Функциональное взаимодействие хеликобактерной факторов с эпителиальных клеток желудка индуцирует многоступенчатый процесс в pathogenesis

Функциональное взаимодействие Helicobacter Pylori
факторов с эпителиальных клеток желудка индуцирует многоступенчатый процесс в патогенезе
Аннотация
инфекции с патоген человека Helicobacter Pylori
(H
. пилори
) может привести к серьезным заболеваниям желудка, начиная от хронического гастрита и язв на неопластических изменений в желудке. Развитие и прогресс H
. Pylori
-associated расстройства определяются многообразных бактериальных факторов. Многие из них непосредственно взаимодействуют с клетками-хозяевами или требуют специфических рецепторов, в то время как другие вступают в цитоплазму хозяина сорвать клеточные функции. Несколько Адгезины (например Baba, Саба, Alpa /B, или OipA) установить тесный контакт с желудочным эпителием в качестве важного первого шага в упорной колонизации. Растворимый H
. пилори
факторы (например, уреазы, Вака, или HtrA) было предложено, чтобы изменить выживаемость клеток и межклеточные спайки. Через систему секреции IV типа (T4SS), H
. пилори
также транслоцируется Эффекторная Цитотоксин-ассоциированный ген (CagA) и пептидогликана непосредственно в цитоплазме хозяина, где и воспаление железы с ассоциированного пути передачи сигнала могут быть дерегулированном. С помощью этих многообразных возможностей взаимодействия с клетками-хозяевами, H
. пилори
вмешивается в сложных сетях передачи сигналов в принимающей и посредничает многоступенчатый патогенез.
Обзор
Результаты Взаимодействие между патогенами и ткане или органо-специфических клеток-мишеней в их хозяина определяет создание и развитие инфекционных заболеваний. Таким образом, патогенные микроорганизмы должны подвергать адаптированы, но специализированные факторы, чтобы преодолеть механизмы защиты хозяина на поверхности ткани. В желудочно-кишечном тракте, слизистая желудка покрыта толстым слоем слизи, защищающего эпителий из белков-ферментов, лизирующий желудочной кислоты и, наконец, химуса, который также может содержать нежелательные бактерии и болезнетворные микроорганизмы. Формирование этот первый эффективный барьер, эпителиальные клетки демонстрируют апикально-базолатеральной организацию, которая в основном поддерживается плотными соединениями, соблюдению стыков и строго регулируемой цитоскелета [1, 2]. Функциональные плотные соединения имеют решающее значение для поддержания полярности эпителиальной и от клетки к клетке адгезии и образуют парацеллюлярного барьер, который препятствует свободному прохождению молекул. Плотные соединения состоят из нескольких типов трансмембранных белков (например, occludin, claudins, Junctional молекул адгезии [джемы]), которые связываются с цитоплазматическими периферических белков (например, блокатора малой зоны [ZO] белок-1, -2 и -3, cingulin или мульти- PDZ белок-1 [MUPP1]) и связать трансмембранных белков с цитоскелета. Приверженность перекрестки опосредуют межклеточные спайки между соседними клетками, контролируют актинового цитоскелета и, следовательно, обладают противоопухолевыми свойствами. Они состоят из трансмембранного белка Е-кадгерина, что мосты соседних эпителиальных клеток с внутриклеточной цитоскелета. Это включает в себя сигнальный комплекс, состоящий из бета-катенина, p120-катенина, альфа-катенина и эпителиального белка потерянной в новообразованиями (EPLIN), который набираемых с внутриклеточным доменом Е-кадгерина. Эти динамические межклеточные имеют решающее значение для целостности эпителия желудка и защиты от вторгающихся патогенов [1, 2].
