Den funksjonelle Samspillet mellom Helicobacter pylori forhold med gastriske epitel-celler induserer en flertrinnsprosess i patogenesen

Den funksjonelle samspillet mellom Helicobacter pylori
faktorer med mage epitelceller induserer en flertrinnsprosess i patogenesen
Abstract
Infeksjoner med den menneskelige organismen Helicobacter pylori product: (H
. Pylori
) kan føre til alvorlige gastriske sykdommer som strekker seg fra kronisk gastritt og magesår til neoplastiske forandringer i magen. Utvikling og fremgang av H
. pylori
-associated lidelser er bestemt av mangfoldige bakterielle faktorer. Mange av dem samhandle direkte med vertsceller eller krever spesifikke reseptorer, mens andre skriver du inn verts cytoplasma å avspore cellulære funksjoner. Flere adhesinene (f.eks baba, Saba, Alpa /B, eller OipA) etablere nær kontakt med gastrisk epitel som et viktig første skritt i vedvarende kolonisering. Løselig H
. pylori
faktorer (f.eks urease, Vaca, eller HtrA) har blitt foreslått å endre celle overlevelse og inter adhesjon. Via en type IV sekresjon system (T4SS), H
. pylori
også translocates effektor cytotoxin-assosierte genet A (CagA) og peptidoglykan direkte inn i verts cytoplasma, der kreft og betennelse-assosiert signaltransduksjonsveiene kan deregulert. Gjennom disse mangfoldige muligheter for interaksjon med vertsceller, H
. pylori
forstyrrer de komplekse signaloverføringsnett i sin vert og formidler en flertrinns patogenesen.
Anmeldelse
Samspillet mellom patogener og vevs- eller organspesifikk målceller i verts bestemmer etablering og utvikling av smittsomme sykdommer. Derfor må patogener utsett tilpasset, men spesialiserte faktorer for å overvinne de vertsforsvarsmekanismer på vevsoverflaten. I fordøyelseskanalen, er det gastrisk mucosa dekket av et tykt slim lag som beskytter epitel fra protein-lysering av enzymer, mavesyre og til slutt kymus, som også kan inneholde uønskede bakterier og patogener. Forming denne første effektiv barriere, epitelceller viser en apico-basolateral organisasjon, som i hovedsak opprettholdes av tett veikryss, etterlevelse veikryss og et strengt regulert aktin cytoskjelettet [1, 2]. Funksjonelle tett veikryss er avgjørende for vedlikehold av epiteliale polaritet og celle-til-celle adhesjon, og danner en paracellulære barriere som utelukker fri passasje av molekyler. Tett veikryss er sammensatt av flere typer trans proteiner (f.eks occludin, Claudins, synaptiske adhesjonsmolekyler [syltetøy]) som binder seg til cytoplasmatiske perifere proteiner (f.eks zonula okkludens [ZO] protein-1, -2 og -3, cingulin eller multi- PDZ protein-1 [MUPP1]) og knytte transmembrane proteiner til aktin cytoskjelettet. Etterlevelse veikryss megle intervoksninger mellom nabocellene, kontrollere aktin cytoskjelettet, og derfor viser anti-tumor egenskaper. De består av den transmembranprotein E-cadherin som bygger bro tilstøtende epitelceller med det intracellulære aktin cytoskjelettet. Dette innebærer en signalkompleks bestående av β-catenin, P120-catenin, α-catenin og epitelial protein tapt i neoplasmer (EPLIN), som er rekruttert til det intracellulære domenet av E-cadherin. Disse dynamiske inter veikryss er avgjørende for integriteten til mage epitel og beskytter mot inntrengende patogener [1, 2].
