La interacción funcional de los factores de Helicobacter pylori con las células epiteliales gástricas induce un proceso de múltiples pasos en la patogénesis

La interacción funcional de Helicobacter pylori
factores con las células epiteliales gástricas induce un proceso de múltiples pasos en la patogénesis
Resumen
Las infecciones con el patógeno humano Helicobacter pylori gratis (H
.
Pylori) puede conducir a enfermedades gástricas severas que van desde la gastritis crónica y úlcera de cambios neoplásicos en el estómago. El desarrollo y el progreso de H
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trastornos -asociado están determinadas por factores bacterianos múltiples. Muchos de ellos interactúan directamente con las células huésped o requieren receptores específicos, mientras que otros entran en el citoplasma de acogida para descarrilar las funciones celulares. Varios adhesinas (por ejemplo, Baba, Saba, Alpa /B, o OIPA) establecen un estrecho contacto con el epitelio gástrico como un primer paso importante en la colonización persistente. Soluble H
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factores (por ejemplo ureasa, VacA, o HtrA) se han sugerido para alterar la supervivencia celular y adherencias intercelulares. A través de un sistema de secreción tipo IV (T4SS), H
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también transpone al efector asociado a la citotoxina gen A (CagA) y peptidoglicano directamente en el citoplasma de acogida, donde cáncer- y las vías de transducción de señal asociados con la inflamación pueden ser desregulados. A través de estas múltiples posibilidades de interacción con las células huésped, H
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interfiere con las redes de transducción de señales complejas en su huésped y el mediador de la patogénesis de múltiples pasos. Revisión de México La interacción entre los agentes patógenos y de tejido o células diana órgano-específicas en su host determina el establecimiento y desarrollo enfermedades de infecciosas. Por lo tanto, los patógenos deben exponer adaptado, pero los factores especializados para superar los mecanismos de defensa del huésped en la superficie del tejido. En el tracto digestivo, la mucosa gástrica está cubierta por una capa de moco espeso proteger el epitelio de las enzimas de proteína-lisis, el ácido gástrico y, finalmente, quimo, que también pueden contener bacterias y agentes patógenos no deseados. La formación de esta primera barrera eficaz, las células epiteliales muestran una organización apico-basolateral, que se mantiene principalmente por uniones estrechas, uniones de adherencia y un citoesqueleto de actina estrictamente regulada [1, 2]. uniones estrechas funcionales son cruciales para el mantenimiento de la polaridad epitelial y la adhesión célula a célula, y forman una barrera paracelular que impide el libre paso de las moléculas. Las uniones estrechas están compuestos de varios tipos de proteínas transmembrana (por ejemplo, ocludina, claudins, moléculas de adhesión de unión [JAMs]) que se unen a las proteínas citoplasmáticas periféricos (por ejemplo zonula occludens [ZO] proteína-1, -2 y -3, Cingulin o multi- PDZ proteína-1 [MUPP1]) y vincular las proteínas transmembrana al citoesqueleto de actina. uniones de adherencia median las adherencias intercelulares entre las células vecinas, controlar el citoesqueleto de actina y, por lo tanto, presentan propiedades anti-tumorales. Se componen de la proteína transmembrana E-cadherina que sirve de puente células epiteliales adyacentes con el citoesqueleto de actina intracelular. Se trata de un complejo de señalización compuesto de β-catenina, p120-catenina, α-catenina y la proteína epitelial perdido en neoplasia (Eplin), que es reclutado para el dominio intracelular de la E-cadherina. Estas uniones intercelulares dinámicos son cruciales para la integridad del epitelio gástrico y protegen contra patógenos intrusos [1, 2].