Хеликобактерной
(H
. Пилори
) является бактериальная класса I канцероген [3], который специфически колонизирует желудочный эпителий человека как уникальную нишу, где он может вызвать воспалительных заболеваний (например, изъязвление, хронический гастрит и т.д.) и злокачественные опухолевые заболевания (слизистая оболочка-ассоциированной лимфоидной ткани [СОЛОДОВЫЙ] лимфома и рак желудка) [4, 5]. Для того, чтобы противостоять враждебной среде в желудке, H
. пилори
разработала весьма сложные механизмы для установления пожизненной инфекции в желудке, если не искоренена терапевтически. Именно поэтому он считается одним из самых успешных бактериальных патогенов. H
. пилори
вызывает гастрит у всех инфицированных пациентов, но лишь небольшая часть примерно на 10-15% страдает от клинических симптомов. Причина различных ответов на H
. пилори
четко не понял, но многие отчеты указывают на отдельные генетические восприимчивостей хоста H
. пилори
-associated расстройств. Соответственно, генетический полиморфизм, связанные с повышенным риском развития рака желудка, были идентифицированы в генах, кодирующих интерлейкины (например, IL-1β), фактора некроза опухолей (ФНО), циклооксигеназы-2 (СОХ2), а также другие хост факторов [6, 7]. Помимо факторов хозяина, Н
. пилори
изоляты питают различные образцы генетических элементов, кодирующих бактериальных факторов, которые в решающей степени участвующих в упорной колонизации и патогенеза. Некоторые из них уже были определены как факторы вирулентности [8], в то время как другие могут служить важными нишевые и колонизация детерминанты [9] или все еще находятся под следствием за их патологической значимости.
В течение последних трех десятилетий, значительный прогресс был сделано в понимании патогенности факторов, связанных с Н
. пилори
и их функциональное взаимодействие с желудочных эпителиальных клеточных компонентов. Эти вирулентности факторы, связанные либо секретируется, ассоциированный с мембранами, или транслокации в цитозоль клеток-хозяев, где они могут непосредственно мешать функции клетки-хозяина (рисунок 1). Как следствие их различных местах во время инфекционного процесса, H
. пилори
способен использовать множество механизмов для манипулирования хост-клеточные процессы и дерегуляции сигнальные каскады. Влияние H
. пилори
на этих сигнальных путей в результатах присоединения, индукция провоспалительных реакций через цитокина /высвобождения хемокинов, апоптоза, пролиферации и резко выраженной мотогенный ответ как охарактеризовано в пробирке
. Взятые вместе, они в конечном итоге привести к постоянной колонизации, тяжелое воспаление, нарушение эпителиального функции барьера, и, возможно, рак желудка (рисунок 1). Эти эффекты происходят из селективных взаимодействий патоген-хозяев, которые были обобщены в данном обзоре, чтобы дать исчерпывающий обзор большого числа специализированных бактериальных факторов и, как H
. пилори
использует их, чтобы манипулировать эпителий желудка. Многие из этих факторов действуют кооперативно, в конечном итоге приводит к сложному сценарию патогенеззависимых сигнальных событий. На рисунке 1 клеточные ответы на H.pylori, при колонизации поляризованного эпителия. H
. пилори
выражает мембраносвязанные факторы, секретирует факторы и использует систему секреции IV типа (T4SS), чтобы впрыснуть эффекторов. Они способствуют адгезии или индуцировать путей сигнальной трансдукции, приводящие к индукции провоспалительного высвобождения цитокинов, апоптоз, подвижность клеток или пролиферации. Эта сеть разнообразных сигнальных путей и клеточных реакций, участвуют в создании постоянной инфекции, воспаления и нарушения эпителиальной полярности и целостности, способствующего развитию гастрита, язвы и опухолей желудка
ассоциированных с мембранами факторы:. Адгезины и за ее пределами
Несмотря желудка перистальтика и транспортировки химуса, H
. пилори
создает сильное взаимодействие с эпителиальными клетками. На самом деле, адгезия H
. пилори
считается первым важным шагом в патогенезе в желудке. Большая группа белков внешней мембраны (ОМР) содержит несколько адгезинов (например, группы крови антиген-связывающий Адгезиновая [Baba], сиаловой кислоты связывания Адгезиновая [SabA], присоединение ассоциированных с липопротеина А и В [АЛПА /B], и наружный воспалительный протеин А [OipA]), опосредующих связывание H