Helicobacter pylori product: (H
. Pylori
) er en bakteriell klasse-I karsinogen [3] som spesifikt koloniserer den gastriske epitel hos mennesker som en unik nisje, hvor det kan forårsake inflammatoriske lidelser (f.eks sårdannelse, kronisk gastritt, etc.) og maligne neoplastiske sykdommer (mukosa-assosiert lymfoid vev [MALT] lymfom og magekreft) [4, 5]. For å motstå fiendtlig miljø i magen,
H. pylori
har utviklet svært avanserte mekanismer for å etablere livslange infeksjoner i magen hvis ikke terapeutisk utryddet. Dette er hvorfor det er ansett som en av de mest vellykkede bakterielle patogener. H
. pylori
induserer gastritt i alle infiserte pasienter, men bare et mindretall på ca 10-15% lider av kliniske symptomer. Årsaken til de ulike reaksjoner på H
. pylori
er ikke klart forstått, men mange rapporter peker på individuelle genetiske tilbøyeligheter av verten til H
. pylori
-associated lidelser. Følgelig har genetisk polymorfisme forbundet med en forhøyet risiko for magekreft Det er oppdaget i gener som koder for interleukiner (f.eks IL-1β), tumor nekrose faktor (TNF), cyklooksygenase-2 (COX2), og andre vertsfaktorer [6, 7]. Bortsett fra vertsfaktorer,
H. pylori
isolater båtplass ulike mønstre av genetiske elementer som koder for bakterielle faktorer som er avgjørende involvert i vedvarende kolonisering og patogenesen. Noen av disse er allerede definert som virulensfaktorer [8], mens andre kan tjene som viktige nisje og kolonisering determinants [9] eller fortsatt er under etterforskning for sin patologisk betydning.
I de siste tre tiårene, har bemerkelsesverdig fremgang vært gjort i forståelsen av patogenitet relaterte faktorer av H
. pylori Hotell og funksjonell interaksjon med mage epiteliale cellekomponenter. Disse virulens-relaterte faktorer er enten utskilles, membran-assosiert, eller translokert inn i cytosol av vertsceller, hvor de direkte kan forstyrre vertscellefunksjoner (figur 1). Som følge av deres forskjellige steder i løpet av infeksjonsprosessen,
H. pylori
er i stand til å utnytte en rekke mekanismer for å manipulere vertens cellulære prosesser og for å deregulere signal kaskader. Påvirkningen av H
. pylori
på følgende signalveier fører til etterlevelse, induksjon av proinflammatoriske tiltak gjennom cytokin /chemokin release, apoptose, spredning, og en uttalt motogenic respons som karakteriseres in vitro
. Tatt sammen, disse til slutt føre til vedvarende kolonisering, alvorlig inflammasjon, forstyrrelser i den epiteliale barrierefunksjon, og eventuelt magekreft (figur 1). Disse effektene stammer fra selektive patogen-vert interaksjoner, som har blitt oppsummert i denne anmeldelsen å gi en helhetlig oversikt over det store antallet spesialiserte bakterielle faktorer og hvordan H
. pylori
utnytter dem til å manipulere gastrisk epitel. Mange av disse faktorer samvirker, til slutt fører til et kompleks scenario av patogeneserelaterte signaleringshendelser. Figur 1 Cellular svar på H. pylori ved kolonisering av en polarisert epitel. H
. pylori
uttrykker membranbundne faktorer, skiller faktorer og utnytter en type IV sekresjon system (T4SS) å injisere effektorer. Disse bidrar til heft eller indusere signaltransduksjonsveier fører til induksjon av proinflammatoriske cytokin utgivelse, apoptose, cellemotilitet eller spredning. Dette nettverket av ulike signalveier og cellulære responser som er involvert i etableringen av vedvarende infeksjon, inflammasjon og forstyrrelser i epiteliale polaritet og integritet bidra til utviklingen av gastritt, gastrisk sårdannelse og maligniteter
Membran-assosierte faktorer:. Adhesiner og utover
tross mage peristaltikk og transport av chyme, H
. pylori
etablerer en sterk interaksjon med epitelceller. Faktisk, adhesjon av H
. pylori
anses å være det første viktige skrittet i patogenesen i magen. Den store gruppen av ytre membranproteiner (OMP) inneholder noen adhesinene (f.eks blod-gruppe-antigen-binding adhesin [Baba], Sialinsyren bindende adhesin [Saba], etterlevelse-assosiert lipoprotein A og B [Alpa /B], og ytre inflammatorisk protein A [OipA]) som medierer binding av H
