Funkcinė sąveika Helicobacter pylori veiksnių, kurių skrandžio epitelinių ląstelių sukelia kelių etapų procesas patogenezėje

Funkcinė sąveika Helicobacter pylori
veiksnių, kurių skrandžio epitelinių ląstelių sukelia kelių etapų procesas patogenezės
tezės
infekcijų su žmogaus patogeno Helicobacter pylori
(O pervežimas. Pylori
) gali sukelti sunkių skrandžio ligų, nuo lėtinio gastrito ir opų, kad navikinių pokyčių skrandyje. Vystymosi ir pažangos H
. pylori
-associated sutrikimai lemia nevienodos bakterinių veiksnių. Daugelis iš jų tiesiogiai bendrauti su šeimininko ląsteles arba reikalauti specifinius receptorius, o kiti atvyktų į priimančiąją citoplazmos sužlugdyti ląstelių funkcijas. Keli adhezinai (pvz baba, Saba, Alpa /B arba OipA) užmegzti glaudų kontaktą su skrandžio epitelio kaip svarbiu pirmuoju žingsniu nuolat kolonizacijos. Tirpus O
. pylori
veiksniai (pvz ureazės, Vaca arba HtrA) buvo siūloma pakeisti ląstelių išgyvenimą ir tarpląstelinių sąaugų. Per IV tipo sekrecijos sistemos (T4SS) H
. pylori pat
translocates efektoriaus citotoksinas susijusių genų A (CagA) ir peptidoglikano tiesiai į priimančiosios citoplazmoje, kur vėžį ir uždegimas, susijęs signalo perdavimo kelių gali būti nereguliuojamos. Per šiuos kolektorius galimybių sąveika su šeimininko ląsteles, H
. pylori
konfliktuoja su sudėtingų signalo perdavimo tinklų savo šeimininko ir tarpininkauja kelių žingsnių patogenezę.
apžvalga Viesbutis The tarp patogenų ir audinių ar organų-konkrečioms tikslinėms ląstelių savo kompiuterio sąveika nulemia steigimąsi ir plėtrą infekcinių ligų. Todėl, patogenai turi atskleisti prisitaikė, tačiau specializuotų veiksniai įveikti priimančiosios gynybos mechanizmus audinių paviršiaus. Virškinimo trakto, skrandžio gleivinės yra padengtas storu gleivių sluoksniu apsaugoti Epiteliui iš baltymų-lizavimo fermentų, skrandžio rūgšties ir pagaliau chyme, kuri taip pat gali būti nepageidaujamos bakterijas ir patogenus. Formavimo šį pirmąjį efektyvų barjerą, epitelio ląstelės rodo apico-basolateral organizaciją, kuri visų pirma tvarko tvirtomis jungtimis, kibimas sankryžose ir griežtai reglamentuota aktino citoskeleto [1, 2]. Funkciniai stora sankryžos yra labai svarbios dėl epitelio poliškumo ir ląstelių-to-ląstelių sukibimą priežiūra ir suformuoti paracellular barjeras, kuris neleidžia laisvai plaukti molekulių. Tight sankryžos yra sudarytos iš kelių tipų transmembranines baltymų (pvz occludin, claudins, junctional adhezijos molekulių [uogienės]), kad jungiasi prie citoplazmos periferinių baltymų (pvz zonula occludens [ZO] baltymų-1, -2 ir -3, cingulin ar multi- PDZ baltymų-1 [MUPP1]) ir susieti transmembranines baltymus į aktino citoskeleto. Sukibimas sankryžos tarpininkauti tarpląstelinių sąaugų tarp kaimyninių ląstelių, kontroliuoti aktino citoskeleto, todėl pasižymi anti-vėžinių savybių. Jie susideda iš transmembraninis baltymų E-cad, jungiantis gretimus epitelio ląsteles su ląstelėje aktino citoskeleto. Tai reiškia, signalizacijos kompleksas, susidedantis iš beta-kateninai, P120-kateninai, alfa-kateninai ir epitelio baltymų prarado navikas (EPLIN), kuris yra samdomas prie ląstelėje domeno E-cad. Šie dinamiški Tarpląstelinių sankryžos yra labai svarbios dėl skrandžio epitelio vientisumo ir apsaugoti nuo įsibrauti patogenų [1, 2].