. пилори
к мембране клетки-хозяина, и другие факторы (например липополисахарида [ЛПС] и Флагеллин), которые способны вызывать воспалительные реакции в тканях хозяина (рис 2а). Рисунок 2 Модель антихеликобактерной факторов, взаимодействующих с клетками-хозяевами. (А) На апикальной стороне поляризованного эпителий H
. пилори
устанавливает первую приверженность. SabA, Baba, Alpa /B, OipA, HopZ, Horb и т.д. рассматриваются в качестве важных адгезинов, которые связываются с клеткой-хозяином рецепторов (например, Леб, Slex, ламинин) и может способствовать NF-Кb или сигнализации МАРК. (Б) H
. пилори
секретирует Вака, который образует поры в принимающих мембранах и локализуется в митохондриях, где он может препятствовать процессам связанных с апоптозом. Кроме того, VacA может влиять на функцию клеточного барьера, влияя на плотные соединения; эффект, который также был предложен для растворимого уреазы. Вместе с H
. пилори
-secreted HtrA, которая непосредственно расщепляет присоединение молекулы перехода Е-кадгерина, H
. пилори
эффективно разрушает эпителиальный барьер. T4SS впрыскивает бактериальный фактор CagA. На апикальной стороне поляризованных клеток, CagA могли бы смещать с помощью фосфатидилсерина и холестерина. В цитозоле H
. пилори
-infected клетки, CagA проявляет тормозящее действие на VacA-опосредованного апоптоза и целостности плотных и строгое соблюдение переходов. HtrA запускаемых Е-кадгерин расщепление может быть повышена за счет H
. пилори
индуцированный ММР и может привести к увеличению дестабилизацию примыкания комплекса, состоящего из внутриклеточной бета-катенин и p120-катенина. Срыв E-кадгерина комплекса может способствовать экспрессии гена-мишени опухолеассоциированному в ядре и /или регуляции цитоскелета клеток во время морфологических изменений и моторики. (С) Integrins выражаются на базолатеральной стороне поляризованного эпителия и можно связаться по T4SS адгезина КАГЛ на нарушения межклеточных спаек. CagA транслоцируется через α5β1-интегрины и быстро становится тирозина фосфорилируется. Фосфорилированные CagA затем deregulates пути передачи сигналов, что приводит к изменениям в экспрессии генов, и сильно мешает цитоскелета перегруппировки, что важно для мотогенный ответ на H
. пилори
. Пептидогликану считается другой эффектор, который связывает Nod1, тем самым активируя сигнальные пути NF-Кb.
Хотя бактериальной адгезии является критически важным для H
. Pylori
патогенез, данные, показывающие прямое влияние вышеуказанных факторов прилипания на сигнальных путях не хватает. Это указывает на то, что канонические Адгезины не может непосредственно активировать сигнализацию, а посредником плотное взаимодействие между H
. пилори
и целевой клетка-хозяин, вероятно, проложив путь для дополнительных бактериальных факторов, чтобы взаимодействовать с их родственными рецепторами. В дополнение к ОМР и адгезинов, флагеллином и LPS были широко исследованы для решения их роли в H
. пилори
патогенез. В общем, флагеллином и LPS являются важными факторами во многих других бактериальных инфекций, но остается неясным, в какой степени оба эти фактора способствуют H
. пилори
индуцированный события сигнализации. В отличие от флагеллином других бактериальных патогенов, Н
. Pylori
флагеллином имеет очень низкую способность стимулировать Toll-подобный рецептор 5 (TLR5) -зависимого интерлейкин-8 (IL-8) выпуск [10]. Это было подтверждено находкой, что очищенный H
. Pylori
флагеллином является плохим лигандом для TLR5 [11]. Имеется мало информации о воздействии H
. пилори
LPS на эпителиальных клетках, что указывает на еще неопределенную роль в H
. пилори
-infected эпителий, а также. Тем не менее, было высказано предположение, что H
. Pylori
LPS может быть агонистом TLR2 в желудочном MKN45 клеток, что способствует активации ядерного фактора каппа В (NF-Кb) и экспрессии хемокинов независимо от канонического LPS рецептора TLR4 [12]. Тем не менее, несколько факторов, которые были хорошо известны, как H
. Pylori
Адгезины, которые имеют потенциал, чтобы изменить путей сигнальной трансдукции, либо путем непосредственного связывания с рецепторами клеточной поверхности или действуя опосредованно, в результате чего другие бактериальные факторы в состоянии взаимодействовать с клеточной поверхности структур, которые обычно не имеют возможности для передачи сигнала.
