Toiminnallinen vuorovaikutus Helicobacter pylori tekijöitä mahalaukun epiteelisolujen indusoi monivaiheinen prosessi synnyssä

Toiminnallinen vuorovaikutus Helicobacter pylori
tekijöitä mahalaukun epiteelisolujen indusoi monivaiheinen prosessi synnyssä
Abstract
Infektiot ihmisen taudinaiheuttaja Helicobacter pylori
(H
. Pylori
) voi aiheuttaa vakavia mahalaukun sairauksien vaihtelevat krooninen gastriitti ja haavaumia neoplastisten muutosten vatsassa. Kehitystä ja edistystä H
. pylori
-associated häiriöt määräytyvät moninaiset bakteerien tekijöistä. Monet heistä suorassa vuorovaikutuksessa isäntäsolujen tai edellyttävät erityisiä reseptoreja, kun taas toiset tulla vastaanottavaan sytoplasmaan raiteiltaan solutoiminnoille. Useat adhesiinit (esim Baba Saba Alpa /B, tai OipA) perustaa tiiviissä yhteydessä mahalaukun epiteelin tärkeänä ensimmäisenä askeleena pysyviä kolonisaation. Liukoinen H
. pylori
tekijät (esim. ureaasi, VacA tai HtrA) on ehdotettu muuttaa solujen eloonjäämistä ja solujen väliset kiinnikkeistä. Via tyypin IV eritystä järjestelmä (T4SS), H
. pylori
myös translokoituu efektori Sytotoksiini liittyvän geenin A (CagA) ja peptidoglykaania suoraan vastaanottavaan sytoplasmaan, missä syöpää ja tulehdukseen liittyvä signaalintransduktioreitteihin voidaan vapautettu. Näiden moninaisia ​​mahdollisuuksia vuorovaikutukseen isäntäsolujen, H
. pylori
häiritsee monimutkaisia ​​signaalitransduktioon verkkoja sen isäntä ja välittää monivaiheinen synnyssä.
Review
vuorovaikutus taudinaiheuttajia ja kudos- tai elinspesifiseen kohdesoluja vastaanottajavaltioissaan määrää perustamiseen ja kehittämiseen tartuntatautien. Siksi taudinaiheuttajat on altista mukautettava, mutta erikoistunut tekijät voittamaan isännän puolustusmekanismit at kudospintaa. Ruoansulatuskanavan, mahalaukun limakalvo on peitetty paksun liman suojaava kerros epiteelissä proteiini-hajotuksen entsyymejä, mahahapon ja lopuksi chyme, joka voi sisältää myös ei-toivottuja bakteereita ja taudinaiheuttajia. Muotoilu tämä ensimmäinen tehokas este, epiteelisolujen osoittavat apico-basolateraalisessa organisaatio, joka on ensisijaisesti ylläpitämä tiukka liittymissä, noudattamista risteyksissä ja tiukasti säänneltyä aktiinisytoskeletonin [1, 2]. Toiminnalliset tiiviiden liitosten ovat ratkaisevia ylläpitoon epiteelin polaarisuus ja solu-soluadheesion ja muodostavat parasellulaarista este, joka sulkee pois vapaan kulun molekyylejä. Tiiviiden liitosten koostuvat useita erilaisia ​​läpäisevien proteiinien (esim occludin, claudins, liitosadheesiomolekyyliin molekyylit [hilloja]), jotka sitoutuvat soluliman reuna-proteiineihin (esim Zonula occludens [ZO] proteiini-1, -2 ja -3, cingulin tai multi PDZ proteiini-1 [MUPP1]) ja yhdistää transmembraani- proteiineja aktiinitukirankaan. Noudattaminen liittymissä välittävät solujen välistä kiinnikkeistä naapurisolujen välillä, ohjaamaan aktiinisytoskeletonin, ja näin ollen niillä on anti-kasvain ominaisuuksia. Ne koostuvat transmembraanisen proteiinin E-kadheriinin, joka yhdistää vierekkäiset epiteelisolujen solunsisäisen aktiinisytoskeletonin. Tämä merkitsee signaalikompleksin koostuu β-kateniinin, p120-kateniinin, α-kateniinin ja epiteelin proteiini hävisi kasvain (EPLIN), joka on otettu palvelukseen solunsisäiseen domeeniin E-kadheriinin. Nämä dynaamiset välisissä liitoksissa ovat ratkaisevia eheyden mahalaukun epiteelin ja suojaa sekaantumatta taudinaiheuttajia [1, 2].