Helicobacter pylori pervežimas (H
. Pylori
) yra bakterinė I klasės kancerogenams [3], kad specialiai kolonizuoja skrandžio epitelį žmonėms kaip unikali nišą, kur gali sukelti uždegimą sutrikimai (pvz išopėjimas, lėtiniu gastritu, ir tt) ir piktybinių neoplastiniq ligomis (gleivinė limfoidinis audinys [SALYKLAS] limfoma ir skrandžio vėžio) [4, 5]. Atsispirti priešišką aplinką skrandžio H
. pylori
sukūrė labai sudėtingus mechanizmus, nustatyti visą gyvenimą infekcijas, skrandžio, jei ne terapiškai išnaikinta. Tai kodėl ji yra laikoma viena iš sėkmingiausių bakterinių patogenų. O
. pylori
sukelia gastritą visų infekuotų pacientų, bet tik maždaug 10-15% mažumos kenčia nuo klinikinių simptomų. Dėl skirtingų atsakymų į H
priežastis. pylori
nėra aiškiai suprantama, bet daug ataskaitos rodo, kad atskirų genetinių jautrumą priimančiosios H
. pylori
-associated sutrikimai. Atitinkamai, genetinių polimorfizmų, susijusios su padidinta rizika dėl skrandžio vėžio buvo nustatyta genų, koduojančių interleukinus (pvz IL-1β), auglio nekrozės faktoriaus (TNF), ciklooksigenazės-2 (COX2), ir kitais pagrindiniais veiksniai [6, 7]. Be šeimininko veiksnių, O
. pylori
izoliatai uosto skirtingus modelius genetinių elementų, koduojančių bakterinės veiksnių, kurie yra itin dalyvaujančių nuolatinių kolonizacijos ir patogenezė. Kai kurie iš jų jau buvo apibrėžiamas kaip virulentiškumo veiksniai [8], o kiti gali tarnauti kaip svarbius nišą ir kolonizacijos veiksnius [9] arba dar tiriama jų patologinės reikšmės.
Per pastaruosius tris dešimtmečius, puikus pažanga padaryta patogeniškumo susijusių veiksnių H
supratimą. pylori parsisiųsti ir jų funkcinė sąveika su skrandžio epitelinių ląstelių komponentų. Šie virulentiškumo susiję veiksniai yra arba išsiskiria, membrana susijusių arba perkeliami į šeimininko ląsteles, kur jie gali tiesiogiai trukdyti šeimininko ląstelių funkcijas (1 paveikslas) citozolyje. Kaip jų skirtingose ​​vietose infekcijos proceso metu pasekmė H
. pylori
sugeba išnaudoti mechanizmų įvairovę manipuliuoti šeimininko ląstelių procesus ir dereguliavimo signalizacijos kaskadomis. Iš H
įtaka. pylori
šių signalinių įpročių rezultatų laikymusi, indukcija prouždegiminių atsakymų per citokino /chemokino spaudai, apoptozės, platinimu ir ryškus motogenic atsakymo, kaip būdinga in vitro
. Kartu paėmus, tai galiausiai lems nuolat kolonizacijos, sunkus uždegimas, sutrinka epitelio barjeras funkcinių grupių, ir galbūt skrandžio vėžiu (1 paveikslas). Šie poveikiai yra kilę iš atrankinio patogenais šeimininko sąveiką, kurie buvo apibendrinti šioje apžvalgoje suteikti išsamią apžvalgą apie daugelio specializuotų bakterinių veiksnių ir kaip O pervežimas. pylori
naudoja juos manipuliuoti skrandžio epitelį. Daugelis šių veiksnių veikti drauge, galiausiai vedantis į sudėtingą scenarijų patogenezės susijusių signalizacijos renginiuose. 1 pav Mobilieji atsakymai į H. pylori nuo kolonizacija poliarizuota epitelio. O
. pylori
išreiškia membrana jungiasi veiksnius, išskiria veiksnius ir išnaudoja IV tipo sekrecijos sistemos (T4SS) švirkšti vykdymo įtaisai. Tai prisideda prie adhezijos ar sukelti signalo perdavime kelius, padedančią prouždegiminių citokinų išsiskyrimo, apoptozės, ląstelių judrumui ar platinimu indukcija. Šis įvairių signalų kelius bei ląstelinių reakcijų tinklas dalyvauja nuolatinės infekcijos, uždegimas ir sutrikus epitelio poliškumo ir vientisumą prisidedant prie gastritas, opų ir skrandžio piktybinių navikų įsteigimo
Membraniniai susijusių veiksnių:. Adhezinai ir už jos ribų
Nepaisant skrandžio peristaltiką ir transportavimo chyme, H
. pylori
nustato tvirtą sąveiką su epitelio ląstelių. Iš tiesų, sukibimas iš H
. pylori
yra laikomas pirmas svarbus žingsnis patogenezėje į skrandį. Didelis grupė išorinės membranos baltymų (OMPs) yra keletas adhezinų (pvz kraujo grupės antigeno rišimosi adhezinas [Baba] Seilių rūgštis privalomas adhezinas [Saba] laikymasis susijęs lipoproteinų A ir B [Alpa /b], ir išorinis uždegimo A baltymas [OipA]), kad tarpininkauti privalomas H