группы крови антиген-связывающий Адгезиновая (Baba)
H
. адгезии Pylori
коррелировала с наличием фукозилированные антигенов группы крови [13] и OMP Baba впоследствии был идентифицирован как первый адгезина Н
. пилори
что связывается с фукозилированные группой крови 0 антигенов Льюиса B (Le б) и связанный с ним H1 на эпителии [14]. Однако специфичность связывания Бабу группы крови 0 антигенов ограничено определенным H
. Pylori
штаммы, называемые «специалист» штаммы, в то время как от «Baba» штаммов общего профиля в равной степени связывается фукозилированные антигены групп крови А [15]. Недавно Globo H hexaglycosylceramide было предложено в качестве дополнительного Baba связывания партнера, который мог бы играть определенную роль в заражении не-секреторный лиц [16]. Интересно отметить, что штаммы специалистов были обнаружены преимущественно в странах Южной Америки, где группа крови 0 фенотип преобладает среди местного населения. Эта приспособляемость в специфичности связывания Baba можно было бы отнести к потере селективного давления на группы крови А и В связывания, а не активного отбора штаммов специалиста, для аффинности связывания штаммов специалистов не превосходят тех широкого профиля штаммов [15]. Анализ генетической основы Baba выявлено два Baba локусов (BabA1 и BabA2, из которых BabA1 не выражен [17]) и тесно связаны между паралогических Бабб локус [14]. Было высказано предположение, что экспрессия Baba регулируется с помощью вариации фазы и рекомбинации с локусом Бабб, так как некоторые исследования показали убыт- и получить его функции, мутации в пробирке
и в естественных условиях
[14, 18- 20]. Кроме того, генетическая конфигурация Баб
генов было показано, коррелируют с преимущественной локализацией в желудке и настройки Baba /B коррелирует с самым высоким риском развития рака желудка [21].
Baba-опосредованной адгезии Н
. пилори
к эпителиальных клеток желудка может усилить CagA транслокацию и индукции воспаления [22]. Кроме того, тройной положительный клинический H
. Pylori
изоляты (Baba +, VacAs1 +, CagA +) показывают большую плотность колонизации, повышенные уровни воспаления желудка и более высокий уровень кишечной метаплазии в H
. пилори
-infected пациентов по сравнению с VacAs1 +, CagA + двойной положительный вариантов [23]. Эпидемиологически, трипл-положительные штаммы коррелируют с высоким уровнем заболеваемости язвенной болезни и рака желудка [24].
Сиаловой кислоты связывания адгезин (SABA)
Независимо от присоединения к фукозилированные антигенов групп крови через Baba, H <бр>. пилори
связывается с гликосфинголипидов сиаловой кислоты, модифицированного, в частности сиалил-Льюиса х /а (SLE Х и SLE а), с помощью бактериального адгезина SabA [25]. Интересно, что SLE X отсутствует в здоровом невоспаленной слизистой оболочки желудка, и, следовательно, SabA-опосредованной адгезии становится важным фактором при бактериальной персистенции после успешной колонизации и установления воспалительных процессов в желудке [25]. Соответственно, Маркос и его коллеги [26] удалось показать, что H
. Pylori
индуцированная воспаление приводит к повышенной экспрессии гликозилтрансферазы β3GnT5, который выступает в качестве важного фактора в биосинтезе Х антигена SLE . Индукция β3GnT5 зависел от фактора некроза опухоли альфа (TNF-alpha), но не IL-8, и клетки, экспрессирующие эктопической β3GnT5 давали более высокие показатели проклейки в Саба-положительной H
. Pylori
штаммов [26]. Подобно ситуации с OipA и Baba, экспрессия SABA подлежит изменению фазы и конверсии генов с Paralog SABB [27]. Кроме того, кислотно-отзывчивым сигнализации в H
. Pylori
Пределы SabA транскрипции, который указывает на то, что H
. Pylori
адгезия является динамическим и регулируемым процессом [28, 29].