Helicobacter pylori gratis (H
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Pylori) es una clase-I bacteriana carcinógeno [3] que coloniza específicamente el epitelio gástrico de seres humanos como un lugar único, donde puede inducir trastornos inflamatorios (por ejemplo, ulceración, gastritis crónica, etc.) y enfermedades neoplásicas malignas (tejido linfoide asociado a la mucosa [MALT] linfoma y cáncer gástrico) [4, 5]. Para resistir el ambiente hostil en el estómago, H
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ha desarrollado mecanismos muy sofisticados para establecer infecciones de por vida en el estómago si no erradicado terapéuticamente. Es por esto que se considera como uno de los patógenos bacterianos más exitosos. H
. pylori induce gastritis
en todos los pacientes infectados, pero sólo una minoría de aproximadamente el 10-15% sufre de síntomas clínicos. La razón de las diferentes respuestas a H
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no se entiende claramente, pero muchos informes apuntan a individuos genéticamente sensibles del huésped a H
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trastornos -asociado. Por consiguiente, los polimorfismos genéticos asociados con un riesgo elevado de cáncer gástrico se han identificado en los genes que codifican las interleucinas (por ejemplo IL-1β), factor de necrosis tumoral (TNF), los factores de la ciclooxigenasa-2 (COX2), y otra de acogida [6, 7]. Aparte de los factores del huésped, H
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aislamientos albergan diferentes patrones de elementos genéticos que codifican para factores bacterianos que son de crucial involucrados en la colonización persistente y patogénesis. Algunos de ellos ya han sido definidos como factores de virulencia [8], mientras que otros podrían servir de nicho y la colonización como importantes [9] determinantes o están todavía bajo investigación por su relevancia patológica.
En las últimas tres décadas, el progreso ha sido notable realizado en la comprensión de los factores relacionados con la patogenicidad de H-
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y su interacción funcional con componentes celulares epiteliales gástricas. Estos factores relacionados con la virulencia o bien se secretan, asociada a la membrana, o de translocación en el citosol de las células huésped, donde pueden interferir directamente con las funciones de la célula huésped (Figura 1). Como consecuencia de sus diferentes lugares durante el proceso de infección, H
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es capaz de explotar una pluralidad de mecanismos para manipular los procesos celulares del huésped y de desregulación de las cascadas de señalización. La influencia de H
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en estos resultados de señalización en las vías de la adhesión, la inducción de respuestas proinflamatorias a través de citoquinas /quimioquinas liberación, la apoptosis, la proliferación, y una respuesta motogénica pronunciado como caracterizado vitro
en. Tomados en conjunto, estos finalmente dan como resultado la colonización persistente, inflamación severa, la alteración de la función de barrera epitelial, y el cáncer gástrico, posiblemente, (Figura 1). Estos efectos originados por las interacciones patógeno-hospedador selectivos, que han sido resumidos en esta revisión para dar una visión global de la gran cantidad de factores bacterianos especializados y cómo H
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los utiliza para manipular el epitelio gástrico. Muchos de estos factores actúan de forma cooperativa, llevando eventualmente a un escenario complejo de eventos de señalización relacionadas con la patogénesis. Figura 1 respuestas celulares a H. pylori en la colonización de un epitelio polarizado. H
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expresa factores unidos a la membrana, segrega factores y explota un sistema de secreción tipo IV (T4SS) para inyectar efectores. Estos contribuyen a la adhesión o inducir las vías de transducción de señales que conducen a la inducción de la liberación de citoquinas proinflamatorias, la apoptosis, la motilidad celular o la proliferación. Esta red de diversas vías de señalización y respuestas celulares están involucrados en el establecimiento de la infección persistente, la inflamación y la interrupción de la polaridad epitelial y la integridad de contribuir al desarrollo de gastritis, úlceras gástricas y tumores malignos factores asociados a la membrana
:. Adhesinas y más allá a pesar de
peristaltismo gástrico y el transporte de quimo, H
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establece una fuerte interacción con las células epiteliales. De hecho, la adhesión de H
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se considera que es el primer paso importante en la patogénesis en el estómago. El gran grupo de proteínas de membrana externa (OMPs) contiene algunas adhesinas (por ejemplo, sangre-group-de unión al antígeno adhesina [BabA], siálico adhesina de unión de ácido [Saba], la adhesión asociada a lipoproteína A y B [Alpa /B], y externa proteína inflamatoria A [OipA]) que median la unión de H
