L'interaction fonctionnelle de Helicobacter pylori facteurs avec les cellules épithéliales gastriques induit un processus en plusieurs étapes dans la pathogenèse

L'interaction fonctionnelle des facteurs de Helicobacter pylori avec les cellules épithéliales gastriques induit un processus en plusieurs étapes dans la pathogenèse
Résumé des infections avec le pathogène humain Helicobacter pylori
(H pylori

.) peut conduire à des maladies gastriques sévères allant de gastrite chronique et une ulcération aux changements néoplasiques dans l'estomac. Développement et le progrès de H
. troubles -Associated de pylori sont déterminés par des facteurs bactériens multiples. Beaucoup d'entre eux interagissent directement avec les cellules hôtes ou nécessitent des récepteurs spécifiques, tandis que d'autres entrent dans le cytoplasme hôte pour faire dérailler les fonctions cellulaires. Plusieurs adhésines (par exemple BABA, SABA, AlpA /B, ou OIPA) établissent un contact étroit avec l'épithélium gastrique comme une première étape importante dans la colonisation persistante. Soluble H
. pylori de les facteurs (par exemple uréase, VacA ou HtrA) ont été proposées pour modifier la survie des cellules et des adhérences intercellulaires. Via un système de type IV de sécrétion (T4SS), H
. pylori
également translocation l'effecteur gène A cytotoxique associé (CagA) et peptidoglycane directement dans le cytoplasme de l'hôte, où cancer- et voies de signalisation de l'inflammation associée peuvent être déréglementés. Grâce à ces multiples possibilités d'interaction avec les cellules hôtes, H
. pylori
interfère avec les réseaux de transduction du signal complexe dans son hôte et médie une pathogenèse à plusieurs étapes de. Revue
L'interaction entre les pathogènes et tissulaire ou des cellules cibles spécifiques à un organe dans leur hôte détermine la mise en place et le développement maladies infectieuses de. Par conséquent, les agents pathogènes doivent exposent les adapter, mais les facteurs spécialisés pour surmonter les mécanismes de défense de l'hôte à la surface du tissu. Dans le tube digestif, la muqueuse gastrique est recouvert d'une épaisse couche de protection de la muqueuse de l'épithélium parmi les enzymes des protéines de lyse, l'acide gastrique et, enfin chyme, qui peuvent également contenir des bactéries et des agents pathogènes non souhaitées. La formation de cette première barrière efficace, les cellules épithéliales montrent une organisation apico-basolatérale, qui est principalement maintenu par des jonctions serrées, les jonctions d'adhérence et d'un cytosquelette d'actine strictement réglementée [1, 2]. les jonctions serrées fonctionnelles sont cruciales pour le maintien de la polarité épithéliale et l'adhérence cellule-cellule et forment une barrière qui empêche paracellulaire le libre passage des molécules. Les jonctions serrées sont composées de plusieurs types de protéines transmembranaires (par exemple occludin, claudines, molécules jonctionnels d'adhésion [JAM]) qui se lient à des protéines périphériques cytoplasmiques (par exemple zonula occludens [ZO] protein-1, -2 et -3, cingulin ou multi PDZ protéine-1 [MUPP1]) et lier les protéines transmembranaires au niveau du cytosquelette d'actine. les jonctions d'adhérence médient adhérences intercellulaires entre les cellules voisines, le contrôle du cytosquelette d'actine et, par conséquent, présentent des propriétés anti-tumorales. Ils sont constitués de la protéine transmembranaire E-cadhérine qui relie les cellules épithéliales adjacentes avec le cytosquelette d'actine intracellulaire. Ceci implique un complexe de signalisation composée de β-caténine, p120-caténine, α-caténine et de la protéine perdue dans l'épithélium néoplasme (EPLIN), qui est recruté dans le domaine intracellulaire de la E-cadhérine. Ces jonctions intercellulaires dynamiques sont cruciales pour l'intégrité de l'épithélium gastrique et protègent contre les agents pathogènes intrus [1, 2].