Приверженность-ассоциированный липопротеина А и В (ALPA /B)
The ОМР ALPA и AlpB первоначально были описаны как белки, которые облегчают связывание Н
. пилори
Като-3 клетки и апикальной поверхности срезов ткани желудка [30, 31]. АЛПА и AlpB имеют высокую степень гомологии и совместно расшифрованы с того же оперона. Кроме того, оба белка необходимы для H
. пилори
опосредованной адгезии к желудочной биопсии [31]. В отличие от других адгезинов, Alpa и AlpB не подвергаются изменению фазы и практически все клинические изоляты выражают как ALP белки [32, 33]. Важно отметить, что удаление мутанты, лишенные Alpa /B показали серьезные дефекты колонизации в животных моделях мышей и морских свинок [33, 34]. В резком контрасте, недавнее исследование, проведенное в монгольских песчанок предполагает, что Alpa /B-дефицитных штаммов приводят к обильной воспаления желудка, по сравнению с изогенных песчанки адаптированного штамма дикого типа [35]. Причина этих противоречивых результатов в различных экспериментальных условиях остается неясным.
Интересно, что Лу и др. описал существенные различия в активации сигнальных путей (митоген-активируемой протеинкиназы [MAPKs], с-Fos и с-стрельчатые, цАМФ элемент-связывающий белок [CREB] - активатор белка-1 [AP-1] - и NF-kB, связанные с сигнализации), индуцированный H
. Pylori
Alpa /B мутанты с делецией [33]. Эти данные указывают на то, что АЛПА /В-опосредованной присоединение облегчает более сильную активацию некоторых путей передачи сигналов. Тем не менее, инъекции и фосфорилирование CagA, а также ИЛ-8 индукции, были не подвержены значительному влиянию АЛПА /B делеции [36]. H
. пилори
было показано, чтобы связать компоненты внеклеточного матрикса (ЕСМ), особенно коллагена IV и ламинин [37], которые были предложены в качестве факторов, кандидат-хозяев, выступающих в качестве рецепторов. В этом контексте АЛПА /B участвует в адгезии к ламининовым [35]. В качестве одного из основных компонентов внеклеточного матрикса, ламинин связывается с интегрином; следовательно, было бы интересно исследовать вопрос о том Alpa /B может косвенно модулировать интегрин сигнализации через привязку к ламинина.
Outer воспалительный белок А (OipA)
OipA также принадлежит к группе OMP, и было предложено усилить IL -8 секрецию через интерферон-стимулированных отзывчивым элемент (ISRE), действующего параллельно с CAG
ИАП-зависимые механизмы [38, 39]. Это в отличие от других исследований, повторно комплементационных о том, что в первую очередь OipA функции в H
. Pylori
адгезии к клеткам-хозяевам, в то время как уровень IL-8 остается неизменным [36, 40]. Причина этих противоположных наблюдений не ясна.
Ямаока и сотрудники сообщили, что выражение функциональной OipA в H
. пилори
по фазе переменная, и может быть включен "на" или "выключено" с помощью поскользнулся механизма mispairing нити во время хромосомной репликации [39, 41, 42]. Статус выражение OipA часто ассоциируется с наличием CAG
PAI, VacAs1 и VacAm1 аллельные варианты в клинических изолятов западного типа [40, 43, 44]. Таким образом, трудно обеспечить соответствующие корреляции между статусом OipA и клиническими проявлениями, для статуса OipA, кажется, не быть полностью независимыми от других болезней значимых генетических факторов бактерии.