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a la membrana de la célula huésped, y otros factores (por ejemplo, lipopolisacárido [LPS] y flagelina) que son capaces de desencadenar respuestas inflamatorias en los tejidos del huésped (Figura 2a). Figura 2 Modelo de H. pylori factores que interactúan con las células huésped. (A) En el lado apical de la polarizado epitelio H
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establece la primera adhesión. Saba, Baba, Alpa /B, OipA, HopZ, HORB, etc., están considerados como adhesinas importantes que se unen a la sede de los receptores de células (por ejemplo Leb, sLex, laminina) y podrían contribuir a NF-кB o la señalización de MAPK. (B) H
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segrega VacA, que forma poros en las membranas de acogida y se localiza en las mitocondrias donde pueda interferir con los procesos relacionados con la apoptosis. Además, VacA puede influir en la función de la barrera celular al afectar uniones estrechas; un efecto que también se ha propuesto para la ureasa soluble. Junto con H
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-secreted HtrA, que escinde directamente la adherencia molécula de unión de cadherina-E, H
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interrumpe eficazmente la barrera epitelial. El T4SS inyecta el factor de CagA bacteriana. En el lado apical de las células polarizadas, CagA podría trasladar a través de fosfatidilserina y colesterol. En el citosol de H
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células infectadas, CagA exhibe efectos inhibidores sobre la apoptosis mediada por VacA y la integridad de las uniones estrechas y adherencia. HtrA activada por escisión de E-cadherina podría mejorarse mediante H
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MMPs inducida por y podría aumentar la desestabilización del complejo de adhesión intracelular compuesto de β-catenina y p120-catenina. La interrupción del complejo E-cadherina podría contribuir a la expresión del gen diana asociado a un tumor en el núcleo y /o a la regulación del citoesqueleto de actina durante los cambios morfológicos de células y la motilidad. (C) Las integrinas se expresa en el lado basolateral de un epitelio polarizado y puede ser contactado por el T4SS adhesina CAGL a la interrupción de las adhesiones intercelulares. CagA se transloca a través de α5β1 integrinas y rápidamente se convierte en tirosina fosforilada. Fosforilada CagA entonces desregula vías de transducción de señal, dando lugar a alteraciones en la expresión génica, y fuertemente interfiere con la reorganización del citoesqueleto, que es importante para la respuesta a motogénica H
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. El peptidoglicano se considera que es otro efector que se une Nod1, activando de esta manera las vías de señalización de NF-кB.
Aunque la adherencia bacteriana es de crucial importancia para H
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patogénesis, los datos que muestran efectos directos de los factores de adherencia por encima de las vías de señalización son escasos. Esto indica que adhesinas canónicas no pueden activar directamente la señalización, sino más bien mediar una interacción estrecha entre H
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y la célula diana anfitrión, probablemente, allanando el camino para factores bacterianos adicionales para interactuar con sus receptores afines. Además de las OMP y adhesinas, flagelina y LPS han sido ampliamente investigados para hacer frente a su papel en H
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patogénesis. En general, la flagelina y LPS son factores importantes en muchas otras infecciones bacterianas, pero no está claro en qué medida ambos factores contribuyen a H
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inducida por eventos de señalización. En contraste con la flagelina de otros patógenos bacterianos, H
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flagelina sólo tiene una muy baja capacidad para estimular la liberación Toll-like receptor 5 (TLR5) dependiente de la interleucina-8 (IL-8) [10]. Esto ha sido confirmado por el hallazgo de que purifica H
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flagelina es un ligando pobre para TLR5 [11]. Hay poca información disponible sobre los efectos de H
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LPS en las células epiteliales, lo que indica un papel aún no definido en el H
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epitelio infectado con también. Sin embargo, se ha sugerido que H
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LPS puede ser un agonista de TLR2 en células MKN45 gástricos, contribuyendo a la activación del factor nuclear kappa B (NF-кB) y la expresión de quimioquinas independientemente de la canónica receptor TLR4 LPS [12]. Sin embargo, varios factores han sido bien establecidos como H
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adhesinas que tienen el potencial de alterar las vías de transducción de señales, o bien uniéndose directamente a receptores de superficie celular o actuar indirectamente, con lo que otros factores bacterianos en condiciones de interactuar con las estructuras de la superficie celular que normalmente carecen de la capacidad de transducción de señales.