Helicobacter pylori
(H
. Pylori
) on bakteeri-luokan karsinogeeniksi [3], että nimenomaan colonizes mahalaukun epiteelin ihmisten ainutlaatuisena markkinarako, jossa se voi aiheuttaa tulehdussairauksiin (esim haavaumat, krooninen gastriitti, jne.) ja pahanlaatuisten neoplastisten sairauksien (limakalvoon liittyvä imukudokseen [MALT] lymfooma ja mahalaukun syöpä) [4, 5]. Vastustamaan vihamielisessä ympäristössä vatsassa, H
. pylori
on kehittänyt erittäin kehittyneitä mekanismeja luoda elinikäisen infektioiden mahassa ellei terapeuttisesti hävitettyä. Siksi pidetään yhtenä menestyksekkäimmistä bakteeripatogeeneihin. H
. pylori
indusoi gastriitti kaikilla tartunnan saaneilla potilailla, mutta vain pieni osa noin 10-15% kärsii kliinisiä oireita. Syynä eri vastausten H
. pylori
on epäselvä, mutta monet raportit viittaavat yksittäisiin geneettisen alttiuden isännän H
. pylori
-associated häiriöt. Näin ollen, geneettisten polymorfismien liittyy kohonnut riski mahasyövän on tunnistettu geenejä, jotka koodaavat interleukiinit (esim. IL-1β), tuumorinekroositekijä (TNF), syklo-oksigenaasi-2 (COX2), ja muut isäntä tekijät [6, 7]. Sen lisäksi isäntäsolugeenit, H
. pylori
isolaatit satama erilaisia ​​malleja koodaavien geneettisten elementtien bakteeri tekijöitä, jotka ratkaisevasti mukana pysyviä kolonisaation ja synnyssä. Osa näistä on jo määritelty virulenssitekijät [8], kun taas toiset saattavat olla tärkeitä kapealla ja kolonisaatio vaikuttavia tekijöitä [9] tai ovat vielä tutkittavana niiden patologista merkitystä.
Vuonna kolmen viime vuosikymmenen aikana, huomattavaa edistystä on ollut tehdyt ymmärtämistä patogeenisyyden liittyvät tekijät H
. pylori
ja niiden toiminnallinen vuorovaikutus mahalaukun epiteelisolujen komponentteja. Nämä virulenssin liittyvät tekijät joko erittyy, kalvoon liittyvä, tai kulkeutua sytosoliin isäntäsolujen, missä ne voivat häiritä suoraan isäntäsolun toimintoja (kuvio 1). Tämän seurauksena niiden eri paikoissa infektion aikana prosessin, H
. pylori
pystyy hyödyntämään useita mekanismeja manipuloida isäntä solun prosesseja ja purkaa sääntelyä signalointi porrastetusti. Vaikutus H
. pylori
seuraavilla signalointireiteissä tuloksia noudattamista, induktio proinflammatoristen vastausten kautta sytokiinien /kemokiinivapautumisen, apoptoosin, leviämisen ja lausutaan motogenic vastauksen tunnettu vitro
. Yhdessä nämä lopulta johtavat pysyviä kolonisaation, vakava tulehdus, häiriöitä Epiteeliesteen toiminto, ja mahdollisesti mahasyövän (kuvio 1). Nämä vaikutukset ovat peräisin valikoivaa patogeenin ja isännän vuorovaikutukset, joita on esitetty tässä tarkastelussa antaa kattavan yleiskuvan suuri joukko erikoistuneita bakteeri- tekijöitä ja miten H
. pylori
hyödyntää niitä manipuloida mahalaukun epiteelin. Monet näistä tekijöistä toimia yhteistoiminnassa, joka lopulta johtaa monimutkaiseen skenaario patogeneesiin liittyvien signalointi tapahtumia. Kuva 1 Cellular vastauksia helikobakteeri kun kolonisaatio on polarisoitunut epiteelin. H
. pylori
ilmaisee kalvoon sitoutuneen tekijät, erittää tekijöitä ja hyödyntää tyypin IV eritystä järjestelmä (T4SS) pistää efektoreja. Nämä edistävät tarttuvuus tai indusoi signaalintransduktioreitteihin johtaa induktion proinflammatoristen sytokiinien vapautumista, apoptoosin, solun liikkuvuus tai lisääntymistä. Tämä verkosto erilaisia ​​signalointireittien ja soluvasteita osallistuvat perustamiseen pysyvän infektion, tulehduksen ja häiriöitä epiteelin polariteetin ja eheyden edesauttamaan gastriitti, haavaumat ja mahasyöpäriskiin.