Helicobacter pylori
(H
. Pylori
) est une classe I bactérienne carcinogène [3] qui colonise spécifiquement l'épithélium gastrique de l'homme comme un créneau unique, où elle peut induire des troubles inflammatoires (par exemple, l'ulcération, gastrite chronique, etc.) et les maladies néoplasiques malignes (tissu lymphoïde associé aux muqueuses [MALT] lymphome et le cancer gastrique) [4, 5]. Pour résister à l'environnement hostile dans l'estomac, H
. pylori
a développé des mécanismes hautement sophistiqués pour établir des infections à vie dans l'estomac sinon thérapeutique éradiquée. Voilà pourquoi il est considéré comme l'un des agents pathogènes bactériens les plus réussis. H
. pylori, gastrite
induit chez tous les patients infectés, mais seule une minorité d'environ 10 à 15% souffre de symptômes cliniques. La raison pour laquelle les différentes réponses à H
. pylori
est pas clairement compris, mais de nombreux rapports pointent vers des susceptibilités génétiques individuelles de l'hôte H
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troubles -Associated. Par conséquent, des polymorphismes génétiques associées à un risque élevé de cancer de l'estomac ont été identifiés dans les gènes codant pour les interleukines (par exemple IL-1β), le facteur de nécrose tumorale (TNF), les facteurs de cyclooxygénase-2 (COX-2) et d'autres hôtes [6, 7]. Outre les facteurs de l'hôte, H
. pylori
isolats hébergent différents modèles d'éléments génétiques codant pour des facteurs bactériens qui sont fondamentalement impliqués dans la colonisation persistante et la pathogenèse. Certains d'entre eux ont déjà été définis comme des facteurs de virulence [8], tandis que d'autres servent comme d'importants créneaux et de colonisation déterminants [9] ou sont encore sous enquête pour leur pertinence pathologique.
Au cours des trois dernières décennies, des progrès remarquables ont été réalisés dans la compréhension des facteurs liés à la pathogénicité-de H
. pylori
et leur interaction fonctionnelle avec des composants de cellules épithéliales gastriques. Ces facteurs liés à la virulence sont soit sécrétées, associée à la membrane, ou translocation dans le cytosol des cellules hôtes, où ils peuvent interférer directement avec les fonctions de la cellule hôte (Figure 1). En raison de leurs différents endroits au cours du processus d'infection, H
. pylori
est en mesure d'exploiter une pluralité de mécanismes pour manipuler les processus cellulaires de l'hôte et de déréglementer des cascades de signalisation. L'influence de H
. pylori
sur ces voies de signalisation des résultats dans le respect, l'induction de réponses proinflammatoires par cytokine /chimiokine libération, l'apoptose, la prolifération, et une réponse motogéniques prononcé comme caractérisé in vitro
. Pris ensemble, ces finalement conduisent à la colonisation persistante, une inflammation sévère, la perturbation de la fonction de barrière épithéliale, et le cancer gastrique, éventuellement (figure 1). Ces effets proviennent des interactions pathogène-hôte sélectifs, qui ont été résumées dans cette revue pour donner une vue d'ensemble du grand nombre de facteurs bactériens spécialisés et comment H
. pylori
les utilise pour manipuler l'épithélium gastrique. Beaucoup de ces facteurs agissent de concert, pour aboutir finalement à un scénario complexe d'événements de signalisation liées à la pathogenèse. Figure 1 Les réponses cellulaires à H. pylori sur la colonisation d'un épithélium polarisé. H
. pylori
exprime les facteurs liés à la membrane, sécrète des facteurs et exploite un système IV de sécrétion de type (T4SS) pour injecter effecteurs. Ceux-ci contribuent à l'adhérence ou d'induire des voies de transduction du signal menant à l'induction de la libération de cytokines pro-inflammatoires, l'apoptose, la motilité cellulaire ou la prolifération. Ce réseau de voies de signalisation et de diverses réponses cellulaires sont impliqués dans la mise en place d'une infection persistante, l'inflammation et la perturbation de la polarité épithéliale et de l'intégrité de contribuer au développement de la gastrite, l'ulcération et des tumeurs malignes gastriques
facteurs associés à la membrane. Adhésines et au-delà
Malgré péristaltisme gastrique et transport de chyme, H
. pylori
établit une forte interaction avec les cellules épithéliales. En fait, l'adhérence de H
. pylori
est considéré comme la première étape importante dans la pathogenèse dans l'estomac. Le grand groupe de protéines de la membrane externe (OMP) contient des adhésines (par exemple le sang-groupe de liaison d'antigène adhésine [BABA], sialique adhésine de liaison d'acide [SabA], l'adhérence associée à la lipoprotéine A et B [AlpA /B], et externe protéine inflammatoire A [OIPA]) qui interviennent dans la liaison de H