. pylori
į priimančiąją ląstelės membranos, ir kiti veiksniai (pvz lipopolisacharido kiekis [LPS] ir flagelino), kurie gali sukelti uždegiminė reakcija į šeimininko audinių (2a pav). 2 pav Modelis H. pylori veiksnius bendrauti su šeimininko ląsteles. (A) Ne viršūnės pusėje poliarizuota epitelio H
. pylori
įkuria pirmąją laikymąsi. Saba, baba, Alpa /B OipA, HopZ, Horb ir tt yra laikomi svarbiais adhezinų kad jungiasi prie šeimininko ląstelė receptorius (pvz Leb, sLex, lamininas) ir galėtų prisidėti prie NF-кB ar MAPK signalizacijos. (B) H
. pylori
nepaslėptų Vaca, kuri sudaro poras priimančiosiose membranų ir localizes į mitochondrijas, kur jis gali trukdyti apoptozę susiję procesai. Be to, Vaca gali turėti įtakos ląstelių barjerinę funkciją įtakos stora atšakomis; poveikis, kuris taip pat buvo pasiūlyta tirpios ureazės. Kartu su H
. pylori
-secreted HtrA, kuris tiesiogiai skaldo laikymasis sankryžos molekulė El cad H
. pylori
efektyviai sutrikdo epitelio barjeras. T4SS įleidžia bakterijų faktoriaus CagA. Tuo viršūninio pusėje poliarizuota ląsteles, CagA gali translocate per fosfatidilserino ir cholesterolio. Atsižvelgiant į H
citozolyje. pylori
-infected ląsteles, CagA eksponatų slopinamąjį poveikį Vaca sąlygojamą apoptozės ir stora ir laikytis sankryžų vientisumą. HtrA-sukėlė El cad skaldymas gali būti sustiprintas H
. pylori
indukuotų MMP ir gali padidinti sukibimą kompleksas, sudarytas iš ląstelėje beta-kateninai ir P120-kateninai destabilizacija. Sutrikimas E-cad komplekso gali prisidėti prie su naviku susijusio tikslinio geno ekspresijos branduolio ir /arba į aktino citoskeleto reguliavimo metu ląstelių morfologinių pokyčių ir judrumas. (C) integrinams išreiškiami tuo basolateral pusėje poliarizuota epitelio ir gali būti susisiekta dėl T4SS adhezinus CagL sutrikus tarpląstelinėje sąaugų. CagA translocates visoje α5β1-integrinų ir tampa sparčiai tirozino fosforilinarai. tada fosforilinamos CagA deregulates signalo perdavimo kelius, todėl atsiranda pokyčių genų ekspresiją, ir tvirtai konfliktuoja su Citoskeletas pertvarkymo, kuris yra svarbus motogenic atsakas į H
. pylori
. Peptidoglikano laikoma kita efektorinių kad jungiasi Nod1, taip įjungiant NF-кB signalizacijos kelius.
Nors bakterinė laikymasis yra labai svarbu, kad H
. pylori
patogenezė, duomenų, rodančių tiesioginės poveikį pirmiau sukibimo veiksnių signalizacijos kelius yra menki. Tai rodo, kad kanoninės adhezinai negali tiesiogiai įjungti signalizaciją, o tarpininkauti stora sąveiką H
. pylori parsisiųsti ir priimančioji tikslas ląstelių, tikriausiai nutiesti kelią papildomam bakterijų veiksniai bendrauti su savo bendrašakniais receptorius. Be OMPs ir adhezinų, flagelino ir LPS buvo plačiai ištirtas spręsti jų vaidmenį H
. pylori
patogenezę. Apskritai, flagelino ir LPS yra svarbūs veiksniai daugelio kitų bakterinių infekcijų, tačiau neaišku, kiek abu veiksniai prisideda prie H
. pylori
indukuotų signalų renginius. Priešingai nei kitų bakterinių patogenų flagelino, H
. pylori
flagelino turi tik labai mažą pajėgumą skatinti rinkliavos panašaus receptoriaus 5 (TLR5) -dependent interleukino-8 (IL-8) Išleidimo [10]. Tai buvo patvirtinta išvada, kad išgryninta H
. pylori
flagelino yra prastas ligandas TLR5 [11]. Mažai informacijos apie H
poveikį. pylori
LPS ant epitelinių ląstelių, kas rodo dar neapibrėžtą vaidmenį H
. pylori
-infected epitelis, taip pat. Tačiau ji buvo pasiūlyta, kad H
. pylori
LPS gali būti TLR2 agonistas skrandžio MKN45 ląstelių, taip prisidedant prie branduolinių faktoriaus kapa B (NF-кB) ir chemokino išraiška aktyvavimo, nepriklausomai nuo kanoninės LPS receptorių TLR4 [12]. Tačiau keletas veiksnių buvo gerai žinomi kaip H
. pylori
adhezinai, kurios turi potencialą keisti impulsų perdavimą, arba pagal privalomas tiesiogiai prie ląstelių paviršiaus receptorius arba netiesiogiai veikdama, todėl kitiems bakterijų veiksnius galimybę bendrauti su ląstelės paviršiaus struktūrų, kurios paprastai jiems trūksta signalo perdavime pajėgumus.