. pylori
til vertscellemembran, og andre faktorer (f.eks lipopolysakkarid [LPS] og flagellin) som er i stand til å utløse inflammatoriske responser i vertsvev (figur 2a). Figur 2 Modell av H. pylori faktorer i samspill med vertsceller. (A) På den apikale siden av polarisert epitel H
. pylori
etablerer den første tilslutning. Saba, Baba, Alpa /B, OipA, HopZ, Horb, etc. anses som viktige adhesinene som binder seg til vert celle reseptorer (f.eks Leb, SLEX, laminin) og kan bidra til NF-кB eller MAPK signalering. (B) H
. pylori
utskiller Vaca, som danner porer i verts membraner og lokaliserer til mitokondriene hvor det kan forstyrre apoptose relaterte prosesser. Videre Vaca kan påvirke cellebarrierefunksjonen ved å påvirke tett veikryss; en effekt som også har vært foreslått for oppløselige urease. Sammen med H
. pylori
-secreted HtrA, som direkte spalter tilslutning krysset molekylet E-cadherin, H
. pylori
forstyrrer effektivt epithelial barriere. Den T4SS injiserer bakteriell faktor CagA. På den apikale siden av polariserte celler, kan CagA translocate via fosfatidylserin og kolesterol. I cytosol av H
. pylori
-infected celler, viser CagA hemmende effekt på Vaca-mediert apoptose og integriteten til trange og etterlevelse veikryss. HtrA-utløst E-cadherin spalting kan bli styrket gjennom H
. pylori
indusert MMP og kan øke destabilisering av etterlevelse kompleks sammensatt av intracellulær β-catenin og P120-catenin. Forstyrrelse av E-cadherin-komplekset kan bidra til tumorassosiert target-genekspresjon i kjernen og /eller til regulering av aktin cytoskjelettet i løpet av celle morfologiske endringer og motilitet. (C) Integriner er uttrykt ved basolateral siden av en polarisert epitel og kan bli kontaktet av T4SS adhesin CagL ved oppbrytning av intercellulære adhesjon. CagA translocates over α5β1-inte og blir raskt tyrosin fosforylert. Fosforylert CagA deregulates deretter signaltransduksjonsveiene, som fører til endringer i genekspresjon, og sterkt forstyrrer cytoskeletal rearrangering, noe som er viktig for den motogenic respons på H
. pylori
. Peptidoglykan er ansett for å være en annen effektor som binder Nod1, for derved å aktivere NF-кB signalveier.
Selv om bakterielle tilslutning er avgjørende viktig for H
. pylori
patogenesen, data som viser direkte effektene av de ovennevnte etterlevelse faktorene på signalveier er knappe. Dette indikerer at kanoniske adhesinene kanskje ikke direkte aktivere signalering, men heller formidle et tett samspill mellom H
. pylori Hotell og verts målcellen, trolig banet vei for flere bakterielle faktorer å samhandle med sine beslektede reseptorer. I tillegg til OMP og adhesinene, har flag og LPS vært mye undersøkt for å ta sin rolle i H
. pylori
patogenesen. Generelt flag og LPS er viktige faktorer i mange andre bakterielle infeksjoner, men det er uklart i hvilken grad begge faktorer bidrar til H
. pylori
indusert signaliserer hendelser. I motsetning til den flagellinet av andre bakterielle patogener,
H. pylori
flagellin har bare en meget lav kapasitet til å stimulere toll-lignende reseptor 5 (TLR5) -avhengig interleukin-8 (IL-8) slipper [10]. Dette har blitt bekreftet av funn som renset H
. pylori
flagellin er et dårlig ligand for TLR5 [11]. Lite informasjon er tilgjengelig på effekten av H
. pylori
LPS på epitelceller, som indikerer en udefinerbar rolle i H
. pylori
-infected epitel også. Det har imidlertid vært antydet at H
. pylori
LPS kan være en TLR2 agonist i mage MKN45 celler, bidrar til aktivering av kjernefysiske faktor kappa B (NF-кB) og chemokin uttrykk uavhengig av den kanoniske LPS reseptor TLR4 [12]. Imidlertid har flere faktorer blitt godt etablert som H
. pylori
adhesiner som har potensial til å endre signaloverføringsveier, enten ved å binde direkte til celleoverflatereseptorer eller som virker indirekte, å bringe andre bakterielle faktorer i en posisjon for å interagere med celleoverflatestrukturer som normalt mangler kapasitet for signaloverføring.