. pylori
à la membrane de la cellule hôte, et d'autres facteurs (par exemple le lipopolysaccharide [LPS], et flagelline) qui sont capables de déclencher des réponses inflammatoires dans les tissus de l'hôte (Figure 2a). Figure 2 Modèle de H. pylori facteurs qui interagissent avec les cellules hôtes. (A) Sur le côté apical de l'épithélium polarisé H
. pylori
établit la première adhésion. SabA, BABA, AlpA /B, OIPA, HopZ, Horb, etc. sont considérés comme des adhésines importantes qui se lient à accueillir des récepteurs cellulaires (par exemple Leb, sLex, laminine) et pourraient contribuer à NF-кB ou de signalisation MAPK. (B) H
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sécrète VacA, qui forme des pores dans les membranes d'accueil et se localise dans les mitochondries où il peut interférer avec les processus liés à l'apoptose. En outre, VacA peut influer sur la fonction de barrière cellulaire en affectant des jonctions serrées; un effet qui a également été proposé pour urease soluble. En collaboration avec H
. pylori
-secreted HtrA, qui directement clive l'adhérence molécule de jonction E-cadhérine, H
. pylori
perturbe efficacement la barrière épithéliale. Le T4SS injecte le facteur CagA bactérienne. Sur le côté apical des cellules polarisées, CagA pourrait translocation via phosphatidylsérine et le cholestérol. Dans le cytosol de H
. pylori
cellules infectées par, CagA présente des effets inhibiteurs sur l'apoptose VacA médiation et l'intégrité des jonctions serrées et d'adhérence. HtrA déclenché par clivage E-cadhérine peut être améliorée par H
. pylori
MMP induites et pourrait augmenter la déstabilisation du complexe d'adhérence composé de β-caténine intracellulaire et p120-caténine. Perturbation du complexe E-cadhérine peut contribuer à l'expression du gène cible associée à une tumeur dans le noyau et /ou pour la régulation du cytosquelette d'actine au cours de changements morphologiques cellulaires et de la mobilité. (C) Les intégrines sont exprimées au côté basolatéral d'un épithélium polarisé et peut être contacté par le T4SS adhésine CAGL sur la rupture des adhérences intercellulaires. CagA translocation à travers les intégrines α5β1-et devient rapidement phosphorylée sur tyrosine. Puis phosphorylé CagA dérègle voies de signalisation, ce qui conduit à des altérations de l'expression génique, et fortement interfère avec le réarrangement du cytosquelette, ce qui est important pour la réponse à H motogéniques
. pylori
. Peptidoglycane est considéré comme un autre effecteur qui se lie Nod1, activant ainsi les voies de signalisation NF-кB.
Bien que l'adhérence bactérienne est d'une importance cruciale pour H
. pylori de la pathogenèse, les données montrant les effets directs des facteurs d'adhérence ci-dessus sur les voies de signalisation sont rares. Cela indique que les adhésines canoniques ne peuvent pas activer directement la signalisation, mais plutôt la médiation d'une interaction étroite entre H
. pylori
et la cellule hôte cible, ouvrant sans doute la voie à des facteurs bactériens supplémentaires d'interagir avec leurs récepteurs apparentés. En plus de OMP et adhésines, flagelline et LPS ont été largement étudiés pour traiter leur rôle dans H
. pylori
pathogenèse. En général, la flagelline et LPS sont des facteurs importants dans beaucoup d'autres infections bactériennes, mais on ne sait pas dans quelle mesure les deux facteurs contribuent à H
. pylori
induite par les événements de signalisation. Contrairement à la flagelline d'autres agents pathogènes bactériens, H
. pylori de la flagelline n'a qu'une très faible capacité à stimuler toll-like récepteur 5 (TLR5) dépendant de l'interleukine-8 (IL-8) de presse [10]. Cela a été confirmé par la constatation que purifié H
. pylori de la flagelline est un pauvre ligand pour TLR5 [11]. Peu d'informations sont disponibles sur les effets de H
. pylori
LPS sur les cellules épithéliales, indiquant un rôle non encore défini dans le H
. pylori
épithélium infecté par ainsi. Cependant, il a été suggéré que H
. pylori de LPS peuvent être un agoniste de TLR2 dans des cellules MKN45 gastriques, ce qui contribue à l'activation du facteur nucléaire kappa B (NF-кB) et l'expression de la chimiokine indépendamment du récepteur TLR4 LPS canonique [12]. Cependant, plusieurs facteurs ont été bien établies comme H
. pylori par les adhésines qui ont le potentiel d'altérer des voies de transduction du signal, que ce soit en se liant directement à des récepteurs de surface cellulaire ou d'agir indirectement, amenant d'autres facteurs bactériens dans une position pour interagir avec les structures de surface des cellules qui manquent généralement de la capacité de transduction de signal.