adhesina de grupo sanguíneo del antígeno vinculante (Baba)
H
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adhesión se ha correlacionado con la presencia de antígenos de grupos sanguíneos fucosilados [13] y la OMP BabA se identificó posteriormente como la primera adhesina de H
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que se une a los antígenos del grupo sanguíneo 0 fucosilados Lewis B (Le b) y el H1 relacionado en el epitelio [14]. Sin embargo, la especificidad de unión de Baba de grupo sanguíneo 0 antígenos se limita a cierta H
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esguinces, distensiones denominados "especialistas", antígenos de los grupos sanguíneos A, mientras que fucosilado BabA a partir de cepas "generalistas" se une por igual [15]. Recientemente, Globo H hexaglycosylceramide se sugirió como una unión BabA pareja adicional que podría desempeñar un papel en la infección de individuos no secretoras [16]. Curiosamente, las cepas especializadas se encuentran principalmente en los países de América del Sur, donde el grupo sanguíneo 0 fenotipo predomina en la población local. Esta capacidad de adaptación en la especificidad de unión de BabA podría atribuirse a la pérdida de presión selectiva sobre el grupo sanguíneo A y B de unión, en lugar de la selección activa de cepas especializadas, por afinidades en cepas especializadas de unión no sobresalir las de cepas generalistas [15]. El análisis de las bases genéticas de BabA reveló dos loci baba (BabA1 y babA2, de los cuales BabA1 no se expresa [17]) y un paralogous Babb locus estrechamente relacionados [14]. Se ha sugerido que la expresión Baba es regulada a través de eventos de recombinación variación y en fase con el locus Babb, ya que varios estudios han demostrado deficitaria y ganancia de función mutaciones in vitro e in vivo

[14, 18- 20]. Además, la configuración genética de la bab
genes se ha demostrado que se correlaciona con la localización preferente en el estómago y el ajuste BabA /B se correlaciona con el riesgo más alto de cáncer gástrico [21].
Adherencia Baba-mediada por H
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a las células epiteliales gástricas podrían mejorar CagA translocación y la inducción de la inflamación [22]. Por otra parte, triple positivo clínica H
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aislamientos (Baba +, VacAs1 +, CagA +) muestran una mayor densidad de colonización, los niveles elevados de inflamación gástrica y una mayor incidencia de metaplasia intestinal en H
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pacientes infectados en comparación con VacAs1 +, CagA + variantes doble positivas [23]. Epidemiológicamente, cepas de triple positivos se correlacionan con la más alta incidencia de úlceras y cáncer gástrico [24].
Siálico adhesina de unión a ácidos (Saba): perfil del Independientemente de la adhesión a antígenos de grupos sanguíneos fucosilados a través de Baba, H
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se une a glicoesfingolípidos modificadas con ácido siálico, en particular sialil-Lewis x /a (SLE X y LES a), a través de la adhesina bacteriana Saba [25]. Curiosamente, SLE X está ausente en la mucosa gástrica no inflamado saludable, y, por tanto, la adhesión Saba mediada convierte en un factor relevante en la persistencia bacteriana después de la colonización y el establecimiento satisfactorios de los procesos inflamatorios en el estómago [25]. De acuerdo con ello, Marcos y colegas [26] fueron capaces de demostrar que H
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inflamación inducida conduce a la expresión elevada de la glicosiltransferasa β3GnT5, que actúa como un factor importante en la biosíntesis del antígeno sLe X. La inducción de β3GnT5 fue dependiente de factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), pero no IL-8, y las células que expresan ectópico β3GnT5 dio tasas de adhesión superior para H
Saba-positivo. pylori
cepas [26]. Al igual que la situación con OipA y Baba, la expresión de Saba es objeto de eliminar la variación y conversión génica con su paralog Sabb [27]. Además, la señalización sensible a ácido en H
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transcripción límites Saba, lo que indica que H
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adhesión es un proceso dinámico y regulado [28, 29].