Тем не менее, как и другие адгезинов, по-видимому, OipA быть важным фактором в монгольской песчанки модели инфекции, так как OipA-дефицитные штаммы не удалось установить инфекцию и не вызывает хроническое воспаление и ЖМ [45, 46]. На сегодняшний день никакого конкретного рецептора или поверхностной молекулы для связывания OipA было описано. Не
Тем не менее, на основе инфекций с oipA
мутантом с делецией, OipA было предложено, чтобы индуцировать фосфорилирование фокальной адгезии киназы (FAK), что приводит к активация ниже по потоку от МАРК внеклеточной регулируемой киназы 1 и 2 (ERK1 /2), а также образование актиновых стрессовых волокон [47]. В совокупности эти данные указывают на рецептор клетки-хозяина с возможностью передачи сигналов в ответ на OipA; следовательно, было бы интересно исследовать, может ли рекомбинантный OipA связываться с рецептором клетки-хозяина и вызывать передачу сигналов FAK. Как следует из геномного нокаут-мутанта, OipA опосредованную активацию ФСП может быть следствием измененном рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), сигнализирующий, [47, 48]. Однако активация EGFR было убедительно показано, что требует функционального T4SS [49] и рекомбинантный КАГЛ в одиночку способен активировать EGFR [50]. Дополнительно, oipA
-knock-мутант из H
. пилори
был не в состоянии вызвать EGFR сигнальный каскад с участием phosphatidylinositide 3-киназы (PI3K) → фосфоинозитидного-зависимая киназа-1 (PDK1) → Akt, который было предложено внести свой вклад в регуляции FOXO Forkhead фактора транскрипции активности [ ,,,0],51] и, наконец, к индукции секреции ИЛ-8 [48]. В недавнем исследовании, было предложено EGFR /ФСП /Akt сигнализации приводит к фосфорилирования фокальной адгезии белка паксиллина, который затем вызывает цитоскелета реорганизацию и, впоследствии, удлинения клеток [52].
Короче говоря, OipA интересный H
. пилори
фактор адгезии, поскольку он, возможно, препятствует непосредственно сигнальных путей, которые преимущественно активируются T4SS факторами /CagA. Это может означать, что OipA способствует T4SS-зависимых клеточных реакций, либо посредством прямой активации еще неизвестному рецептора или опосредованно через посредническую герметичное сцепление между H
. пилори
и клетка-хозяин, что приводит к более сильному T4SS /CagA-опосредованной сигнализации. В связи с этим, было бы интересно исследовать ли имеющиеся oipA
мутанты до сих пор выражают полностью функциональный T4SS фимбрии.
Другие предположительные Адгезины
В дополнение к хорошо описанной группы молекул адгезии, несколько других факторов было замешан в H
. пилори
адгезию к слизистой оболочке желудка. Фаза переменной белка HopZ было предложено сыграть роль в бактериальной адгезии [53] и недавних исследований удалось продемонстрировать свою роль в ранней стадии колонизации. Повторно изолирует от здорового добровольца заражали HopZ 'Off' H
. пилори
показал сильную в естественных условиях
выбор для HopZ 'на' статуса [54]. Другой доклад Снеллингом и сотрудниками предложили функцию адгезии, связанную со Horb [55]. В качестве дополнительного OMP, HopQ также может оказывать влияние на бактериальную адгезию. В подгруппе испытанной H
. штаммы пилори
, hopQ
удаление увеличилось H
. Pylori
соблюдение AGS клеток и привело к hyperadherent фенотипа, а затем к увеличению CagA фосфорилирования, в то время как IL-8 индукция не была затронута [56]. Соответственно, HopQ значительно уменьшились инъекции CagA в опытах сочетанной инфекции в эпителиальных клеток желудка [57]. Вопрос о том, HopQ вмешивается в функции других адгезинов в определенной H
. штаммы пилори
еще предстоит ответить. Таким образом, недавние результаты, показывающие, что HopQ нокаута мутанта в другом H
. Pylori
изолят не влияет на адгезию бактерий не обязательно противоречат друг другу. Выражение HopQ способствовало CAG
PAI-зависимую сигнализацию и инъекцию CagA, так как они могут быть восстановлены через hopQ
повторного выражения [58]. Эти данные свидетельствуют о том, что H
. Pylori
Адгезины может действовать двумя способами, либо в сотрудничестве или в качестве маскирующего образом.