sang-groupe de liaison d'antigène adhésine (BABA)
H
. pylori de l'adhésion a été corrélée à la présence d'antigènes fucosylées de groupe sanguin [13] et l'OMP BABA a ensuite été identifié comme étant la première adhésine de H
.
pylori qui se lie aux fucosylées groupe sanguin 0 antigènes de Lewis B (Le b), et H1 est associée sur l'épithélium [14]. Cependant, la spécificité de liaison de BABA à groupe sanguin 0 antigènes est limitée à certains H
. Les souches pylori de souches, appelées «spécialistes», tandis que BABA à partir de souches «généralistes» se lie également groupe sanguin fucosylé antigènes A [15]. Récemment, Globo H hexaglycosylceramide a été suggéré comme une liaison BABA partenaire supplémentaire qui pourrait jouer un rôle dans l'infection des individus non-sécrétrices [16]. Fait intéressant, les souches spécialisées ont été trouvés principalement dans les pays d'Amérique du Sud, où le groupe sanguin 0 phénotype prédomine dans la population locale. Cette capacité d'adaptation à la spécificité de liaison de BABA pourrait être attribuée à la perte de la pression sélective sur le groupe sanguin A et B de liaison, plutôt que la sélection active des souches spécialisées, par affinités dans les souches spécialisées de liaison n'exceller pas celles des souches généralistes [15]. L'analyse de la base génétique de BABA a révélé deux loci de BABA (de BabA1 et BabA2, dont BabA1 est pas exprimé [17]) et un locus paralogues Babb étroitement lié [14]. Il a été suggéré que l'expression de BABA est régulée par variation et de recombinaison des événements de phase avec le locus Babb, car plusieurs études ont montré déficitaires et gagner de fonction des mutations in vitro et in vivo

[14, 18- 20]. En outre, la configuration génétique des gènes de la bab a montré une corrélation avec une localisation préférentielle dans l'estomac et le réglage BABA /B est en corrélation avec le risque le plus élevé pour le cancer gastrique [21].
Adhérence BABA-médiée par H
.
pylori aux cellules épithéliales gastriques peut améliorer CagA translocation et l'induction de l'inflammation [22]. En outre, triple-positif clinique H
. isolats de pylori (BABA +, VacAs1 +, CagA +) montrent une plus grande densité de colonisation, des niveaux élevés d'inflammation gastrique et une incidence plus élevée de la métaplasie intestinale chez H
. pylori
patients infectés par par rapport à VacAs1 +, CagA + variantes doubles-positives [23]. Épidémiologiquement, les souches triple-positifs sont corrélés avec la plus forte incidence de l'ulcération et le cancer gastrique [24].