Kraujo grupės antigeno rišimosi adhezinas (BABA)
O
. pylori
sukibimas buvo koreliavo su fucosylated kraujo grupių antigenų [13] ir OMP Baba buvimas vėliau buvo nustatyta, kad pirmosios adhezinus H
. pylori
kad jungiasi prie fucosylated kraujo grupė 0 antigenų Lewisas B ( "Le B) ir susijusios H1 ant epitelio [14]. Tačiau privalomas specifiškumas Baba kraujo grupės antigenų 0 apsiriboja tam tikromis H
. pylori
štamai, vadinamą "specialistas" atmainos, o baba iš "generalistų" atmainų vienodai jungiasi fucosylated kraujo grupė A antigenų [15]. Neseniai Globo H hexaglycosylceramide buvo pasiūlyta kaip papildomas Baba privalomas partnerio, kuris gali vaidinti vaidmenį ne secretor asmenų [16] infekcija. Įdomu tai, kad specialistas padermės buvo rasta daugiausia Pietų Amerikos šalių, kur kraujo grupė 0 fenotipas vyrauja vietinių gyventojų. Tai privalomą specifiškumo Baba prisitaikymas gali būti priskirta prie pasirinktinio slėgio nuostolių kraujo grupės A ir B privalomas, o ne aktyvaus atrankos specialistų padermių, privalomų pažiūrų specializuotose padermių nereikia tobulėti tiems iš generalistų padermių [15]. Genetinio pagrindu Baba analizė atskleidė du Baba loci (BabA1 ir BabA2, iš kurių BabA1 neišreiškiamas [17]) ir glaudžiai susijusi paraloginių Babb lokusas [14]. Buvo pasiūlyta, kad baba išraiška yra reguliuojama per fazių kaita ir rekombinacijos įvykių su Babb lokuso, kaip keli tyrimai parodė, nuostolinga ir įgyti-of-funkcija mutacijų in vitro parsisiųsti ir in vivo
[14, 18- 20]. Be to, genetinė konfigūracija BAB
genų buvo įrodyta, kad jie koreliuoja su lengvatinio lokalizacijos skrandžio ir baba /b nustatymas yra susijęs su didžiausia rizika skrandžio vėžio [21].
Baba tarpininkaujant sukibimą H
. pylori
skrandžio epitelinių ląstelių gali sustiprinti CagA perkėlimas ir uždegimo [22] indukcijos. Be to, trijų teigiamas klinikinis O
. pylori
izoliatai (Baba + VacAs1 + CagA +) rodo didesnes kolonizacijos tankį, padidėjęs skrandžio uždegimą ir didesnį sergamumą žarnyno metaplazijos H
. pylori
-infected pacientams, palyginti su VacAs1 + CagA + dvigubai teigiamas variantų [23]. Epidemiologiškai, triviečiai teigiami padermės yra susijęs su didžiausiu sergamumas opų ir skrandžio vėžio [24].
Sialo rūgšties privalomos adhezinus (Saba)
Nepriklausomai nuo prisijungimo prie fucosylated kraujo grupių antigenams per baba H
. pylori
jungiasi prie Seilių rūgščių modifikuoto glikosfingolipidai, ypač sialyl-Lewis x /a dalis (SLE X ir SLE a) per bakterijų adhezinus Saba [25]. Įdomu tai, kad SRV X yra išvykęs į sveiką ne uždegimas skrandžio gleivinę, todėl Saba tarpininkaujant sukibimas tampa svarbus veiksnys bakterijų atkaklumo po sėkmingo kolonizacijos ir sukurti uždegiminių procesų skrandyje [25]. Todėl Marcos ir kolegos [26] pavyko parodyti, kad H
. pylori
indukuotų uždegimas sukelia padidėjusi išraiška glycosyltransferase β3GnT5, kuris veikia kaip svarbus veiksnys atsižvelgiant į SLE X antigeno biosintezę. Iš β3GnT5 indukcija buvo priklausoma nuo naviko nekrozės faktoriaus alfa (TNF-alfa), bet ne IL-8, ir ląstelės išreiškiantys negimdinis β3GnT5 davė didesnes sukibimo tarifus Saba-teigiamas H
. pylori
atmainos [26]. Kaip situacija su OipA ir baba, išraiška Saba taikomos palaipsniui svyravimus ir genų konversiją su paralog SABB [27]. Be to, rūgštis reaguoja signalizacijos H
. pylori
ribos Saba transkripcija, kuris rodo, kad H
. pylori
sukibimas yra dinamiškas ir reglamentuotas procesas [28, 29].