Adherencia asociada a lipoproteína A y B (Alpa /B) Francia El OMP Alpa y AlpB se describieron inicialmente como proteínas que facilitan la unión de H
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a Kato-3 células y la superficie apical de las secciones de tejido gástrico [30, 31]. Alpa y AlpB comparten un alto grado de homología y se co-transcrito a partir del mismo operón. Por otra parte, ambas proteínas son necesarias para H
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adhesión mediada de biopsias gástricas [31]. En contraste con otras adhesinas, Alpa y AlpB no se someten a la fase de variación y virtualmente todos los aislados clínicos expresan ambas proteínas Alp [32, 33]. Es importante destacar que los mutantes de deleción que carecen de Alpa /B mostraron defectos graves de colonización en modelos animales de ratón y de cobaya [33, 34]. En agudo contraste, un estudio reciente en gerbos de Mongolia sugiere que Alpa /cepas B con deficiencia de conducir a la inflamación gástrica exuberante, en comparación con la cepa de tipo salvaje gerbil-adaptado isogénicas [35]. La razón de estos resultados contradictorios en diferentes parámetros experimentales sigue siendo poco clara.
Curiosamente, Lu et al. descrito diferencias significativas en la activación de vías de señalización (proteína quinasas activadas por mitógenos [MAPKs], c-Fos y c-Jun-, la proteína de unión al elemento de respuesta cAMP [CREB] -, activador de la proteína-1 [AP-1] - , y los relacionados con la señalización de NF-kB) inducida por H
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/B mutantes de deleción Alpa [33]. Estos datos implican que la adhesión mediada por B Alpa /facilita una activación más fuerte de ciertas vías de transducción de señales. Sin embargo, la inyección y la fosforilación de CagA, así como IL-8 de inducción, no se vieron afectados significativamente por la Alpa /B supresión [36]. H
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se ha demostrado que se unen componentes de la matriz extracelular (ECM), especialmente colágeno IV y laminina [37], que se han propuesto como factores del huésped candidato que actúan como receptores. En este contexto, Alpa /B ha sido implicado en la adhesión a la laminina [35]. Como uno de los principales componentes de la ECM, la laminina se une a la integrina; por lo tanto, sería interesante investigar si Alpa /B puede modular indirectamente la señalización de integrina mediante la unión a laminina.
proteína Outer A inflamatoria (OipA)
OipA también pertenece al grupo de OMP, y se ha sugerido para amplificar IL -8 secreción a través de la actuación de interferón estimulado elemento de respuesta (ISRE) en paralelo a la cag
mecanismos de PAI-dependientes [38, 39]. Esto está en contraste con otros estudios re-complementación que indica que OIPA funciona principalmente en H
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adherencia a las células huésped, mientras que el nivel de IL-8 no se ve afectado [36, 40]. La razón de estas observaciones opuestas no está claro.
Yamaoka y compañeros de trabajo han informado de que la expresión de OipA funcional en H
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fase variable, y se puede cambiar "en" o "fuera" por un mecanismo mispairing cadena deslizado durante la replicación cromosómica [39, 41, 42]. El estado de expresión OipA a menudo se asocia con la presencia de cag PAI
, VacAs1, y VacAm1 variantes alélicas en los aislados clínicos de tipo occidental [40, 43, 44]. Por lo tanto, es difícil proporcionar correlaciones relevantes entre el estado y OipA manifestación clínica, para no parece el estado OipA ser completamente independiente de otros factores genéticos relevantes de la enfermedad de la bacteria.