Sialique adhésine de liaison d'acide (SABA)
Indépendamment de l'adhésion à fucosylées antigènes du groupe sanguin via BABA, H
. pylori
se lie à glycosphingolipides d'acide sialique modifié, notamment sialyl-Lewis x /a (sLe X et sLe a), par l'intermédiaire de l'adhésine bactérienne SabA [25]. Fait intéressant, sLe X est absent dans la muqueuse gastrique non enflammée en bonne santé, et l'adhérence donc SabA médiée devient un facteur pertinent dans la persistance bactérienne après la colonisation réussie et mise en place de processus inflammatoires dans l'estomac [25]. En conséquence, Marcos et ses collègues [26] ont pu montrer que H
. l'inflammation induite par des pylori conduit à une expression élevée de la glycosyltransférase β3GnT5, qui agit comme un facteur important dans la biosynthèse des sLe X antigène. L'induction de la β3GnT5 était dépendante du facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α), mais pas d'IL-8, et des cellules exprimant ectopique β3GnT5 a donné des taux plus élevés d'adhérence pour H SabA positif
. Les souches pylori de [26]. Comme la situation avec OIPA et BABA, l'expression de SabA est soumise à variation de phase et de conversion génique avec son paralogue Sabb [27]. En outre, la signalisation de l'acide sensible dans H
. limites SabA la transcription de pylori, ce qui indique que H
. pylori de l'adhésion est un processus dynamique et réglementé [28, 29] L'adhésion associée lipoprotéines de A et B. (ALPA /B) The OMP AlpA et ALPB ont d'abord été décrits comme des protéines qui facilitent la liaison de H
. pylori
Kato-3 cellules et la surface apicale des coupes de tissus gastriques [30, 31]. AlpA et ALPB partagent un degré élevé d'homologie et sont co-transcrits à partir du même opéron. En outre, les deux protéines sont nécessaires pour H
. pylori
adhérence médiée aux biopsies gastriques [31]. Contrairement à d'autres adhésines, AlpA et ALPB ne sont pas soumis à une variation de phase et pratiquement tous les isolats cliniques expriment les deux protéines Alp [32, 33]. Surtout, les mutants de délétion dépourvus AlpA /B présentaient de graves défauts de colonisation chez des modèles animaux de souris et de porcs Guinée [33, 34]. À l'opposé, une étude récente de gerbilles de Mongolie suggère que l'ALPA /souches B déficientes conduisent à l'inflammation gastrique exubérante, par rapport à la souche de type sauvage gerbille adapté isogénique [35]. La raison de ces résultats contradictoires dans différents contextes expérimentaux reste incertain. Le plus intéressant, Lu et al. décrit des différences importantes dans l'activation des voies de signalisation (protéines kinases activées par les mitogènes [MAPK], c-Fos, et c-Juin-, la réponse de l'AMPc protéine de l'élément de liaison [CREB] -, activateur de la protéine-1 [AP-1] - et la signalisation du NF-kB liée) induite par H
. Les mutants de délétion /B ALPA de pylori [33]. Ces données impliquent que l'adhésion AlpA /B médiée facilite une activation plus forte de certaines voies de transduction du signal. Cependant, l'injection et la phosphorylation de CagA, ainsi que l'induction d'IL-8, ne sont pas significativement affectés par AlpA /B suppression [36]. H
.
pylori a été montré pour lier les composants de la matrice extracellulaire (ECM), en particulier le collagène IV et la laminine [37], qui ont été proposés comme facteurs de l'hôte candidat jouant le rôle de récepteurs. Dans ce contexte, AlpA /B a été impliquée dans l'adhérence à la laminine [35]. Comme l'un des principaux composants de l'ECM, la laminine se lie à l'intégrine; par conséquent, il serait intéressant d'étudier si AlpA /B peut indirectement moduler la signalisation intégrine par liaison à la laminine.
Outer inflammatoire de la protéine A (OIPA)
OIPA appartient également au groupe de OMP, et a été suggéré pour amplifier IL -8 sécrétion par l'interféron stimulée élément sensible (ISRE) agissant en parallèle à la cag
mécanismes PAI-dépendants [38, 39]. Ceci est en contraste avec d'autres études ré-complémentation indiquant que des fonctions essentiellement OIPA H
. pylori de l'adhésion aux cellules hôtes, tandis que le niveau d'IL-8 reste inchangée [36, 40]. La raison de ces observations opposées ne sont pas claires.
Yamaoka et ses collègues ont rapporté que l'expression de OIPA fonctionnelle dans H
. pylori
est en phase variable et peut être activé "sur" ou "off" par un mécanisme de mispairing brin glissé lors de la réplication chromosomique [39, 41, 42]. Le statut d'expression OIPA est souvent associée à la présence de cag
PAI, VacAs1 et VacAm1 variants alléliques dans des isolats cliniques de type occidental [40, 43, 44]. Par conséquent, il est difficile de fournir des corrélations pertinentes entre le statut de OIPA et manifestation clinique, pour le statut OIPA ne semble pas être complètement indépendant des autres facteurs génétiques de maladies pertinentes de la bactérie.