Kalvoon liittyvä tekijät: adhesiineja ja sen jälkeen
huolimatta mahalaukun peristaltiikkaa ja kuljetus chyme, H
. pylori
luodaan vahva vuorovaikutus epiteelisolujen. Itse asiassa, tarttuvuutta H
. pylori
pidetään ensimmäinen tärkeä askel synnyssä vatsassa. Suuri ryhmä ulkomembraaniproteiineista (OMP) sisältää jonkin verran Adhesiinit (esim veri-ryhmä-antigeenin sitova adhesiini [Baba], siaalihapon sitova adhesiini [Saba], sitoutuminen liittyvä lipoproteiini A ja B [alpa /B], ja ulompi tulehduksellinen proteiini A [OipA]), jotka välittävät sitoutumista H
. pylori
isäntäsolulle kalvo, ja muut tekijät (esim. lipopolysakkaridia [LPS] ja flagelliinia), jotka pystyvät laukaisemaan tulehdusvasteissa isännän kudoksiin (kuvio 2a). Kuvio 2 malli helikobakteeri tekijöiden vuorovaikutuksessa isäntäsolujen. (A) Kun apikaalisella puolella polarisoitunut epiteelin H
. pylori
vahvistettiin ensimmäinen noudattamista. Saba, Baba Alpa /B, OipA, HopZ, HORB, jne. Pidetään tärkeänä adhesiinit, jotka sitoutuvat isäntäsolun reseptoreihin (esim. Leb, sLex, laminiini), ja se saattaa edistää NF-кB tai MAPK-signalointia. (B) H
. pylori
erittää VacA, joka muodostaa huokosia vastaanottavassa kalvot ja paikantuu mitokondriot, joissa se voi häiritä apoptoosiin liittyviä prosesseja. Lisäksi VacA saattavat vaikuttaa solujen barrieritoiminta vaikuttamalla tiukka liittymissä; vaikutus, joka on myös ehdotettu liukoisen ureaasin. Yhdessä H
. pylori
-secreted HtrA, joka suoraan pilkkoo kiinnittyminen risteyksessä molekyylin E-kadheriinin, H
. pylori
tehokkaasti häiritsee Epiteeliesteen. T4SS ruiskuttaa bakteeri tekijä CagA. Tällä apikaalisella puolella polarisoitunut solujen CagA saattaa siirtävät kautta fosfatidyyliseriini ja kolesterolia. Sytosolissa H
. pylori
infektoiduista soluista, CagA osoittaa estovaikutusta VacA välittämän apoptoosin ja eheyden tiukka ja noudattamista liittymissä. HtrA laukaisema E-kadheriinin pilkkominen voidaan tehostaa H
. pylori
indusoimaan MMP ja voisi lisätä epävakautta kiinnittyminen monimutkainen koostuu solunsisäisten β-kateniinin ja p120-kateniinin. Häiriöt E-kadheriinin kompleksi voisi vaikuttaa kasvaimeen liittyvien kohdegeenin ilmentyminen tumassa ja /tai sääntelyyn aktiinisytoskeletonin aikana solujen morfologisia muutoksia ja liikkuvuutta. (C) Integriinit ilmennetään basolateraalisessa puolella polarisoitunut epiteelin ja voisi tällöin yhteyttä T4SS adhesiini CAGL kun häiriöitä solujen välisen kiinnikkeistä. CagA translokoituu poikki α5β1-integriinien ja muuttuu nopeasti tyrosiinifosforyloitunutta. Fosforyloitua CagA sitten deregulates signaalitransduktioreaktioteitä, mikä johtaa muutoksiin geenien ilmentymisessä, ja vahvasti häiritsee solun tukirangan uudelleenjärjestelyn, joka on tärkeää motogenic vaste H
. pylori
. Peptidoglykaanisynteesin katsotaan olevan toinen efektori, joka sitoutuu Nod1, siten aktivoimaan NF-кB signalointireitteihin.
Vaikka bakteerien kiinnittymistä on ratkaisevan tärkeää H
. pylori
synnyssä, data osoittaa suoria vaikutuksia edellä adheesiotekijöitä merkinantoon reitit ovat niukkoja. Tämä osoittaa, että kanoninen adhesiineista voi suoraan aktivoida signalointia, vaan välittää tiukka vuorovaikutusta H
. pylori
ja isännän kohdesolun, luultavasti pohjustaa uusia bakteeri- tekijöiden vuorovaikutuksessa sukulaisamideillaan reseptoreihin. Lisäksi OMP ja adhesiineja, flagelliinista ja LPS on laajasti tutkittu puuttua niiden merkitys H
. pylori
synnyssä. Yleisesti, flagelliinin ja LPS ovat tärkeitä tekijöitä monissa muissa bakteeri-infektiot, mutta se on epäselvää, missä määrin sekä tekijät vaikuttavat H
. pylori
aiheuttama signalointi tapahtumia. Toisin kuin flagelliini muiden bakteeripatogeeneista, H
. pylori
flagelliini on vain hyvin pieni kapasiteetti stimuloida toll-like-reseptori 5 (TLR5): sta riippuvaisen interleukiini-8 (IL-8) vapautumista [10]. Tämä on vahvistanut havainto, että puhdistettu H
. pylori
flagelliini on huono ligandi TLR5 [11]. On vain vähän tietoja vaikutuksista H
. pylori
LPS epiteelisolujen, osoittaa vielä määrittelemätön rooli H
. pylori
infektoiduista epiteelin samoin. Kuitenkin on ehdotettu, että H
. pylori
LPS saattaa olla TLR2 agonisti mahalaukun MKN45 soluissa, edistää aktivointi tumatekijä kappa B (NF-кB) ja kemokiinin ilmentyminen riippumatta kanonisen LPS-reseptorin TLR4 [12]. Kuitenkin useat tekijät on vakiintunut H
. pylori
adhesiineista jotka saattavat muuttaa signaalitransduktioreaktioteitä, joko sitoutumalla suoraan solunpintareseptoreihin tai toimii epäsuorasti, jotta muiden bakteerien tekijät pysty vuorovaikutuksessa solun pinnan rakenteita, jotka yleensä puuttuu kyky signaalin siirtoon.
