studier [66-68]; tyder emellertid på en individuell rapport som ureas-negativa H
. pylori
stammar är fortfarande kunna kolonisera mongoliska ökenråttor [69].
De olika sekvense genomen av H
. pylori
innehålla en ureas-genklustret, som består av sju konserverade gener (UreA-B och E-I). UreA och UreB representerar strukturella subenheter av en Ni 2 + -beroende hexamer enzymkomplex. UreE, Uref, UreG och UreH är tillbehör proteiner involverade i nickel införlivande och enzym montering. Tillsammans med arginas är Urel ansvarig för en varaktig tillförsel av urea under sura miljöförhållanden [70]. I motsats till hypotesen om ytan lokaliserad ureas antar en annan nuvarande modellen att huvudureasaktiviteten ligger i den bakteriella cytoplasman [71].
Förutom sin roll i den framgångsrika kolonisering av H
. pylori
kan ureas också indirekt påverka värdcellfunktioner. Ureas beroende ammoniak produktion bidrar till förlusten av snäva junction integritet i epitelet, vilket framgår av minskad trans-epitelial elektriska resistansen (TEER) och förbättrad occludin bearbetning och internalisering i in vitro
kulturer [72]. Tydligen, störningar i den snäva korsningen integritet var oberoende av VacA och CagA i dessa studier, vilket står i skarp kontrast till tidigare rapporter [73, 74]. Effekten av ureas på täta förbindelser har bekräftats av en annan rapport som visar att ureB
radering upphäver H
. pylori
s
förmåga att störa tight junctions som CagA- eller VacA oberoende process. Genom att reglera myosin reglerande lätta kedjan kinas (MLCK) och Rho-kinas verkar UreB uttryck krävas för fosforylering av MLC [75]. Även om den detaljerade mekanismen genom vilken H
. pylori
ureas aktiverar denna signalväg är fortfarande oklart, kan dessa uppgifter förklara hur ureas bidrar till de inflammatoriska reaktioner som åtföljer avbrott i epiteliala barriären.
vakuoliserande cytotoxin A (VacA) Review Första bevis för ett utsöndrat vakuol -inducing toxin hittades i experiment med användning av filtrerad H
. pylori
buljongkultur i 1988 [76]. Detta toxin senare identifierades som VacA [77, 78]. De cellulära svaren på VacA sträcker sig från vakuolisering och apoptos till hämningen av T-cellfunktioner [79, 80]. På grund av dessa olika cellulära svar, är VacA anses vara en multifunktionell toxin. Men på senare år har det blivit allt tydligare att de flesta effekter beror på anjonen-kanal funktion VacA i flera subcellulära fack och olika celltyper. Inom gensekvensen, mångfald av signalsekvensen (allel typer s1 eller s2), mellanregionen (allel typer i1 eller i2) och mittområdet (allel typer M1 eller m2) har observerats [81, 82]. Som en konsekvens av dess mosaik genstruktur är VacA-proteinet mycket heterogen och finns i olika varianter med olika aktiviteter.
VacA uttrycks som ett kDa protoxin med en N-terminal signal region, en central toxin bildande regionen av 140 88 kDa (P88), och en C-terminal autotransporter domän, vilket krävs för sekretion av toxinet [83]. Vid utsöndring är VacA bearbetas vidare till två subenheter, benämnda VacA p33 och VacA p55 enligt deras respektive molekylvikt, som bildar membranöverbryggande hexamerer [84, 85]. Det har föreslagits att VacA p55 domän är i första hand ansvarig för målcellen bindning [86], medan vakuolisering kräver en minimal sekvens som består av hela VacA p33 och de första ~ 100 aminosyror av VacA p55 [87, 88].
exakta mekanismen för VacA inträde i målceller är fortfarande splittrande, vilket återspeglas av det faktum att flera förmodade receptorer har beskrivits. Presenteras på epitelceller, kan EGFR fungera som en potentiell kandidat för att binda VacA före dess internalisering [89, 90]. Vidare, receptorprotein tyrosinfosfataser RPTPα [91] och RPTPβ [92] har beskrivits såsom VacA receptorer som främjar VacA-beroende vakuolisering. VacA bindning till sfingomyelin i lipidaggregat har också visat sig vara en viktig händelse i VacA-medierad vakuolisering [93]. I motsats till den induktion av stora vakuoler, VacA främjar också bildandet av autophagosomes i gastriska epitelceller, som kräver dess kanalbildande aktivitet [94]. Den lågdensitetslipoprotein receptorrelaterat protein-1 (LRP1) har föreslagits för att fungera som en receptor som interagerar med VacA att främja autophagy och apoptos [95]. Ytterligare förmodade värdcellreceptorer för H
. pylori
VacA har föreslagits; dock fortfarande osäkert om de fungerar som genuina receptorer. Eftersom det är oklart om identifierade Vaca receptorer fungerar oberoende av varandra, fastställandet av ett sådant brett urval av receptorer innebär ett komplext nätverk av interaktioner och kan förklara de pleiotropa funktioner som tilldelats H
. pylori
VacA. I linje med detta antagande, renad och aktiverad syra VacA påverkat transepiteliala elektriska motståndet (TEER) av polariserade epitelceller [74], vilket anses vara en stark indikator på integriteten hos en polariserad epitelial barriär. Alla författare läst och godkänt den slutliga manuskriptet.

• R-CHOP med dos-försvagade strålbehandling kan inducera god prognos i magsäcken diffusa stora B-cellslymfom
• Ras anlag till hörntand magcancer - en studie baserad på den norska hund cancer register