Blood-gruppe-antigen-binding adhesin (Baba)
H
. pylori
adhesjon er blitt korrelert med tilstedeværelse av fucosylated blodgruppeantigener [13] og OMP Baba ble deretter identifisert som den første adhesin av H
. pylori
som binder seg til de fucosylated blodgruppe 0-antigener Lewis B (Le b) og den tilhørende H1 på epitelet [14]. Imidlertid er bindende spesifisitet av Baba til blodtype 0 antigener begrenset til visse H
. pylori
stammer, kalt "spesialist" stammer, mens Baba fra «genera" stammer like binder fucosylated blodtype A-antigener [15]. Nylig ble Globo H hexaglycosylceramide foreslått som en ekstra Baba bindingspartner som kan spille en rolle i den infeksjon av ikke-secretor individer [16]. Interessant, ble spesialist stammer finnes hovedsakelig i søramerikanske land, hvor blodtype 0 fenotype dominerer i den lokale befolkningen. Denne tilpasningsevne i bindingen spesifisitet av Baba kunne tilskrives tap av seleksjonspress på blodtype A og B bindende, heller enn aktiv utvalg av spesialist stammer, for bindingsaffiniteter i spesialist stammer ikke utmerke de av genera stammer [15]. Analysen av det genetiske grunnlaget for Baba avslørt to Baba loci (BabA1 og BabA2, hvorav BabA1 ikke uttrykkes [17]) og en nærstående Paraloge Babb locus [14]. Det har blitt foreslått at Baba ekspresjon blir regulert via fasevariasjonen og rekombinasjon med Babb locus, som flere studier har vist taps og gain-of-funksjon mutasjoner in vitro og in vivo
product: [14, 18- 20]. I tillegg har den genetiske konfigurasjonen av bab
gener vist seg å korrelere med fortrinnsrett lokalisering i magen og baba /B-innstilling korrelerer med høyest risiko for magekreft [21].
Baba-mediert adhesjon av H
. pylori
mave epitelceller kan forbedre CagA translokasjon og induksjon av betennelse [22]. Videre trippel-positive kliniske H
. pylori
isolater (Baba +, VacAs1 +, CagA +) viser større kolonisering tettheter, forhøyede nivåer av mage betennelse og en høyere forekomst av tarm metaplasi i H
. pylori
-infected pasienter i forhold til VacAs1 +, CagA + dobbel-positive varianter [23]. Epidemiologisk, er trippel-positive stammer korrelert med høyest forekomst av sår og magekreft [24].
Sialinsyre bindende adhesin (Saba)
Uavhengig av tilslutning til fucosylated blodtypeantigener via Baba, H
. pylori
binder seg til sialinsyregrupper-modifisert glykosfingolipider, spesielt sialyl-Lewis x /a (SLE X og SLE a), via den bakterielle adhesin Saba [25]. Interessant, SLE X er fraværende i den sunne ikke-betent mageslimhinnen, og derfor Saba-mediert adhesjon blir en relevant faktor i bakterie utholdenhet etter vellykket kolonisering og etablering av inflammatoriske prosesser i magen [25]. Følgelig Marcos og kolleger [26] var i stand til å vise at H
. pylori
indusert betennelse fører til forhøyet ekspresjon av glykosyltransferase β3GnT5, som fungerer som en viktig faktor i biosyntesen av SLE X antigen. Induksjonen av β3GnT5 var avhengig av tumornekrosefaktor alfa (TNF-α), men ikke IL-8, og celler som uttrykker ektopisk β3GnT5 ga høyere adhesjon prisene for SABA-positive H
. pylori
stammer [26]. Som situasjonen med OipA og Baba, er uttrykk for Saba lagt fase variasjon og genet konvertering med sin paralog Sabb [27]. I tillegg er syrefølsomme signalisering i H
. pylori
grenser Saba transkripsjon, noe som indikerer at H
. pylori
vedheft er en dynamisk og regulert prosess [28, 29].