Veri-ryhmä-antigeeniä sitovia adhesiini (Baba) B H
. pylori
tarttuvuus on korreloinut läsnäolon fukosyloitujen veriryhmäantigeenejä [13] ja OMP Baba myöhemmin tunnistettiin ensimmäisen adhesiini H
. pylori
joka sitoutuu fukosyloituja veriryhmän 0 antigeenejä Lewis B (Le b) ja siihen liittyvän H1 epiteelin [14]. Kuitenkin sitova spesifisyys Baba veriryhmä 0 antigeenejä rajoittuu tiettyihin H
. pylori
kantoja, kutsutaan "asiantuntija" kantoja, kun Baba mistä "yleisten" kantoja yhtä sitoo fukosyloituja veren ryhmä A-antigeenejä [15]. Äskettäin Globo H hexaglycosylceramide ehdotettiin ylimääräisenä Baba sitovan kumppanin, joka voisi olla rooli infektion kuin erittäjältä henkilöille [16]. Mielenkiintoista, asiantuntija kantoja löydettiin lähinnä Etelä-Amerikan maissa, joissa veriryhmä 0 fenotyyppi vallitseva paikallista väestöä. Tämä sopeutumiskykyä sitoutumisspesifisyydessä Baba voisi johtua menetys selektiivisen paineen veriryhmä A ja B sitova sijaan aktiivinen valinta asiantuntija kantoja, sillä sitoutumisaffini- asiantuntija kannoissa ei excel niitä Yleiskanavien kantojen [15]. Analyysi geneettisen perustan Baba paljasti kaksi Baba loci (BabA1 ja BabA2, joista BabA1 ei ilmene [17]) ja läheistä sukua paralogista Babb lokus [14]. On ehdotettu, että Baba ilmentymistä säädellään vaihe vaihtelua ja rekombinaatiotapahtumista kanssa Babb lokuksen, kuten useat tutkimukset ovat osoittaneet tappiota ja saada-of-function mutaatioiden in vitro
ja in vivo
[14, 18- 20]. Lisäksi geneettinen kokoonpano Bab
geenien on osoitettu korreloivan hakeutuvan mahassa ja Baba /B asetus korreloi suurin riski mahasyövän [21].
Baba välittämän adheesion H
. pylori
mahalaukun epiteelisolujen saattaisi vahvistaa CagA translokaation ja induktio tulehduksen [22]. Lisäksi triple-positiivisen kliinisen H
. pylori
isolaatteja (Baba +, VacAs1 +, CagA +) osoittamaan suurempaa kolonisaation tiheydet, kohonneet mahalaukun tulehdus ja suurempi ilmaantuvuus suoliston metaplasiaa H
. pylori
infektoiduista potilaista verrattuna VacAs1 +, CagA + kaksinkertainen positiivisia variantteja [23]. Epidemiologisesti, triple-positiivisia kantoja korreloivat suurimman vaikutuksen haavaumat ja mahasyövän [24].
Sialihappo sitova adhesiini (Saba) B Riippumatta noudattamista fukosyloituja veriryhmäantigeenejä kautta Baba H
. pylori
sitoutuu siaalihappoa modifioitu glykosfingolipidit, erityisesti sialyyli-Lewis x /a (SLE X ja SLE a) kautta bakteeri adhesiini Saba [25]. Mielenkiintoista, SLE X puuttuu terve ei-tulehtuneet mahan limakalvoa, ja sen vuoksi saba-välittämä adheesio tulee merkityksellinen tekijä bakteerien pysyvyyttä onnistuneen kolonisaation ja perustaminen tulehduksellisten prosessien vatsassa [25]. Vastaavasti Marcos ja työtovereiden [26] pystyivät osoittamaan, että H
. pylori
indusoimaan tulehdus johtaa kohonnut ilmentyminen glykosyylitransferaasin β3GnT5, joka toimii tärkeä tekijä biosynteesiä SLE X-antigeenin. Induktio β3GnT5 oli riippuvainen tuumorinekroositekijä-alfa (TNF-α), mutta ei IL-8, ja solut, jotka ilmentävät ektooppista β3GnT5 antoi korkeamman tarttuvuuden hinnat Sābā-positiivisia H
. pylori
kantoja [26]. Kuten tilannetta OipA ja Baba ilmaus Saba edellyttää vaiheittain vaihtelua ja geenikonversiota sen paralogi SABB [27]. Lisäksi happo-reagoiva signalointi H
. pylori
rajoja Saba transkriptio, mikä osoittaa, että H
. pylori
tarttuvuus on dynaaminen ja säännelty prosessi [28, 29].