laikymasis susijęs lipoproteinų A ir B (Alpa /B),
OMPs Alpa ir AlpB pradžių buvo apibūdinta kaip baltymai, kurie palengvina įrišimo H
. pylori
į Kato-3 ląstelių ir viršūninio paviršiaus skrandžio audinių pjūvių [30, 31]. Alpa ir AlpB dalis didelės homologiškumu ir yra bendrai transkripcija nuo tos pačios operono. Be to, abi baltymai yra būtini H
. pylori
sąlygojamą sukibimą su skrandžio biopsijos [31]. Skirtingai nuo kitų adhezinų, Alpa ir AlpB nėra taikomos palaipsniui svyravimą ir beveik visi klinikinių izoliatų išreikšti tiek ALP baltymus [32, 33]. Svarbu tai, kad išbraukta mutantai trūksta Alpa /B parodė sunkias kolonizacijos defektų pelės ir jūrų kiaulytės gyvūnų modeliais [33, 34]. Kontrastas, neseniai atliktas tyrimas Mongolų smiltpelėms rodo, kad Alpa /b trūkumas padermių sukelti vešlus skrandžio uždegimas, lyginant su izogeninių Smiltpelės pritaikytos laukinio tipo padermės [35]. Šių prieštaringų rezultatų įvairiose eksperimentinių nustatymus priežastis lieka neaiški.
Įdomu Lu et al., aprašyta reikšmingų skirtumų signalo perdavimo kelių aktyvinimas (mitogeno aktyvinto proteino kinazės [MAPKs], C-Fos, ir C-Jun-, stovyklos atsakas elementas surišantis baltymas [CREB] -, aktyvatorius baltymų-1 [AP-1] - , ir NF-κB susijusių signalizacijos) sukeltas H
. pylori
Alpa /b išbraukta mutantai [33]. Šie duomenys leidžia manyti, kad Alpa /b tarpininkaujant laikymasis padeda stipresnį aktyvacijos tam tikrų signalo perdavimo kelius. Tačiau, įpurškimo ir fosforilinimas CagA, taip pat IL-8 indukcijos, buvo reikšmingai nepaveikė Alpa /B ištrynimą [36]. O
. pylori
buvo įrodyta, kad privalomos komponentus tarpląsteliniame (ECM), ypač kolageno IV ir laminino [37], kuris buvo siūlomas kaip kandidatas šeimininko veiksnių, veikiančių kaip receptorius. Atsižvelgiant į tai, Alpa /b buvo susijęs su sukibimo su lamininas [35]. Kaip vienas iš pagrindinių komponentų ECM, lamininas jungiasi prie integrinu; Taigi, būtų įdomu ištirti, ar Alpa /B gali netiesiogiai moduliuoti integrinu signalizacijos per privalomas laminino.
Išorinė uždegiminių baltymų A (OipA)
OipA taip pat siejamas su OMP grupė, ir buvo pasiūlyta sustiprinti IL -8 sekrecijai interferono-skatino reaguoja elementas (ISRE), veikiančios lygiagrečiai PVG
PAI-priklauso mechanizmus [38, 39]. Tai priešingai nei kiti naujo Komplementariais tyrimų rodo, kad OipA pirmiausia funkcijos H
. pylori
sukibimas su šeimininko ląsteles, o IL-8 lygis išlieka nepakitęs [36, 40]. Šių priešingų pastabas priežastis nėra aiški.
Yamaoka ir bendradarbiai, pranešė, kad funkcinio OipA raiškos H
. pylori
yra fazės kintamos ir gali būti įjungtas "į" arba "išjungti" pateikė paslydo kryptis mispairing mechanizmo metu chromosomų replikacijos [39, 41, 42]. OipA išraiška statusas yra dažnai susijęs su CAG akivaizdoje
PAI, VacAs1 ir VacAm1 alelių variantus Vakarų tipo klinikinių izoliatų [40, 43, 44]. Todėl sunku pateikti atitinkamus koreliacijas tarp OipA statusą ir klinikinės apraiškos, nes OipA statusas neatrodo, kad būtų visiškai nepriklausoma nuo kitų ligų svarbūs genetiniai veiksniai bakterijos.
Tačiau, kaip ir kiti adhezinų, OipA atrodo būti svarbus veiksnys Mongolijos smiltpelės infekcijos modelio, nes OipA trūkumas padermių nenustatė infekcija ir nesukėlė lėtinis uždegimas ir skrandžio Metaplasia [45, 46]. Iki šiol jokių konkrečių receptorių arba paviršiaus molekulė už OipA privalomu buvo aprašyta.