Etterlevelse-forbundet lipoprotein A og B (Alpa /B)
OMP Alpa og AlpB ble først beskrevet som proteiner som letter binding av H
. pylori anbefale til Kato-3 celler og den apikale overflaten av mage vevssnitt [30, 31]. Alpa og AlpB dele en høy grad av homologi og er co-transkribert fra samme operon. Videre er begge proteiner er nødvendig for H
. pylori
formidlet vedheft til mage biopsi [31]. I motsetning til andre adhesiner, blir Alpa og AlpB ikke utsettes for fasevariasjonen og praktisk talt alle kliniske isolater uttrykker begge Alp proteiner [32, 33]. Viktigere, delesjonsmutanter mangler Alpa /B viste alvorlige koloniserings defekter i mus og marsvin dyremodeller [33, 34]. I skarp kontrast, viser en nyere studie i mongolske ørkenrotter som Alpa /B-manglende stammer fører til overstrømmende gastrisk inflammasjon, sammenlignet med isogen gerbil-tilpasset vildtypestammen [35]. Årsaken til disse motstridende resultater i ulike eksperimentelle innstillinger er fortsatt uklart.
Interessant, Lu et al. beskrevet signifikante forskjeller i aktivering av signalveier (mitogenaktiverte proteinkinaser [MAPKs], c-Fos, og c-Jun-, cAMP respons element-bindende protein [CREB] -, aktivator protein-1 [AP-1] - , og NF-kB-relatert signalering) indusert av H
. pylori
Alpa /B delesjonsmutanter [33]. Disse dataene antyder at Alpa /B-mediert tilslutning til rette for en sterkere aktivering av visse signaloverføringsveier. Imidlertid injeksjon og fosforylering av CagA, i tillegg til IL-8 induksjon, ble ikke signifikant påvirket av Alpa /B sletting [36]. H
. pylori
har vist seg å binde komponenter i den ekstracellulære matriks (ECM), spesielt collagen IV og laminin [37], som er blitt foreslått som kandidat vertsfaktorer som virker som reseptorer. I denne sammenheng har Alpa /B blitt implisert i adhesjonen til laminin [35]. Som en av de viktigste komponentene i ECM, binder laminin til inte; Derfor ville det være interessant å undersøke om Alpa /B kan indirekte modulere inte signaliserer gjennom binding til laminin.
Ytre inflammatorisk protein A (OipA)
OipA hører også til OMP-gruppen, og har blitt foreslått å forsterke IL -8 sekresjon via interferon-stimulerte reagerende element (SBR) som virker i parallell med den CAG
PAI-avhengige mekanismer [38, 39]. Dette er i motsetning til andre re-komplemente studier indikerer at OipA primært fungerer i H
. pylori
vedheft til vertsceller, mens IL-8 nivået forblir upåvirket [36, 40]. Årsaken til disse motstridende observasjonene er ikke klart.
Yamaoka og medarbeidere har rapportert at uttrykket av funksjonelle OipA i H
. pylori
er fase-variabel, og kan slås "på" eller "off" av en sklei tråd mispairing mekanismen under kromosomreplikasjon [39, 41, 42]. Den OipA ekspresjonsstatus er ofte forbundet med tilstedeværelse av CAG
PAI, VacAs1, og VacAm1 allele varianter i Vest-type kliniske isolater [40, 43, 44]. Derfor er det vanskelig å gi relevante sammenhenger mellom OipA status og klinisk manifestasjon, for OipA status ikke synes å være helt uavhengig av andre sykdomsrelevante genetiske faktorer av bakterien.
Men som andre adhesinene synes OipA til være en viktig faktor i den mongolske ørkenrotte infeksjonsmodell, ettersom OipA-manglende stammer mislyktes i å etablere en infeksjon, og induserte ikke kronisk inflammasjon og gastrisk metaplasi [45, 46]. Til dags dato, ingen spesifikk reseptor eller overflatemolekyl for OipA binding har blitt beskrevet.
