A interacção funcional dos factores de Helicobacter pylori com células epiteliais gástricas induz um processo multi-etapa em pathogenesis

A interacção funcional do Helicobacter pylori
factores com células epiteliais gástricas induz um processo multi-passo na patogénese da arte abstracta
INFECÇÕES COM o agente patogénico humano pelo Helicobacter pylori
(H
. pylori
) pode conduzir a doenças gástricas graves variando de gastrite crónica e ulceração de alterações neoplásicas no estômago. Desenvolvimento e progresso da H
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distúrbios -associated são determinados por fatores bacterianos variadas. Muitos deles interagir diretamente com células hospedeiras ou exigir receptores específicos, enquanto outros entram no citoplasma de acolhimento de inviabilizar as funções celulares. Vários adesinas (por exemplo Baba, Saba, Alpa /B, ou OIPA) estabelecer contactos estreitos com o epitélio gástrico, como um primeiro passo importante na colonização persistente. Solúvel H
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factores (por exemplo urease, VacA, ou HtrA) têm sido sugeridos para alterar a sobrevivência de células e adesões intercelulares. Através de um sistema de secreção do tipo IV (T4SS), H
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também a translocação do effector associada à citotoxina do gene A (CagA) e peptidoglycan diretamente no citoplasma de acolhimento, onde Câncer e vias de transdução de sinal associadas a inflamação pode ser desregulamentado. Através destas múltiplas possibilidades de interação com as células hospedeiras, H
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interfere com as complexas redes de transdução de sinal em seu hospedeiro e medeia a patogênese de várias etapas.
comentário
A interação entre agentes patogénicos e para tecidos ou células-alvo específicos de órgãos em seu hospedeiro determina o estabelecimento e desenvolvimento doenças dos infecciosas. Portanto, deve expor patógenos adaptado, mas factores especializadas para ultrapassar os mecanismos de defesa do hospedeiro na superfície do tecido. No tracto digestivo, a mucosa gástrica é coberto por uma camada de muco espesso proteger o epitélio de enzimas de lise de proteína, ácido gástrico e, finalmente, quimo, que também pode conter bactérias indesejáveis ​​e agentes patogénicos. Formando esta primeira barreira eficaz, células epiteliais mostram uma organização APICO-basolateral, a qual é mantida principalmente por junções apertadas, cruzamentos de aderência e um citoesqueleto de actina estritamente regulado [1, 2]. tight junctions funcionais são cruciais para a manutenção da polaridade epitelial e adesão célula-a-célula, e formar uma barreira que impede paracelular a livre passagem de moléculas. junções apertadas são compostos por vários tipos de proteínas transmembrana (por exemplo ocludina, claudinas, moléculas de adesão juncional [JAMs]) que se ligam a proteínas periféricas citoplasmáticos (por exemplo zonula occludens [ZO] proteína-1, -2 e -3, cingulin ou multi- proteína-1 PDZ [MUPP1]) e ligar as proteínas transmembrana ao citoesqueleto de actina. junções de aderência mediar adesões intercelulares entre células vizinhas, controlar o citoesqueleto de actina e, por conseguinte, apresentam propriedades anti-tumorais. Eles consistem na proteína transmembranar de E-caderina, que liga as células epiteliais adjacentes com o citoesqueleto de actina intracelular. Isto envolve um complexo de sinalização composta de β-catenina, p120-catenina, α-catenina e proteína epitelial perdido em neoplasia (EPLIN), que é recrutado para o domínio intracelular de E-caderina. Estas junções intercelulares dinâmicas são cruciais para a integridade do epitélio gástrico e protegem contra agentes patogénicos intrusos [1, 2].

Helicobacter pylori (H
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Pylori) é uma classe-I bacteriana carcinógeno [3] que coloniza especificamente o epitélio gástrico dos seres humanos como um nicho único, onde pode induzir distúrbios inflamatórios (por exemplo ulceração, gastrite crônica, etc.) e doenças neoplásicas malignas (tecido linfóide associado à mucosa [MALT] linfoma e câncer gástrico) [4, 5]. Para resistir ao meio ambiente hostil no estômago, H
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desenvolveu mecanismos altamente sofisticados para estabelecer infecções ao longo da vida no estômago se não for terapeuticamente erradicada. É por isso que é considerado como um dos patógenos bacterianos mais bem sucedidos. H
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induz gastrite em todos os pacientes infectados, mas apenas uma minoria de aproximadamente 10-15% sofre de sintomas clínicos. A razão para as diferentes respostas ao H
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não é claramente compreendido, mas muitos relatórios apontam para susceptibilidades genéticas individuais do hospedeiro a H
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distúrbios -associated. Consequentemente, os polimorfismos genéticos associados a um risco elevado de cancro gástrico foram identificadas nos genes que codificam para as interleucinas (por exemplo, IL-1β), factor de necrose tumoral (TNF), factores de ciclooxigenase-2 (COX2), e outros hospedeiros [6, 7]. Além de fatores do hospedeiro, H
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isolados abrigar diferentes padrões de elementos genéticos que codificam para fatores bacterianos que são crucialmente envolvidos na colonização persistente e patogênese. Alguns deles já foram definidos como fatores de virulência [8], enquanto outros podem servir como importantes nichos e colonização determinantes [9] ou ainda estão sob investigação por sua relevância patológica.