H
. пилори
-secreted уреазы, VacA и HtrA: заливка факторы в патогенезе
секретируемые факторы обладают высоким потенциалом, так как они могут действовать в самом начале микробных инфекций, не требуя прямого контакта или адгезии к клеткам-хозяев. В secretome анализ H
. пилори
, широкий спектр секретируемых или внеклеточных факторов был идентифицирован [59-61]. Хотя большинство внеклеточных белков из H
. пилори
остаются в значительной степени охарактеризованных, наши знания о γ-глутамил транспептидазы (ГГТ), H
. пилори
активирующий нейтрофилы белок (НР-NAP), уреазы, вакуолизирующий цитотоксин А (VacA), и высокая температура требование А (HtrA) неуклонно растет. Например, ГГТ был идентифицирован в растворимой фракции H
. пилори
[59], и было показано, что повышение колонизацию мышей [62]. Интересно отметить, что рекомбинантный ГГТ может индуцировать апоптоз и остановку клеточного цикла в AGS клетках [63, 64], но молекулярный механизм до сих пор не выяснены. HP-NAP является хемотаксическая фактор H
. пилори
что в основном привлекает и активирует нейтрофилы [65]; Тем не менее, это не играет заметную роль во взаимодействии с эпителиальными клетками. Кроме того, различные прямые последствия уреазы, Вака, и HtrA на эпителиальных клеток желудка были описаны, в том числе индукции апоптоза и ослабленной целостности межклеточных спаек (рис 2b).
Уреазный
уреазы комплекс часто описывается как поверхность представил фактор вирулентности H
. пилори
. Основная функция уреазы машин буферизация кислотного рН путем превращения мочевины в CO <суб> 2 и аммиака, который необходим для нейтрализации желудочной кислоты вокруг бактерий. Уже давно предполагали, что уреаза секретируется или поверхностно-локализованы и вносит значительный вклад в H
. пилори
'ы
способность колонизировать и сохраняются в желудке, так как она на самом деле считается кислотно-чувствительной бактерии [66]. Важность уреазы для успешной колонизации была подчеркнута в нескольких исследованиях [66-68]; Однако индивидуальный отчет показывает, что уреазы-отрицательных H
. штаммы пилори
по-прежнему способны колонизировать монгольских песчанок [69].
Различные виртуализированных геномы H
. пилори
содержат ген уреазы кластер, который состоит из семи консервативных генов (мочевина-В и Е-I). Мочевина и UreB представляют собой структурные субъединицы в Ni 2 + зависящему гексамерного ферментного комплекса. UreE, UREF, UREG и UreH являются вспомогательные белки, участвующие в никелевой инкорпорации и фермента сборки. Вместе с аргиназы, Urei отвечает за устойчивое водоснабжение мочевины в кислых условиях окружающей среды [70]. В отличие от гипотезы поверхностных локализованных уреазы, другая текущая модель предполагает, что основная активность уреазы находится в бактериальной цитоплазме [71].