Likevel basert på infeksjoner med en oipA
sletting mutant har OipA blitt foreslått å indusere fosforylering av fokale vedheft kinase (FAK), som fører til nedstrøms aktivering av MAPK ekstracellulære signalregulerte kinaser 1 og 2 (ERK1 /2) og dannelse av aktin spenningsfibre [47]. Sammen er disse data indikerer en vertscelle reseptoren med evnen til å sende signal transduksjon som respons på OipA; Derfor ville det være interessant å undersøke hvorvidt rekombinant OipA kan binde seg til en vertscelle reseptor og indusere signalering FAK. Som antydet ved et genomisk knock-out-mutant, kan OipA-mediert aktivering FAK være en følge av endret epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR) signal [47, 48]. Imidlertid aktivering av EGFR blitt overbevisende måte vist seg å kreve en funksjonell T4SS [49] og rekombinant CagL alene er i stand til å aktivere EGFR [50]. I tillegg er en oipA
-knock ut mutant av H
. pylori
var ikke i stand til å utløse EGFR signalkaskade som involverer phosphatidylinositide 3-kinaser (PI3K) → phosphoinositide-avhengig kinase-en (PDK1) → Akt, som har blitt foreslått å bidra til regulering av FoxO gaffelhodetranskripsjonsfaktor aktivitet [ ,,,0],51] og endelig til induksjon av IL-8-sekresjon [48]. I en fersk undersøkelse, ble det foreslått at EGFR /FAK /Akt signalering fører til fosforylering av fokus adhesjonsproteinet paxillin, som deretter fører cytoskeletal omorganisering, og senere, celle forlengelse [52].
Oppsummert er OipA en interessant H
. pylori
heft faktoren siden det muligens forstyrrer direkte med signaloverføringsveier som er overveiende aktiveres av T4SS /CagA faktorer. Dette kan tyde på at OipA bidrar til T4SS-avhengige cellulære responser, enten gjennom direkte aktivering av en uidentifisert reseptor eller indirekte gjennom formidling tett adhesjon mellom H
. pylori
og vertscellen, noe som fører til sterkere T4SS /CagA-mediert signalisering. I denne sammenheng vil det være interessant å undersøke om det finnes oipA
mutanter fortsatt uttrykke fullt funksjonell T4SS pili.
Andre mulige adhesinene
I tillegg til godt beskrevet gruppen av adhesjonsmolekyler, har flere andre faktorer vært innblandet i H
. pylori
vedheft til mageslimhinnen. Den fase-variable protein HopZ er blitt foreslått å spille en rolle i bakteriell adhesjon [53], og nylige studier har vært i stand til å demonstrere en rolle i den tidlige fase av kolonisering. Re-isolater fra en frisk frivillig utfordret med HopZ 'off' H
. pylori
viste en sterk in vivo
utvalg for HopZ "på" status [54]. En annen rapport fra Snelling og medarbeidere foreslått en heft-relatert funksjon for Horb [55]. Som en ytterligere OMP, kan HopQ også ha en innflytelse på bakteriell adhesjon. I en undergruppe av testet H
. pylori
stammer, hopQ
sletting økt H
. pylori
tilslutning til AGS celler og førte til en hyperadherent fenotype og senere til økt CagA fosforylering, mens IL-8 induksjon ikke ble berørt [56]. Følgelig HopQ betydelig redusert CagA injeksjon i co-smitteforsøk i mage epitelceller [57]. Spørsmålet om HopQ forstyrrer funksjonen av andre adhesinene i visse H
. pylori
stammer er fortsatt å bli besvart. Derfor nyere funn viser at en HopQ knock-out mutant i en annen H
. pylori
isolat påvirket ikke bakteriell adhesjon er ikke nødvendigvis motstridende. Uttrykket av HopQ bidratt til CAG
PAI-avhengige signalering og CagA injeksjon, da disse kan bli gjenopprettet gjennom hopQ
re-uttrykk [58]. Disse dataene tyder på at H
. pylori
adhesinene kan fungere på to måter, enten i et samarbeid eller i et maske måte.