noudattaminen liittyvä lipoproteiini A ja B (alpa /B)
OMP alpa ja AlpB alun perin kuvattu proteiinien helpottavat sitoutumisen H
. pylori
Kato-3-soluissa ja apikaalisella pinnalla mahalaukun kudosleikkeiden [30, 31]. ALPA ja AlpB jakaa korkea homologia ja ovat yhteistyössä transkriboidaan samasta operonista. Lisäksi, molemmat proteiinit ovat välttämättömiä H
. pylori
-välitteisen tarttuvuus mahalaukun koepaloja [31]. Toisin kuin muut adhesiineja, Alpa ja AlpB eivät saatettiin faasin vaihtelua ja lähes kaikki kliiniset isolaatit ekspressoivat sekä Alp proteiineja [32, 33]. Tärkeää on, häviämämutantit puuttuu alpa /B osoitti vakavia kolonisaatio puutteita hiiren ja marsun eläinmalleissa [33, 34]. Jyrkästi, tuore tutkimus Mongolian gerbiilit viittaa siihen, että alpa /B-puutosta kannat johtaa elämäniloinen mahalaukun tulehdus, verrattuna isogeenisiin gerbil sopeutettuja villityypin kannan [35]. Syynä näihin ristiriitaisiin tuloksiin erilaisissa koeasetelmia jää epäselväksi.
Mielenkiintoista, Lu et al. kuvattu merkittäviä eroja aktivointi signalointireittien (mitogeeni-aktivoitu proteiini-kinaasien [MAPK], c-Fos, ja c-Junkers, cAMP-vaste-elementti-sitova proteiini [CREB] -, aktivaattori proteiini-1 [AP-1] - ja NF-KB-liittyvä signalointi) aiheuttama H
. pylori
ALPA /B häviämämutantteja [33]. Nämä tiedot merkitsevät sitä, että alpa /B-välitteistä sitoutumista helpottaa parempaa aktivointia tiettyjen signaalintransduktioreitteihin. Kuitenkin injektio ja fosforylaatiota CagA, sekä IL-8 induktio, ei vaikuttanut merkitsevästi alpa /B poistamista [36]. H
. pylori
on osoitettu sitoutuvan komponentteja solunulkoisen matriisin (ECM), erityisesti kollageenin IV ja laminiini [37], joita on ehdotettu ehdokas isäntä tekijät toimivat reseptoreihin. Tässä yhteydessä alpa /B on liitetty tarttuvuus Laminiinin [35]. Yhtenä olennaisimpia ECM, laminiini sitoutuu integriini; siksi, olisi mielenkiintoista tutkia, onko Alpa /B voi epäsuorasti moduloida integriiniä signalointi sitoutumalla laminiinin.
Outer tulehduksellinen proteiini A (OipA) B OipA kuuluu myös OMP ryhmään, ja on ehdotettu täydentää IL -8 erityksestä interferonistimuloitu reagoivan elementin (ISRE) toimii rinnakkain CAG
PAI-riippuvainen mekanismeja [38, 39]. Tämä on toisin kuin muissa uudelleen komplementointitutkimuksiin osoittaa, että OipA ensisijaisesti toimii H
. pylori
kiinnittyminen isäntäsoluihin, kun taas IL-8-taso jää muuttumattomana [36, 40]. Syynä näiden vastakkaisten havaintojen ei ole selvä.
Yamaoka ja työtoverit ovat raportoineet, että ilmaisu toiminnallisten OipA H
. pylori
on vaihe-muuttuja, ja se voidaan kytkeä "päälle" tai "pois päältä" kirjoittanut liukastui lohkon mispairing mekanismi aikana kromosomireplikaatiosta [39, 41, 42]. OipA ilmentymistilanne liittyy usein läsnä CAG
PAI, VacAs1, ja VacAm1 alleelivariantit Länsi-tyyppinen kliinisiä isolaatteja [40, 43, 44]. Näin ollen on vaikeaa antaa asiaankuuluvat korrelaatioita OipA tilan ja kliiniset oireet, että OipA asema ei näytä olevan täysin riippumaton muista sairaudelle relevantit geneettiset tekijät bakteerin.