Помимо своей роли в успешной колонизации H
. пилори
, уреаза может также косвенно вмешиваться в функции клетки-хозяина. производство аммиака уреазы-зависимой способствует потере целостности плотных соединений в эпителии, как показано снижением транс-эпителиального электрического сопротивления (Тир) и расширенной обработкой occludin и интернализации в пробирке
культур в [72]. По-видимому, нарушение целостности плотных соединений не зависит от VacA и CagA в этих исследованиях, что находится в резком контрасте с предыдущими докладами [73, 74]. Эффект уреазы на плотных соединений было подтверждено другой отчет, показывающий, что ureB
удаление аннулирует H
. пилори
's
способность нарушать плотные контакты как CagA- или VacA-независимого процесса. Регулируя регуляторной легкой цепи миозина киназы (КЛЦМ) и Rho-киназы, экспрессия UreB, как представляется, требуется для фосфорилирования MLC [75]. Даже если детальный механизм, через который H
. Pylori
уреазы активирует этот сигнальный путь остается неясным, эти данные могут объяснить, как уреаза способствует воспалительных реакций, которые сопровождают нарушение эпителиального барьера.
вакуолизирующий Цитотоксин A (Вака)
Первое свидетельство о секретируемого вакуоли -inducing токсин был обнаружен в экспериментах с использованием отфильтровывались H
. пилори
бульонной культуры в 1988 году [76]. Этот токсин позже был идентифицирован как VacA [77, 78]. Клеточные ответы на VacA варьируются от вакуолизации и апоптоза к ингибированию функций Т-клеток [79, 80]. Из-за этих различных клеточных реакций, VacA считается многофункциональным токсин. Тем не менее, в последние годы она становится все более очевидным, что большинство эффектов благодаря функции анионообменной канала VacA в нескольких субклеточных отсеков и различных типов клеток. В последовательности гена, разнообразие сигнальной последовательности (аллель типы S1 или S2), промежуточной области (аллель типа i1 или i2) и средней области (аллель типы m1 или m2) наблюдается [81, 82]. Как следствие его структуры гена мозаики, белок VacA очень неоднородна и существует в различных вариантах с различной деятельностью.
VacA выражается как 140 кД протоксина с области N-концевого сигнала, центральный токсин формирования области 88 кД (P88), и с-концевой домен автовоз, который необходим для секреции токсина [83]. При секреции, VacA дополнительно обрабатывают на две субъединицы, названный VacA P33 и VacA р55 в соответствии с их молекулярной массы, которые образуют трансмембранный гексамеров [84, 85]. Было высказано предположение, что VacA домен р55 в первую очередь отвечает за клетки-мишени связывания [86], в то время как вакуолизации требует минимальную последовательность, состоящую из всего VacA P33 и первые ~ 100 аминокислот VacA р55 [87, 88].
точный механизм ввода Вака в клетки-мишени по-прежнему распри, свидетельствует тот факт, что несколько предполагаемых рецепторов были описаны. Представленные на эпителиальных клетках, EGFR может служить в качестве потенциального кандидата связывать VacA до его интернализации [89, 90]. Кроме того, белок-рецептор тирозин фосфатаз RPTPα [91] и RPTPβ [92] были описаны как рецепторы вака, которые способствуют VacA-зависимой вакуолизация. VacA связывание с сфингомиелином в липидных рафтах также было показано, что является важным событием в VacA-опосредованной вакуолизации [93]. В отличие от индукции крупных вакуолей, VacA также способствует образованию автофагосомы в эпителиальных клеток желудка, что требует его каналообразующая активности [94]. Липопротеинов низкой плотности рецептор-белок, связанный с-1 (LRP1) было предложено действовать в качестве рецептора, который взаимодействует с VacA содействовать автофагию и апоптозу [95]. Другие предполагаемые рецепторы клетки-хозяина для H
. пилори
VacA были предложены; Тем не менее, остается неясным, функционируют ли они, как подлинные рецепторы. Так как не ясно, будет ли функционировать выявленные Вака рецепторы независимо друг от друга, идентификация такого разнообразных рецепторов предполагает сложную сеть взаимодействий и может объяснить плейотропных функций, возложенных на H
. пилори
Вака. Все авторы читали и одобрили окончательный вариант рукописи.

• R-CHOP с дозой ослабленных лучевой терапии может вызвать хороший прогноз при желудочных диффузной большой В-кле…
• Порода предрасположенность к собачьей карциномы желудка - исследование, основанное на норвежском собачьего …