Vis dėlto, remiantis infekcijos su oipA
išbraukta mutantas, OipA buvo pasiūlyta sukelti fosforilinimo židinio sukibimo kinazės (FAK), todėl pasroviui aktyvavimo MAPKs ekstraląsteliniuose signalo reguliuojamas kinazės 1 ir 2 (ERK1 /2) ir į aktino streso pluoštų [47] formavimui. Kaip visuma, šie duomenys rodo, ląstelės-šeimininkės receptorių su galimybę perduoti perduoti signalo reaguojant į OipA pajėgumą; Taigi, būtų įdomu ištirti, ar rekombinantinis OipA gali prisijungti prie priimančiosios ląstelių receptorių ir sukelia FAK signalizacijos. Kaip teigiama genomo grandininį iš mutantas, OipA tarpininkaujant FAK aktyvavimo gali būti pasikeitusi epidermio augimo faktoriaus receptoriaus (EGFR) signalizacijos pasekmė [47, 48]. Tačiau aktyvavimo EGFR buvo įtikinamai įrodyta, kad reikalauja funkcinį T4SS [49] ir rekombinantinio CagL vien sugeba aktyvuoti EGFR [50]. Be to, ūkio oipA
-knock Išsiregistravimo mutantas H
. pylori
negalėjo sukelti EGFR signalizacijos kaskados dalyvauja phosphatidylinositide 3-kinazės receptorius (PI3K) → phosphoinositide priklausoma kinazės-1 (PDK1) → Akt, kuri buvo pasiūlyta prisidėti prie FoxO forkhead transkripcijos faktorius veiklos reglamentą [ ,,,0],51] ir, galiausiai, IL-8 sekrecijos [48 indukcijos]. Neseniai atliktas tyrimas, buvo pasiūlyta, kad EGFR /FAK /Akt signalizacijos laidus į fosforilinimo židinio sukibimas baltymų paxillin, kuris vėliau sukelia Citoskeletas reorganizaciją, o vėliau, Mobilaus ryšio pailgėjimo [52].
Apibendrinant, OipA yra įdomi O
. pylori
sukibimo koeficientą, nes jis galbūt trukdo tiesiogiai su signalo perdavimo kelius, kurie daugiausia aktyvuoja T4SS /CagA veiksnių. Tai gali reikšti, kad OipA prisideda prie T4SS priklausomas ląstelinis atsakymų, arba per tiesioginį aktyvavimą dar nenustatyta receptorių arba netiesiogiai per tarpininkauti stora sukibimą tarp H
. pylori parsisiųsti ir ląstelė-šeimininkė, todėl stipresnio T4SS /CagA tarpininkaujant signalizacijos. Atsižvelgiant į tai, kad būtų įdomu ištirti, ar turima oipA
mutantai dar išreikšti visiškai funkcinis T4SS pili.
Kitos spėjamas adhezinai
Be gerai aprašyta grupės adhezijos molekulių, ir keletas kitų veiksnių buvo padariusiu H
. pylori
sukibimą su skrandžio gleivinės. Fazės kintamųjų baltymų HopZ buvo pasiūlyta vaidinti vaidmenį bakterijų sukibimo [53] ir neseniai atliktais tyrimais pavyko įrodyti vaidmenį ankstyvojo etapo kolonizacijos. Re izoliatų iš sveiko savanorio juslėmis HopZ "OFF" H
. pylori
parodė tvirtą in vivo
atranka į HopZ "on" statuso [54]. Kitą, Snelling ir bendradarbiais ataskaita pasiūlė sukibimą susijusių funkciją Horb [55]. Kaip papildomą OMP, HopQ taip pat gali turėti įtakos bakterijų sukibimo. Be bandomosios H
pogrupyje. pylori
atmainos hopQ
išbraukta padidėjo H
. pylori
laikymasis AGS ląsteles ir lėmė hyperadherent fenotipą, o vėliau išaugo CagA fosforilinimo, o IL-8 indukcija nepaveikė [56]. Todėl HopQ gerokai sumažėjo CagA injekciją koinfekcija eksperimentų skrandžio epitelinių ląstelių [57]. Klausimas, ar HopQ klausimas konfliktuoja su kitų adhezinų tam tikrose H
funkcija. pylori
kamienai vis dar reikia atsakyti. Taigi, naujausi rezultatai rodo, kad HopQ trankyti Išsiregistravimo mutantas kitoje H
. pylori
izoliatas neturėjo įtakos bakterijų prilipimas nebūtinai prieštaringi. Iš HopQ išraiška prisidėjo prie CAG
PAI-priklausomą signalizacijos ir CagA injekciją, nes jie gali būti atkurtas per hopQ
naujo išraiška [58]. Šie duomenys rodo, kad H
. pylori
adhezinai gali veikti dviem būdais: per bendradarbiauja arba maskavimo būdu.