Sin embargo, al igual que otras adhesinas, OipA parece ser un factor importante en el modelo de infección del jerbo de Mongolia, ya que las cepas deficientes en OipA no lograron establecer una infección y no inducen la inflamación crónica y metaplasia gástrica [45, 46]. Hasta la fecha, no receptor o superficie molécula específica para la unión que se ha descrito OipA.
Sin embargo, en base a las infecciones con una oipA
mutante de deleción, OipA ha sugerido para inducir la fosforilación de la quinasa de adhesión focal (FAK), que conduce a activación aguas abajo de las quinasas MAPK extracelulares reguladas por señales 1 y 2 (ERK1 /2) y la formación de fibras de estrés de actina [47]. En conjunto, estos datos indican un receptor de la célula huésped con la capacidad de transmisión de la transducción de señales en respuesta a OipA; por lo tanto, sería interesante investigar si OipA recombinante puede unirse a un receptor de la célula huésped e inducir la señalización de FAK. Como implica un mutante knock-out genómico, la activación mediada por FAK OipA podría ser una consecuencia de receptor alterada del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) de señalización [47, 48]. Sin embargo, la activación de EGFR se ha demostrado de forma convincente para exigir un T4SS funcional [49] y CAGL recombinante sola es capaz de activar EGFR [50]. Además, un oipA
-knock de salida mutante de H
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no fue capaz de desencadenar la cascada de señalización del EGFR que implica phosphatidylinositide 3-quinasas (PI3K) → fosfoinositida quinasa dependiente-1 (PDK1) → Akt, que se ha sugerido para contribuir a la regulación de la actividad del factor de transcripción forkhead FoxO [ ,,,0],51] y, finalmente, a la inducción de IL-8 secreción de [48]. En un estudio reciente, se propuso que EGFR /FAK /Akt de señalización conduce a la fosforilación de la proteína de adhesión paxillin focal, lo que provoca la reorganización del citoesqueleto y, posteriormente, el alargamiento celular [52].
En resumen, OipA es una interesante H
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factor de adhesión, ya que posiblemente interfiere directamente con las vías de transducción de señales que se activan por factores predominantemente /CagA T4SS. Esto podría indicar que OipA contribuye a respuestas celulares T4SS-dependientes, ya sea a través de la activación directa de un receptor aún no identificado o indirectamente a través de la mediación de la adhesión fuerte entre H
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y la célula huésped, que conduce a la señalización de más fuerte T4SS /CagA mediada. En este contexto, sería interesante investigar si la disposición oipA
mutantes todavía expresan pili T4SS completamente funcional. En otras adhesinas putativos
Además del grupo bien descrito de moléculas de adhesión, varios otros factores han sido implicado en H
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adhesión a la mucosa gástrica. El HopZ proteína de fase variable se ha sugerido que desempeñar un papel en la adhesión bacteriana [53] y estudios recientes han sido capaces de demostrar un papel en la fase temprana de la colonización. Re-aislados de un voluntario sano desafiado con HopZ 'off' H
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mostró una fuerte in vivo
selección para el HopZ 'en' estado [54]. Otro informe de Snelling y compañeros de trabajo propuso una función relacionada con las adherencias de HORB [55]. Como OMP adicional, HopQ también podría tener una influencia en la adhesión bacteriana. En un subgrupo de prueba H
. pylori
cepas, hopQ
eliminación aumentaron H
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adherencia a las células AGS y dio lugar a un fenotipo hyperadherent y, posteriormente, a un aumento de la fosforilación de CagA, mientras que IL-8 de inducción no se vio afectada [56]. En consecuencia, HopQ disminuyó significativamente la inyección CagA en experimentos de co-infección de células epiteliales gástricas [57]. La cuestión de si HopQ interfiere con la función de otras adhesinas en cierta H
. pylori cepas
está por responder. Por lo tanto, los hallazgos recientes que muestran que un HopQ knock-out mutante en otro H
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aislado no afectó a la adhesión bacteriana no son necesariamente contradictorias. La expresión de HopQ contribuyó a cag PAI
de señalización dependiente e inyección CagA, ya que éstos pueden ser restaurados a través hopQ
re-expresión [58]. Estos datos sugieren que H
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adhesinas pueden actuar de dos maneras, ya sea en un cooperando o de una manera de enmascaramiento.