Kuitenkin, kuten muut adhesiinit, OipA näyttää on tärkeä tekijä mongoliangerbiili -infektiomallia, koska OipA puutteesta kannat ole osoittanut infektio ja ei aiheuttanut krooninen tulehdus ja mahalaukun metaplasiaa [45, 46]. Tähän mennessä ei ole spesifistä reseptoria tai pinta-molekyyli OipA sitova on kuvattu.
Kuitenkin perustuu infektiot kanssa oipA
deleetiomutantin, OipA on vihjattu indusoivan fosforylaation fokaalisen adheesion kinaasin (FAK), joka johtaa alavirtaan aktivointi MAPK ekstrasellulaarisen signaalin säännelty kinaasien 1 ja 2 (Erk1 /2) ja muodostumista aktiini stressin kuitujen [47]. Yhdessä nämä tiedot osoittavat, että isäntäsolun reseptorin kyky välittää signaalitransduktion vasteena OipA; siten, olisi mielenkiintoista tutkia, onko yhdistelmä-DNA-OipA voi sitoutua isäntäsolun reseptorin ja aiheuttavat FAK signalointia. Kuten epäsuorasti genomista knock-out mutantti, OipA välittämää FAK aktivointi saattaa olla seurausta muuttunut kasvutekijän reseptorin (EGFR) signalointi [47, 48]. Kuitenkin aktivointi EGFR on osoittanut vakuuttavasti vaatia funktionaalisen T4SS [49], ja yhdistelmä-DNA-CAGL yksin voi aktivoida EGFR [50]. Lisäksi, joka on oipA
-knock-mutantti H
. pylori
ei voinut laukaista EGFR signalointiryöpyn joihin phosphatidylinositide 3-kinaasien (PI3K) → fosfoinositidi-riippuvaisen kinaasin-1 (PDK1) → Akt, joka on ehdotettu vaikuttavan sääntelyn FoxO forkhead transkriptiotekijän aktiivisuutta [ ,,,0],51] ja lopulta induktio IL-8 eritystä [48]. Tuoreessa tutkimuksessa ehdotettiin, että EGFR /FAK /Akt signalointi johtaa fosforylaatioon polttopisteen adheesioproteiinin paksilliini, mikä puolestaan ​​aiheuttaa solun tukirangan uudelleenjärjestelyjä ja myöhemmin soluelongaatiota [52].
Yhteenvetona OipA on mielenkiintoinen H
. pylori
tarttuvuus tekijä, koska se mahdollisesti häiritsee suoraan signaalintransduktioreitteihin jotka pääasiallisesti aktivoidaan T4SS /CagA tekijöitä. Tämä saattaa osoittaa, että OipA myötävaikuttaa T4SS riippuvaisten soluvasteita, joko suoran aktivoinnin vielä tunnistamattomien reseptoria tai epäsuorasti välittäjinä tarttuu tiukasti välillä H
. pylori
ja isäntäsolun, joka johtaa vahvemman T4SS /CagA-välitteistä signalointia. Tässä yhteydessä olisi mielenkiintoista tutkia, onko käytettävissä oipA
mutantit silti ilmaista täysin toimiva T4SS pili.
Muut otaksuttu adhesiineista
lisäksi hyvin kuvattu ryhmä adheesiomolekyylien, useat muut tekijät ovat olleet sekaantuneet H
. pylori
tarttuvuus mahan limakalvon. Vaiheen muuttujan proteiini HopZ on ehdotettu olevan rooli bakteeriadheesiossa [53] ja viimeaikaiset tutkimukset ovat pystyneet osoittamaan rooli alkuvaiheessa kolonisaation. Re-isolaateissa terveen vapaaehtoisen altistettiin HopZ "off" H
. pylori
osoitti vahvaa in vivo
valinta varten HopZ 'on' asema [54]. Toinen raportti Snelling ja työtoverit ehdotti tarttuvuusongelmat toiminto Horb [55]. Ylimääräisenä OMP, HopQ voi vaikuttaa bakteerien tarttumista. Alaryhmässä testattu H
. pylori
kantoja, hopQ
poisto lisäsi H
. pylori
noudattaminen AGS soluja ja johti hyperadherent fenotyypin ja sen jälkeen lisääntyneeseen CagA fosforylaation, kun taas IL-8 induktio ei vaikuttanut [56]. Niinpä HopQ merkittävästi vähentynyt CagA injektio yhteistyössä infektiokokeet mahalaukun epiteelisolujen [57]. Kysymys siitä HopQ häiritsee toiminta muiden adhesiinien tietyissä H
. pylori
kantoja on vielä vastattava. Näin ollen viimeaikaiset havainnot osoittavat, että HopQ knock-out mutantti toisessa H
. pylori
eristää ei vaikuttanut bakteerien tarttumista eivät välttämättä ole ristiriidassa keskenään. Ilmaisu on HopQ osaltaan CAG
PAI-riippuvainen signalointi ja CagA injektio, koska nämä voitaisiin palauttaa kautta hopQ
uudelleen ilme [58]. Nämä tiedot viittaavat siihen, että H
. pylori
adhesiineista saattaa toimia kahdella tavalla, joko yhteistyössä tai peittäminen tavalla.