Cependant, comme d'autres adhésines, OIPA semble être un facteur important dans le modèle d'infection de gerbille de Mongolie, puisque les souches OIPA déficientes ont échoué à établir une infection et n'a pas induit une inflammation chronique et une métaplasie gastrique [45, 46]. À ce jour, aucune molécule de récepteur ou d'une surface spécifique pour OIPA liaison a été décrit.
Néanmoins, sur la base des infections avec une OIPA de suppression de mutant, OIPA a été suggéré d'induire la phosphorylation de la kinase d'adhésion focale (FAK), conduisant à l'activation en aval des kinases MAPK extracellulaires régulées par des signaux 1 et 2 (ERK1 /2) et la formation de fibres de stress d'actine [47]. Collectivement, ces données indiquent un récepteur de la cellule hôte avec la capacité de transmission de transduction de signal en réponse à OIPA; Par conséquent, il serait intéressant d'étudier si OIPA recombinant peut se lier à un récepteur de la cellule hôte, et provoquer la signalisation FAK. Comme l'implique un mutant knock-out génomique, l'activation de FAK OIPA à médiation pourrait être une conséquence du récepteur altérée du facteur de croissance épidermique (EGFR) de signalisation [47, 48]. Cependant, l'activation de l'EGFR a été démontré de façon convaincante d'exiger une T4SS fonctionnelle [49] et CAGL recombinant seul est capable d'activer EGFR [50]. En outre, le mutant -Élimination-out d'un OIPA de H
. pylori
n'a pas été capable de déclencher l'EGFR cascade de signalisation impliquant phosphatidylinositide 3-kinase (PI3K) → phosphoinositide-dépendante kinase 1 (PDK1) → Akt, qui a été suggérée pour contribuer à la régulation de l'activité du facteur de transcription FoxO de [ ,,,0],51], et enfin à l'induction de la sécrétion de l'IL-8 [48]. Dans une étude récente, il a été proposé que EGFR /FAK /Akt de signalisation conduit à la phosphorylation de la focale paxillin de protéine d'adhésion, ce qui provoque alors la réorganisation du cytosquelette et, par la suite, la cellule d'allongement [52].
En résumé, OIPA est intéressante H
. pylori
facteur d'adhérence car il interfère éventuellement directement avec les voies de transduction du signal qui sont principalement activés par T4SS facteurs /de CagA. Cela pourrait indiquer que OIPA contribue à des réponses cellulaires T4SS-dépendantes, soit par l'activation directe d'un récepteur non encore identifié ou indirectement par la médiation de l'adhérence étroite entre H
. pylori
et la cellule hôte, conduisant à /signalisation CagA médiée plus fort T4SS. Dans ce contexte, il serait intéressant d'étudier si les mutants de la disposition OIPA expriment encore pleinement fonctionnel T4SS pili. Other adhésines putatives
En plus du groupe de molécules d'adhésion bien décrite, plusieurs autres facteurs ont été impliqué dans H
. pylori
adhérence à la muqueuse gastrique. La protéine HopZ de phase variable a été suggéré de jouer un rôle dans l'adhésion bactérienne [53] et des études récentes ont été en mesure de démontrer un rôle dans la phase précoce de la colonisation. Re-isolats d'un volontaire sain contesté avec HopZ 'off' H
. pylori
a montré une forte vivo
sélection pour le HopZ 'on' état [54]. Un autre rapport de Snelling et ses collègues a proposé une fonction liée à l'adhésion pour Horb [55]. En tant OMP supplémentaires, HopQ pourrait également avoir une influence sur l'adhérence bactérienne. Dans un sous-ensemble de H testé
. Les souches pylori de, hopQ de la suppression augmenté H
. pylori de l'adhésion aux cellules AGS et a conduit à un phénotype de hyperadherent et par la suite à une phosphorylation accrue CagA, tandis que l'IL-8 n'a pas été affectée par induction [56]. En conséquence, HopQ diminué de manière significative l'injection de CagA dans des expériences de co-infection dans les cellules épithéliales gastriques [57]. La question de savoir si HopQ interfère avec la fonction d'autres adhésines dans certains H
. Les souches pylori de reste à répondre. Par conséquent, les résultats récents montrant qu'un HopQ knock-out mutant dans un autre H
. pylori de l'isolat n'a pas affecté l'adhérence bactérienne ne sont pas nécessairement contradictoires. L'expression de HopQ contribué à CAG
signalisation PAI-dépendante et injection de CagA, car ceux-ci pourraient être restaurés grâce à ré-expression de hopQ [58]. Ces données suggèrent que H
. pylori de les adhésines peuvent agir de deux façons, soit en coopérant ou d'une manière de masquage.