H
. pylori
-secreted ureazės, Vaca HtrA:? gruntavimo veiksnius patogenezėje
sekretuojamą veiksniai eksponuoti didelį potencialą, nes jie gali veikti pačioje pradžioje mikrobų infekcijos nereikalaujant tiesioginį kontaktą ar sukibimą su šeimininko ląsteles. Be secretome analizė H
. pylori
, platus sekretuojamą arba ekstraląsteliniuose veiksnių buvo nustatyta [59-61]. Nors dauguma ekstraląsteliniuose baltymų iš H
. pylori
lieka daugiausia nežinomo, mūsų žinios apie γ-glutamiltranspeptidazė (GGT), H
. pylori
neutrofilų įsijungiantis baltymų (AG-NPP), ureazės, vacuolating citotoksinas A (Vaca) ir aukštos temperatūros reikalavimas (HtrA) nuolat didėja. Pavyzdžiui, GGT buvo aptikta tirpiosios dalies H
. pylori
[59], ir buvo įrodyta, kad padidinti kolonizaciją pelių [62]. Įdomu tai, kad rekombinantinis GGT gali sukelti apoptozę ir ląstelių ciklo arešto AGS ląstelių [63, 64], tačiau molekulinis mechanizmas dar neišaiškintas. HP NPP yra chemotaktinis faktorius H
. pylori
kad daugiausia pritraukia ir aktyvina neutrofilų [65]; Tačiau tai nereiškia, vaidina svarbų vaidmenį per sąveiką su epitelio ląstelių. Be to, įvairūs tiesioginis poveikis ureazės, Vaca ir HtrA skrandžio epitelinių ląstelių buvo aprašyta, įskaitant indukcijos apoptozės ir susilpnėjusi vientisumą tarpląstelinius sąaugų (2b pav).
Ureaz Viesbutis The ureazės kompleksas dažnai buvo apibūdinamas kaip paviršiaus-pateikti virulentiškumo faktorius H
. pylori
. Pagrindinė funkcija ureazės mechanizmai yra buferinė yra rūgštus konvertuojant karbamido CO 2 ir amoniako, kuris reikalingas neutralizuoti skrandžio rūgšties aplink bakterijų. Jau seniai manoma, kad ureazės išsiskiria arba paviršiaus lokalizuota ir žymiai prisideda prie H
. pylori
's
gebėjimas kolonizuoti ir išlieka iš skrandžio, nes jis yra iš tikrųjų laikomas rūgštis-jautrus bakterija [66]. Ureazės sėkmingo kolonizacijos svarba buvo pabrėžta keliose studijų [66-68]; Tačiau individualus ataskaitoje nurodoma, kad ureazės neigiamas H
. pylori
kamienai vis dar gali kolonizuoti mongolų smiltpelės [69].
įvairių eiliškumą genomus H
. pylori
jose ureazės genų klasterius, kuris susideda iš septynių konservatyvių genų (karbamido-B ir E-I). Karbamido ir UreB atstovauti struktūrinių padaliniai A Ni 2 + -dependent hexameric fermentų kompleksas. UreE, UreF, UreG ir UreH yra aksesuaras baltymai dalyvauja nikelio steigimo ir fermentų surinkimas. Kartu su arginase, UREI yra atsakinga už nepertraukiamą tiekimą karbamido pagal rūgštinės aplinkos sąlygų [70]. Skirtingai nuo paviršiaus-lokalizuota ureazės hipotezę, dar dabartinis modelis reiškia, kad pagrindinis ureazės aktyvumas gyvena bakterijų citoplazmoje [71].
Be savo vaidmenį sėkmingai kolonizacija H
. pylori
, ureazės taip pat gali netiesiogiai kištis į šeimininko ląstelių funkcijas. Ureazės priklauso nuo amoniako gamyba prisideda prie stora sandūros vientisumo praradimo epitelio, kaip parodė sumažėjo Trans-epitelio elektros varžos (TEER) ir glaudesnio occludin perdirbimo ir internalizacijos in vitro
kultūrų [72]. Matyt, sutrikęs stora sandūros vientisumą buvo nepriklausoma nuo Vaca CagA šių tyrimų, kurie yra kontrastas su ankstesnėmis ataskaitomis [73, 74]. Ureazės poveikis tvirtomis jungtimis buvo patvirtinta kitame pranešime, įrodančio, kad ureB
ištrynimą panaikina H
. pylori
'ai
gebėjimas sutrikdyti stora sankryžas kaip CagA- ar Vaca nepriklausomas procesas. Reguliuojant Miozinas reguliavimo šviesos grandinės kinazės (MLCK) ir Rho kinazės, UreB išraiška, atrodo, reikia fosforilinimo MLC [75]. Net jei Detali mechanizmas, per kurį H
. pylori
ureazės aktyvuoja tai signalizacijos kelias lieka neaišku, šie duomenys gali paaiškinti, kaip ureazės prisideda prie uždegiminių reakcijų, kurie pridedami prie iš epitelio barjeras sutrikimų.