H
. pylori
-secreted ureaasia, VacA ja HtrA: pohjamaalaus tekijöitä synnyssä?
Eritettyä tekijöistä liittyy suuri potentiaali, koska ne voivat toimia aivan alussa mikrobi-infektioiden ilman suoraa kosketusta tai kiinnittyminen isäntäsoluihin. Vuonna secretome analyysit H
. pylori
, monenlaisia ​​eritetyn tai solunulkoisen tekijöitä on tunnistettu [59-61]. Vaikka useimmat solunulkoisia proteiineja H
. pylori
edelleen suurelta osin tuntemattomia, tietomme γ-glutamiinihappotranspeptidaasi (GGT), H
. pylori
neutrofiili- aktivoivan proteiinin (HP-NAP), ureaasi, vakuoleja Sytotoksiini A (VacA), ja korkean lämpötilan vaatimus A (HtrA) kasvaa tasaisesti. Esimerkiksi GGT on tunnistettu liukoinen osa H
. pylori
[59], ja on osoitettu tehostavan kolonisaatiota hiirillä [62]. Mielenkiintoista, yhdistelmä-GGT voivat indusoida apoptoosia ja solusyklin pysähtymisen AGS soluissa [63, 64], mutta molekyylitason mekanismia ei ole vielä selvitetty. HP-NAP on kemotaktinen tekijä H
. pylori
että pääasiassa houkuttelee ja aktivoi neutrofiilit [65]; kuitenkin, se ei merkittävä rooli aikana vuorovaikutusta epiteelisolujen. Lisäksi erilaisia ​​suoria vaikutuksia ureaasin, VacA, ja HtrA mahalaukun epiteelisolujen on kuvattu, mukaan lukien apoptoosin induktio ja heikentänyt eheyttä solujen välisen kiinnikkeistä (kuva 2b).
Ureaasi
ureaasin monimutkainen on usein kuvattu pinta-esittelyyn virulenssitekijä H
. pylori
. Ensisijainen tehtävä ureaasin koneiden puskuroinnin hapan pH muuntamalla ureaa CO 2 ja ammoniakkia, joka vaaditaan neutraloimaan mahahappoa ympäri bakteerit. Jo pitkään on oletettu, että ureaasi erittyy tai pinta-lokalisoitu vaikuttaa merkittävästi H
. pylori
n
kyvystä kolonisoida ja edelleen mahassa, koska se on todella pidetään happoherkän bakteeri [66]. Tärkeys ureaasin onnistuneen kolonisaatio on korostettu useissa tutkimuksissa [66-68]; kuitenkin yksittäinen raportti osoittaa, että ureaasi-negatiivinen H
. pylori
kannat ovat silti asuttaa Mongolian gerbiilit [69].
eri sekvensoitiin genomit H
. pylori
sisältävät ureaasin geeniklusterin, joka koostuu seitsemästä konservoituneen geenien (urea-B ja E-I). Urean ja UreB edustavat rakenteellista alayksiköt Ni 2 +: sta riippuvainen heksameerinen entsyymi monimutkainen. UreE, Uref, UreG ja UreH ovat lisävaruste proteiineja, jotka liittyvät nikkelin sisällyttäminen ja entsyymi kokoonpano. Yhdessä arginase, UREI vastaa jatkuva tarjonta urea happamissa ympäristöolosuhteissa [70]. Toisin kuin hypoteesin pinta-lokalisoitu ureaasi, toinen nykyinen malli olettaa, että pääasiallinen ureaasiaktiviteettiin asuu bakteerin solulimassa [71].
Lisäksi sen rooli onnistuneen kolonisaation H
. pylori
, ureaasi voi myös epäsuorasti haitata isäntäsolun toiminnoista. Ureaasia riippuva ammoniakin tuotanto edistää menetys tiiviin liitoksen eheyden epiteelin, kuten on osoitettu alentunut trans-epiteelin sähkövastus (TEER) ja tehostetun occludin käsittely ja sisäistämisen in vitro
kulttuureissa [72]. Ilmeisesti häiriöitä tiiviin liitoksen eheys oli riippumaton VacA ja CagA Näissä tutkimuksissa, mikä on jyrkässä ristiriidassa aikaisempien raporttien [73, 74]. Vaikutus ureaasin tiukka liittymissä on vahvistanut toinen raportti, joka osoittaa, että ureB
poisto kumotaan H
. pylori
n
kykyyn häiritä tiukka liittymissä kuin CagA- tai VacA riippumaton prosessi. Säätämällä myosiinin sääntely kevytketju kinaasi (MLCK) ja Rho-kinaasi, UreB ilme näyttää tarvitaan fosforylaation MLC [75]. Vaikka yksityiskohtainen mekanismi, jonka H
. pylori
ureaasi aktivoinnin signalointireitin jää epäselväksi, nämä tiedot voivat selittää, miten ureaasin myötävaikuttaa tulehdusvasteita että mukana häiriöitä Epiteeliesteen.