H
. uréase -secreted de pylori, VacA et HtrA: facteurs d'amorçage dans la pathogenèse
facteurs sécrétés présentent un potentiel élevé, car ils peuvent agir dès le début des infections microbiennes sans nécessiter un contact direct ou l'adhésion aux cellules hôtes. Dans sécrétome analyses de H
. pylori
, un large éventail de facteurs sécrétés ou extracellulaires a été identifié [59-61]. Bien que la plupart des protéines extracellulaires de H
. pylori
restent largement non caractérisés, notre connaissance de la γ-glutamyl transférase (GGT), H
. activation des neutrophiles de protéines de pylori (HP-NAP), uréase, vacuolante cytotoxine A (VacA), et une température élevée exigence A (HtrA) est en constante augmentation. Par exemple, GGT a été identifiée dans la fraction soluble de H
.
pylori [59], et il a été montré pour améliorer la colonisation de la souris [62]. Fait intéressant, GGT recombinant peut induire l'apoptose et arrêt du cycle cellulaire dans les cellules AGS [63, 64], mais le mécanisme moléculaire n'a pas encore été élucidé. HP-NAP est un facteur chimiotactique de H
. pylori
qui attire principalement et active les neutrophiles [65]; cependant, il ne joue pas un rôle de premier plan lors des interactions avec les cellules épithéliales. En outre, divers effets directs de l'uréase, VacA et HtrA sur les cellules épithéliales gastriques ont été décrites, y compris l'induction de l'apoptose et de l'intégrité affaiblie des adhérences intercellulaires (figure 2b).
Uréase
Le complexe uréase a souvent été décrit comme un facteur de virulence présenté surface de H
. pylori
. La fonction principale de la machine d'uréase est mise en mémoire tampon du pH acide, en convertissant de l'urée en CO 2 et de l'ammoniac, qui est nécessaire pour neutraliser l'acide gastrique autour des bactéries. Il est depuis longtemps admis que l'uréase est sécrété ou localisé en surface et contribue de manière significative à H
.
capacité à coloniser et à persister dans l'estomac, car il est effectivement considéré comme une bactérie sensible à l'acide [66] de l 'pylori
. L'importance de l'uréase pour la colonisation réussie a été mis en évidence dans plusieurs études [66-68]; Toutefois, un rapport individuel indique que uréase négatif H
. Les souches pylori de sont encore capables de coloniser gerbilles de Mongolie [69].
Les différents génomes séquencés de H
. pylori
contiennent un groupe de gènes de l'uréase, qui se compose de sept gènes conservés (urée-B et E-I). UreA et UreB représentent les sous-unités structurelles d'un Ni 2 + dépendante du complexe enzymatique hexamérique. UreE, UreF, UreG et UreH sont des protéines accessoires impliqués dans l'incorporation de nickel et enzyme assemblage. Avec arginase, Urel est responsable d'un approvisionnement durable de l'urée dans des conditions environnementales acides [70]. Contrairement à l'hypothèse de l'uréase de surface localisée, un autre modèle actuel suppose que l'activité uréasique principale réside dans le cytoplasme bactérien [71].