H
. pylori
-secreted urease, Vaca og HtrA: priming faktorer i patogenesen
Utskilte faktorer utviser et stort potensial siden de kan opptre helt i begynnelsen av mikrobielle infeksjoner uten å kreve direkte kontakt eller adhesjon til vertscellene. I secretome analyser av H
. pylori
, et bredt spekter av utskilte eller ekstracellulære faktorer har blitt identifisert [59-61]. Selv om de fleste ekstracellulære proteiner fra H
. pylori
fortsatt i stor grad uncharacterized, vår kunnskap om γ-glutamyltransferase (GGT), H
. pylori
neutrofilaktiverende protein (HP-NAP), urease, er vacuolating cytotoxin A (Vaca), og høy temperaturkrav A (HtrA) øker stadig. For eksempel har GGT blitt identifisert i den løselige fraksjon av H
. pylori
[59], og har vist seg å forbedre koloniseringen av mus [62]. Interessant, kan rekombinante GGT indusere apoptose og cellesyklusarrest i AGS-celler [63, 64], men den molekylære mekanisme er ennå ikke klarlagt. HP-NAP er en kjemotaktisk faktor H
. pylori
som hovedsakelig tiltrekker og aktiverer nøytrofile [65]; Men, betyr det ikke spille en fremtredende rolle under samhandling med epitelceller. Også ulike direkte effekter av urease, Vaca, og HtrA på mage epitelceller blitt beskrevet, inkludert induksjon av apoptose og svekket integritet intervoksninger (figur 2b).
Urease
urease komplekset har ofte blitt beskrevet som en overflate-present virulens faktor H
. pylori
. Den primære funksjon av urease maskineri er å bufre den sure pH-verdi ved å omdanne urea til CO 2 og ammoniakk, som er nødvendig for å nøytralisere magesyre rundt bakterier. Det har lenge vært antatt at urease utskilles eller overflate-lokaliserte og bidrar betydelig til H
. pylori
's
evne til å kolonisere og vedvare i magen, siden det faktisk er ansett for å være en syresensitiv bakterie [66]. Betydningen av urease for vellykket kolonisering har vært fremhevet i flere studier [66-68]; men en individuell rapport, viser at urease-negative H
. pylori
stammer er fortsatt i stand til å kolonisere mongolske ørkenrotte [69].
De ulike sekvensert genomene til H
. pylori
inneholde et urease-genklusteret, som består av syv konserverte gener (urinstoff-B og E-I). Urea og UreB representerer de strukturelle subenheter av en Ni 2 + -avhengig heksaenzymkomplekset. UreE, Uref, UreG og UreH er tilbehør proteiner involvert i nikkel innlemmelse og enzymet montering. Sammen med arginase, er UREI ansvarlig for en vedvarende tilførsel av urea under sure miljømessige betingelser [70]. I motsetning til hypotesen om overflate lokalisert urease, går ut i en annen strøm modell at hoved urease-aktivitet ligger i det bakterielle cytoplasmaet [71].
Bortsett fra dens rolle i den vellykkede koloniseringen av H
. pylori
kan urease også indirekte påvirke vertscellefunksjoner. Urease-avhengig produksjon av ammoniakk bidrar til tap av tett knutepunkt integritet i epitelet, som demonstrert ved redusert trans-epitelial elektrisk motstand (teer) og forbedret occludin behandling og internalisering i in vitro-kulturer
[72]. Angivelig, forstyrrelse av den stramme krysset integritet var uavhengig av Vaca og CagA i disse studiene, som er i skarp kontrast til tidligere rapporter [73, 74]. Effekten av urease på tett veikryss er blitt bekreftet av en annen rapport som viser at ureB
sletting opphever H
. pylori
's
evne til å forstyrre tett veikryss som CagA- eller Vaca-uavhengig prosess. Ved å regulere regulerings myosin lettkjede-kinase (MLCK) og Rho-kinase synes UreB uttrykk til å være nødvendig for fosforylering av MLC [75]. Selv om den detaljerte mekanisme som H
. pylori
urease aktiverer denne signalveien er fortsatt uklart, kan disse dataene forklare hvordan urease bidrar til betennelsesreaksjoner som følger med forstyrrelse av epithelial barriere.