H
. pylori
ureasa -secreted, VacA y HtrA:? factores de cebado en la patogénesis
factores secretados exhiben un alto potencial, ya que pueden actuar en el comienzo de infecciones microbianas sin necesidad de contacto directo o adherencia a las células huésped. En secretoma análisis de H
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, se ha identificado una amplia gama de factores secretados o extracelulares [59-61]. Aunque la mayoría de las proteínas extracelulares de H
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permanecen en gran medida sin caracterizar, nuestro conocimiento de la transpeptidasa γ-glutamil transferasa (GGT), H
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proteína activadora de neutrófilos (HP-PAN), ureasa, vacuolating citotoxina A (VacA), y el requisito de alta temperatura A (HtrA) está en constante aumento. Por ejemplo, GGT se ha identificado en la fracción soluble de H
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[59], y se ha demostrado para mejorar la colonización de los ratones [62]. Curiosamente, GGT recombinante puede inducir la apoptosis y detención del ciclo celular en células AGS [63, 64], pero el mecanismo molecular aún no se ha dilucidado. HP-PAN es un factor quimiotáctico de H
. pylori con descuento que principalmente atrae y activa neutrófilos [65]; sin embargo, no juega un papel destacado durante las interacciones con las células epiteliales. Por otra parte, se han descrito varios efectos directos de la ureasa, VacA, y HtrA en las células epiteliales gástricas, incluyendo la inducción de la apoptosis y la integridad debilitado de adherencias intercelulares (Figura 2b).
Ureasa
El complejo de ureasa a menudo ha sido descrito como un factor de virulencia presentada en la superficie de H
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. La función principal de la maquinaria de la ureasa se tamponar el pH ácido mediante la conversión de urea a CO 2 y amoníaco, que se requiere para neutralizar el ácido gástrico alrededor de la bacteria. Durante mucho tiempo se ha supuesto que la ureasa se secreta o superficie-localizada y contribuye significativamente a H
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's
capacidad de colonizar y persistir en el estómago, ya que está actualmente considerada como un ácido sensible a la bacteria [66]. La importancia de la ureasa para la colonización exitosa se ha puesto de manifiesto en varios estudios [66-68]; Sin embargo, un informe individual indica que la ureasa negativo H
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cepas son todavía capaces de colonizar jerbos de Mongolia [69]. Empresas El diversos genomas secuenciados de H
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contiene una agrupación de genes de la ureasa, que consta de siete genes conservados (urea-B y E-I). Urea y UreB representan las subunidades estructurales de una batería de Ni 2 + -dependiente hexameric complejo enzimático. Urée, UREF, UREG y Ureh son proteínas accesorias que intervienen en la incorporación de níquel y enzimas montaje. Junto con arginasa, UreI es responsable de un suministro sostenido de urea en condiciones ambientales ácidas [70]. En contraste con la hipótesis de la ureasa localizada de la superficie, otro modelo actual supone que la actividad ureasa reside en el citoplasma bacteriano [71].
Aparte de su papel en la colonización con éxito de H
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, ureasa también podría interferir indirectamente con las funciones de la célula huésped. la producción de amoníaco ureasa dependiente contribuye a la pérdida de integridad de las uniones estrechas en el epitelio, como se demuestra por una disminución de la resistencia transepitelial eléctrica (TEER) y el procesamiento de ocludina mejorada y la internalización in vitro
culturas en [72]. Al parecer, la alteración de la integridad de uniones estrechas era independiente de VacA y CagA en estos estudios, que está en agudo contraste con los informes anteriores [73, 74]. El efecto de la ureasa en uniones estrechas ha sido confirmado por otro informe que muestra que ureB
eliminación abroga H
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's
capacidad de alterar las uniones estrechas como un proceso de cagA-o-VacA independiente. Mediante la regulación de la quinasa reguladora cadena ligera de la miosina (MLCK) y Rho quinasa, la expresión UreB parece ser necesaria para la fosforilación de MLC [75]. Aunque el mecanismo detallado mediante el cual H
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ureasa activa esta vía de señalización no está claro, estos datos pueden explicar cómo ureasa contribuye a las respuestas inflamatorias que acompañan a la alteración de la barrera epitelial.