Outre son rôle dans la colonisation réussie de H
. pylori
, uréase pourrait également interférer indirectement avec des fonctions de la cellule hôte. la production d'ammoniac uréase dépendant contribue à la perte de l'intégrité des jonctions serrées de l'épithélium, comme démontré par diminution de la résistance trans-épithéliale électrique (TEER) et amélioré le traitement des occludin et intériorisation in vitro
cultures [72]. Apparemment, la perturbation de l'intégrité des jonctions serrées était indépendante de VacA et CagA dans ces études, ce qui est en contraste frappant avec les rapports précédents [73, 74]. L'effet de l'uréase sur des jonctions serrées a été confirmée par un autre rapport montrant que ureB
suppression abroge H
.
capacité à perturber les jonctions serrées comme un CagA- ou processus VacA indépendant de l 'pylori
. En régulant la kinase de la chaîne légère régulatrice de la myosine (MLCK) et Rho kinase, l'expression de UreB semble être nécessaire pour la phosphorylation du MLC [75]. Même si le mécanisme détaillé à travers lequel H
. pylori de l'uréase active cette voie de signalisation reste incertaine, ces données peuvent expliquer comment uréase contribue aux réponses inflammatoires qui accompagnent la perturbation de la barrière épithéliale.
vacuolante cytotoxine A (VacA)
Première preuve d'une vacuole sécrétée toxine inductrices a été trouvé dans des expériences en utilisant H filtré
. pylori
bouillon de culture en 1988 [76]. Cette toxine a été plus tard identifié comme VacA [77, 78]. Les réponses cellulaires à VacA vont de vacuoles et de l'apoptose à l'inhibition des fonctions des cellules T [79, 80]. En raison de ces diverses réponses cellulaires, VacA est considérée comme étant une toxine multifonctionnelle. Cependant, ces dernières années, il est devenu de plus en plus clair que la plupart des effets sont dus à la fonction de canal d'anions de VacA dans plusieurs compartiments subcellulaires et différents types de cellules. Dans la séquence du gène, la diversité de la séquence de signal (types allèles s1 ou s2), région intermédiaire (types d'allèles i1 ou i2) et la mi-région (types allèles m1 ou m2) a été observée [81, 82]. En conséquence de sa structure du gène de la mosaïque, la protéine VacA est très hétérogène et existe sous différentes variantes ayant des activités différentes.
VacA est exprimée en kDa protoxine 140 avec une région de signal N-terminal, une région centrale de la toxine de formation de 88 kDa (P88), et un domaine autotransporteur C-terminal, qui est nécessaire pour la sécrétion de la toxine [83]. Lors de la sécrétion, VacA est ensuite transformé en deux sous-unités, appelées VacA p33 et VacA p55 en fonction de leur poids moléculaire respectif, qui forment des hexamères couvrant la membrane [84, 85]. Il a été proposé que le VacA domaine p55 est principalement responsable de la cellule cible de liaison [86], tandis que la vacuolisation nécessite une séquence minimale composée de l'ensemble de VacA p33 et les premiers ~ 100 acides aminés de VacA p55 [87, 88].
le mécanisme précis de VacA entrée dans les cellules cibles est encore discorde, reflétée par le fait que plusieurs récepteurs putatifs ont été décrits. Présenté sur les cellules épithéliales de l'EGFR peut servir comme un candidat potentiel pour se lier VacA avant son intériorisation [89, 90]. En outre, les phosphatases protéine récepteur tyrosine RPTPα [91] et RPTPβ [92] ont été décrits comme des récepteurs VacA qui favorisent la vacuolisation VacA-dépendante. VacA de se lier à des radeaux lipidiques dans sphingomyéline a également été montré comme un événement important dans la médiation vacuolisation VacA [93]. Par opposition à l'induction de grandes vacuoles, VacA favorise également la formation de autophagosomes dans les cellules epitheliales gastriques, ce qui nécessite son activité de formation de canal [94]. La protéine 1 liée à des récepteurs de lipoprotéine de basse densité (LRP1) a été proposé pour agir comme un récepteur qui interagit avec VacA pour promouvoir autophagy et l'apoptose [95]. D'autres récepteurs de la cellule hôte pour H
putatifs. pylori
VacA ont été proposées; cependant, il reste incertain si elles fonctionnent comme des récepteurs authentiques. Comme il ne sait pas si les récepteurs VacA identifiés fonctionnent indépendamment les uns des autres, l'identification d'une telle diversité de récepteurs implique un réseau complexe d'interactions et pourrait expliquer les fonctions assignées à pléiotropiques H
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VacA. Conformément à cette hypothèse, VacA purifiée et activée par un acide affecté la résistance transépithélial électrique (TEER) des cellules épithéliales polarisées [74], qui est considéré comme un indicateur fort de l'intégrité d'une barrière épithéliale polarisée. Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.

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