Vacuolating cytotoxin A (Vaca)
Første bevis for et utskilt vacuole induserende toksin ble funnet i eksperimenter med filtrert H
. pylori
buljong kultur i 1988 [76]. Dette toksinet ble senere identifisert som Vaca [77, 78]. De cellulære responser til Vaca varierer fra vacuolization og apoptose til inhibering av T-cellefunksjoner [79, 80]. På grunn av disse forskjellige cellulære responser, er Vaca ansett for å være et multifunksjonelt toksin. Men i de senere årene har det blitt stadig klarere at de fleste effektene skyldes anionet-kanal funksjon av Vaca i flere subcellulære avdelinger og ulike celletyper. Innenfor gensekvensen, mangfold av signalsekvensen (allel typer s1 eller s2), mellomliggende region (allel typer i1 eller i2) og midtområdet (allel typer m1 eller m2) er blitt observert [81, 82]. Som en konsekvens av dens mosaikk gen struktur, er det Vaca protein meget heterogent og eksisterer i ulike varianter med forskjellige aktiviteter.
Vaca uttrykkes som et 140 kDa protoxin med en N-terminal signalområde, en sentral toksin dannende regionen 88 kDa (P88), og en C-terminal auto domene, som er nødvendig for sekresjon av toksinet [83]. Ved sekresjon, er Vaca videre behandlet i to subenheter, betegnet Vaca p33 og Vaca p55 i henhold til deres respektive molekylvekt, som danner membranspennende heksamer [84, 85]. Det er blitt foreslått at Vaca p55 domene er primært ansvarlig for målcellebindende [86], mens vacuolization krever en minimal sekvens som består av hele Vaca p33 og de første ~ 100 aminosyrer av Vaca p55 [87, 88].
den eksakte mekanismen for Vaca inntreden i målcellene er fortsatt splittende, gjenspeiles av det faktum at flere mulige reseptorer har blitt beskrevet. Presentert på epitelceller, kan EGFR tjene som en potensiell kandidat for å binde Vaca før dens internalisering [89, 90]. Videre reseptor protein tyrosin fosfataser RPTPα [91] og RPTPβ [92] har blitt beskrevet som Vaca reseptorer som fremmer Vaca avhengig vacuolization. Vaca binding til sphingomyelin i lipid flåter har også vist seg å være en viktig begivenhet i Vaca-mediert vacuolization [93]. I motsetning til induksjon av store vakuoler, Vaca fremmer også dannelsen av autophagosomes i mage-epitelceller, som krever sin kanal-dannende aktivitet [94]. Low-density lipoprotein-reseptor-relatert protein-1 (LRP1) har vært foreslått å virke som en reseptor som samhandler med Vaca for å fremme autofagi og apoptose [95]. Ytterligere antatte verten celle reseptorer for H
. pylori
Vaca har blitt foreslått; Imidlertid er det fortsatt usikkert om de fungerer som ekte reseptorer. Siden det er ikke klart om identifiserte Vaca reseptorer fungere uavhengig av hverandre, identifisering av et slikt variert utvalg av reseptorer innebærer et komplekst nettverk av interaksjoner og kunne forklare pleiotrope funksjonene som er tildelt H
. pylori
Vaca. I tråd med denne antagelse, renset og syreaktivert Vaca påvirket transepitelial elektrisk motstand (teer) av polariserte epitelceller [74], som anses for å være en sterk indikator for integriteten til en polarisert epitel barriere. pylori
infeksjoner. Alle forfattere lese og godkjent den endelige manuskriptet.

• R-CHOP med dose svekket strålebehandling kan indusere god prognose i mage diffuse store B-celle lymfom
• Breed predisposisjon for hjørnetann magekreft - en studie basert på norske hjørnetann kreft register