vacuolizante citotoxina A (VacA)
primera evidencia de una vacuola secretada La toxina -inducing fue encontrado en experimentos utilizando filtrada H
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caldo de cultivo en el año 1988 [76]. Esta toxina se identificó más tarde como VacA [77, 78]. Las respuestas celulares a VacA se extienden de vacuolización y la apoptosis a la inhibición de las funciones de las células T [79, 80]. Debido a estas diversas respuestas celulares, VacA se considera que es una toxina multifuncional. Sin embargo, en los últimos años se ha convertido en cada vez más claro que la mayoría de efectos se deben a la función de anión-canal de VacA en múltiples compartimentos subcelulares y diferentes tipos de células. Dentro de la secuencia del gen, la diversidad de la secuencia señal (tipos de alelos s1 o s2), región intermedia (tipos de alelos i1 o i2) y la región media (tipos de alelos M1 o M2) se ha observado [81, 82]. Como consecuencia de su estructura de genes mosaico, la proteína VacA es muy heterogénea y existe en diferentes variantes con diferentes actividades.
VacA se expresa como una protoxina de 140 kDa con una región de señal N-terminal, una región de formación de toxina central de 88 kDa (P88), y un dominio C-terminal autotransporter, que se requiere para la secreción de la toxina [83]. Tras la secreción, VacA se procesa adicionalmente en dos subunidades, denominadas VacA p33 y VacA p55 en función de su peso molecular respectivo, que forman abarcan la membrana hexámeros [84, 85]. Se ha propuesto que la VacA dominio p55 es principalmente responsable de la unión [86] de la célula diana, mientras que vacuolización requiere una secuencia mínima compuesta de todo el p33 VacA y los primeros ~ 100 aminoácidos de VacA p55 [87, 88]. México la mecanismo preciso de la entrada de VacA en las células diana sigue siendo divisorio, se refleja en el hecho de que varios supuestos receptores han sido descritos. Presentado en las células epiteliales, EGFR podría servir como un candidato potencial para unirse VacA antes de su internalización [89, 90]. Además, las proteína tirosina fosfatasas receptor RPTPα [91] y RPTPβ [92] han sido descritos como receptores de VacA que promueven la vacuolización VacA-dependiente. la unión a la esfingomielina en las balsas de lípidos VacA también ha demostrado ser un evento importante en la vacuolización mediada por VacA [93]. En contraste a la inducción de grandes vacuolas, VacA también promueve la formación de autofagosomas en las células epiteliales gástricas, lo que requiere su actividad de formación de canal [94]. Se ha propuesto la relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad de la proteína-1 (LRP1) para actuar como un receptor que interactúa con VacA para promover la autofagia y la apoptosis [95]. Otros receptores de células huésped putativos para H
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VacA se han sugerido; Sin embargo, sigue siendo incierto si los receptores funcionan como auténticos. Dado que no está claro si los receptores de VacA identificados funcionan independientemente unos de otros, la identificación de una gama diversa de receptores tales implica una compleja red de interacciones y podría explicar las funciones asignadas a pleiotrópicos H
. pylori
Vaca. En línea con esta hipótesis, purificado y activado ácido-VacA afectada la resistencia transepitelial eléctrica (TEER) de las células epiteliales polarizadas [74], que se considera que es un fuerte indicador de la integridad de la barrera epitelial polarizada. pylori
infecciones. Todos los autores leído y aprobado el manuscrito final.

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