vakuoleja Sytotoksiini A (VacA) B Ensimmäinen todisteita erittyvää ontelon aiheuttavien toksiini havaittiin kokeellisesti suodatettu H
. pylori
liemiviljelmässä vuonna 1988 [76]. Tämä toksiini tunnistettiin myöhemmin VacA [77, 78]. Solujen vasteita VacA vaihtelevat vakuolisaatiota ja apoptoosin inhibitioon T-solujen toimintoja [79, 80]. Johtuen näiden erilaisten soluvasteiden, VacA pidetään monitoiminen toksiinia. Kuitenkin viime vuosina on käynyt yhä selvemmäksi, että useimmat vaikutukset johtuvat anionin-kanavan toiminta VacA useita subsellulaariset osastoja ja erilaisia ​​solutyyppejä. Sisällä geenisekvenssi, monimuotoisuus signaalisekvenssi (alleeli tyypit s1 tai s2), välialueen (alleeli tyypit i1 tai i2) ja keski-alue (alleeli tyypit m1 tai m2) on havaittu [81, 82]. Seurauksena sen mosaiikki geenin rakenne, VacA proteiini on hyvin heterogeeninen ja olemassa eri versioita, joissa käytetään erilaisia ​​toimintoja.
VacA ilmaistaan ​​140 kDa protoxin kanssa N-päätteen signaali alueen, Keski toksiini muodostava alue 88 kDa: n (p88), ja C-terminaalinen autotransportterin domeeni, jota tarvitaan eritykseen toksiini [83]. Sekreetion VacA prosessoidaan edelleen kahdesta alayksiköstä, joita kutsutaan VacA p33 ja VacA p55 mukaan niiden molekyylipainon, jotka muodostavat membraanivälin heksameereja [84, 85]. On ehdotettu, että VacA p55 verkkotunnus on ensisijaisesti vastuussa kohdesoluun sitoutuvan [86], kun taas vakuolisaatiota vaatii minimaalisen sekvenssin, joka koostuu koko VacA p33 ja ensimmäinen ~ 100 aminohappoa VacA p55 [87, 88].
tarkkaa vaikutusmekanismia VacA tuloa kohdesoluihin on vielä erimielisyyttä, kuvaa se, että useat otaksuttu reseptorit on kuvattu. Esitetty epiteelisolujen, EGFR voisi toimia mahdollisena sitoa VacA ennen sen sisäistämisen [89, 90]. Edelleen, reseptoriproteiinin tyrosiinifosfataasien RPTPα [91] ja RPTPβ [92] on kuvattu VacA reseptoreita, jotka edistävät VacA riippuvainen vakuolisaatiota. VacA sitoutuminen sfmgomyeliini lipidilautoilla on myös osoitettu olevan tärkeä tapahtuma VacA välittämää vakuolisaation [93]. Toisin kuin induktion suuri Vakuoleissa VacA edistää myös muodostumista autophagosomes mahalaukun epiteelisolujen, joka vaatii sen kanavan muodostava aktiivisuus [94]. Alhaisen lipoproteiinin reseptoriin liittyvä proteiini-1 (LRP1) on ehdotettu, joka toimii reseptorin, joka on vuorovaikutuksessa VacA edistää autophagy ja apoptoosin [95]. Edelleen otaksuttu isäntäsolun reseptorien H
. pylori
VacA on ehdotettu; kuitenkin epävarmaa ne toimivat aitoina reseptoreihin. Koska ei ole selvää, onko tunnistettu VacA reseptorit toimivat toisistaan ​​riippumatta, tunnistaminen tällaisen monipuolista reseptorien merkitsee monimutkaisen verkoston vuorovaikutusta ja voisi selittää pleiotrooppista tehtävät H
. pylori
VacA. Tämän mukaisesti oletuksen, puhdistettu ja happo-aktivoitua VacA vaikutti epiteelin sähkövastus (TEER) polarisoitunut epiteelisolujen [74], jonka katsotaan olevan vahva indikaattori eheyden polarisoitunut Epiteeliesteen. pylori
infektioita. Kaikki kirjoittajat luettu ja hyväksytty lopullinen käsikirjoitus.

• R-CHOP annoksesta heikennettyjä sädehoito voivat aiheuttaa hyvää ennustetta mahalaukun diffuusi suuri B-solu lymphoma
• Rotu alttius Canine mahakarsinoo- - tutkimus perustuu Norja koira syöpä register