Vacuolating citotoksinas A (Vaca)
First įrodymų už kurį sekretuoja Vakuolė -inducing toksinas buvo rastas eksperimentus su filtruojamas H
. pylori
sultinio kultūrą 1988 m [76]. Tai toksinas vėliau buvo identifikuotas kaip Vaca [77, 78]. Ląstelinės reakcijos į Vaca svyruoti nuo vakuolizaciją ir apoptozės prie T ląstelių funkcijas [79, 80] slopinimo. Dėl šių įvairių mobiliojo ryšio atsakymų, Vaca yra laikoma daugiafunkcinis toksinas. Tačiau pastaraisiais metais tapo vis aiškiau, kad dauguma poveikis yra dėl to, anijonas kanalų funkcija Vaca kelių pavienių ląstelių tyri- mas skyrių ir įvairių tipų ląstelių. Per genų sekos, įvairovę signalų seka (alelių rūšys s1 arba s2), tarpinis regionas (alelių tipai I1 arba I2) ir vidurio regiono (alelių tipų M1 arba m2), buvo pastebėta [81, 82]. Kaip savo mozaikos genų struktūros Todėl Vaca baltymas yra labai nevienalytė ir egzistuoja įvairių variantų su skirtingomis veiklą.
Vaca yra išreiškiamas 140 kDa protoxin su N-terminalo signalo regione, centrinėje toksino formavimo regione 88 kDa (P88), ir autotransporter domeno C-terminalas, kuris reikalingas sekrecijos toksino [83]. Po sekrecija, Vaca toliau perdirbami į dviejų subvienetų, vadinama Vaca P33 ir Vaca P55 pagal jų atitinkamų molekulinės masės, sudarančios membrana apimanti heksamerus [84, 85]. Jis buvo siūloma, kad Vaca P55 domenas yra visų pirma atsakingas už tikslinės ląstelės privalomas [86], o vakuolizaciją reikalauja minimalios sekos sudarytas iš visos Vaca P33 ir pirmųjų ~ 100 amino rūgščių Vaca P55 [87, 88].
tikslus mechanizmas Vaca įvažiavimo į ląsteles taikinius dar nesantaiką, rodo tai, kad keletas spėjamas receptoriai buvo aprašyta. Pateikiama epitelio ląstelių, kurių EGFR gali tarnauti kaip galimos kandidatės įpareigojantį Vaca prieš savo internalizacijos [89, 90]. Be to, receptorių baltymų tirozino fosfatazės RPTPα [91] ir RPTPβ [92] buvo apibūdinta kaip Vaca receptorių, skatinančių Vaca priklausomas vakuolizaciją. Vaca privalomas sfingomielino lipidų plaustai taip pat buvo įrodyta, kad būti svarbus įvykis Vaca sąlygojamą vakuolizaciją [93]. Skirtingai nuo didelių vakuolėmis indukcijos, Vaca taip pat skatina autophagosomes formavimas skrandžio epitelinių ląstelių, kurios reikalauja iš savo kanalo formavimo veiklą [94]. Žemos tankio lipoproteinų receptorių susijusių baltymų-1 (LRP1) buvo siūloma veikti kaip receptoriaus ir kuri sąveikauja su Vaca skatinti autofagija ir apoptozę [95]. Daugiau spėjamas priimančiosios ląstelių receptoriai H
. pylori
Vaca buvo siūloma; Tačiau lieka neaišku, ar jie veikia kaip originalias receptorius. Kadangi tai nėra aišku, ar nustatyti Vaca receptoriai veikia nepriklausomai vienas nuo kito, tokio įvairiausių receptorių identifikacija reiškia sudėtingą tinklą sąveikų ir galėtų paaiškinti pavestas H
pleiotropic funkcijas. pylori
Vaca. Laikantis šios prielaidos, valytas ir rūgštimi aktyvuotas Vaca paveikė transepithelial elektrinę varžą (TEER) poliarizuota epitelio ląstelių [74], kuri yra laikoma stiprus rodiklis poliarizuota epitelio barjeras vientisumą. Visi autoriai skaityti ir patvirtino galutinį rankraštį.

• R-CHOP schemą su dozės susilpnintas radioterapija gali sukelti gerą prognozę skrandžio Difuzinė didelių B ląstelių lymphoma
• Veislė polinkį šunų skrandžio karcinoma - tyrimą remiantis Norvegijos šunų vėžys register