Nas últimas três décadas, o progresso notável foi feita na compreensão dos fatores relacionados à patogenicidade de H
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e a sua interacção com os componentes funcionais de células epiteliais gástricas. Estes factores relacionados com a virulência ou são secretadas, a membrana associada, ou translocado para o citosol de células hospedeiras, onde podem interferir directamente com funções de células hospedeiras (Figura 1). Como consequência das suas diferentes locais durante o processo de infecção, H
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é capaz de explorar uma pluralidade de mecanismos para manipular processos celulares do hospedeiro e para desregulamentar cascatas de sinalização. A influência de H
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sobre estas vias de sinalização resulta em adesão, a indução de respostas pró-inflamatórias através de citocina /quimiocina libertação, apoptose, proliferação, e uma resposta motogenic pronunciado como caracterizadas in vitro
. Tomados em conjunto, estes eventualmente resultar em colonização persistente, grave inflamação, perturbação da função de barreira epitelial, e, possivelmente, cancro gástrico (Figura 1). Estes efeitos são originários de interações patógeno-hospedeiro seletivos, que foram resumidos nesta revisão para dar uma visão abrangente do grande número de fatores bacterianos especializadas e como H
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utiliza-los para manipular o epitélio gástrico. Muitos desses fatores atuam cooperativamente, acabou levando a um cenário complexo de eventos de sinalização relacionadas à patogênese. A Figura 1 respostas celulares a H. pylori sobre a colonização de um epitélio polarizado. H
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expressa fatores ligados à membrana, secreta fatores e explora um sistema de secreção do tipo IV (T4SS) para injetar efetores. Estes contribuem para induzir a adesão ou vias de transdução de sinal que conduzem à indução da libertação de citoquina pró-inflamatória, apoptose, motilidade celular ou proliferação. Esta rede de diversas vias de sinalização e respostas celulares estão envolvidos no estabelecimento de uma infecção persistente, inflamação e perturbações da polaridade epitelial e integridade contribuir para o desenvolvimento de gastrite, úlceras gástricas e malignidades factores associados a membrana
:. Adesinas e além
Apesar peristaltismo gástrico e transporte de chyme, H
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estabelece uma forte interação com as células epiteliais. Na verdade, a adesão de H
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é considerado para ser o primeiro passo importante na patogénese no estômago. O grande grupo de proteínas da membrana externa (OMPs) contém algumas adesinas (por exemplo, sangue-group-antígeno-vinculativo adesina [BabA], siálico adesina de ligação de ácido [adesina SabA], associada à adesão lipoproteína A e B [Alpa /B] e exterior proteína inflamatória Um [oIPA]) que medeiam a ligação de H
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para a membrana da célula hospedeira, e de outros factores (por exemplo, lipopolissacárido [LPS] e flagelina) que são capazes de desencadear respostas inflamatórias em tecidos do hospedeiro (Figura 2A). Figura 2 Modelo de H. pylori factores que interagem com as células hospedeiras. (A) No lado apical do epitélio polarizado H
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estabelece a primeira adesão. Saba, Baba, Alpa /B, OIPA, hopZ, Horb, etc. são considerados como adesinas importantes que se ligam a receptores da célula hospedeira (por exemplo Leb, sLex, laminina) e possam contribuir para NF-кB ou de sinalização MAPK. (B) H
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segrega VacA, que forma poros nas membranas hospedeiras e localiza a mitocôndria onde ele pode interferir com os processos relacionados com a apoptose. Além disso, VacA pode influenciar a função de barreira celular por afectar junções apertadas; um efeito que também tem sido proposta para a urease solúvel. Juntamente com H
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-secreted HtrA, que diretamente se unir a aderência molécula de junção E-caderina, H
. pylori eficientemente
rompe a barreira epitelial. O T4SS injeta o fator CagA bacteriana. No lado apical de células polarizadas, CagA pode translocar através de fosfatidilserina e colesterol. Em citosol de H
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células infectados, CagA exibe efeitos inibidores sobre a apoptose VacA mediada e a integridade das junções apertadas e de aderência. HtrA-desencadeada clivagem E-caderina pode ser melhorada através de H
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induzidas por MMPs e pode aumentar a desestabilização do complexo de adesão intracelular composto por β-catenina e p120-catenina. A ruptura do complexo E-caderina pode contribuir para a expressão do gene alvo associado a um tumor no núcleo e /ou para a regulação do citoesqueleto de actina durante alterações morfológicas celulares e motilidade. (C) As integrinas são expressos no lado basolateral do epitélio polarizado e pode ser contactado pelo T4SS adesina CAGL mediante ruptura das adesões intercelulares. CagA transloca através α5β1-integrinas e torna-se rapidamente tirosina fosforilada. CagA fosforilado, em seguida, desregula vias de transdução de sinal, levando a alterações na expressão de genes, e fortemente interfere com o rearranjo do citoesqueleto, que é importante para a resposta motogenic a H
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. Peptidoglicano é considerada outra efetoras que liga Nod1, ativando assim as vias de sinalização NF-кB.
Embora aderência bacteriana é crucialmente importante para H
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patogênese, os dados que mostram efeitos diretos dos fatores de aderência acima nas vias de sinalização são escassos. Isso indica que adesinas canônicas não pode ativar diretamente a sinalização, mas sim mediar uma interacção forte entre H
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ea célula alvo do hospedeiro, provavelmente, abrindo o caminho para fatores bacterianos adicionais para interagir com os seus receptores cognatos. Além de OMPs e adesinas, flagelina e LPS têm sido amplamente investigadas para resolver o seu papel na H
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patogênese. Em geral, flagelina e LPS são fatores importantes para muitas outras infecções bacterianas, mas não está claro até que ponto os dois fatores contribuem para H
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induzida por eventos de sinalização. Em contraste com a flagelina de outros patogénios bacterianos, H
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flagelina tem apenas uma capacidade muito baixa para estimular a liberação dependente (TLR5) toll-like receptor 5 interleucina-8 (IL-8) [10]. Isto foi confirmado pela descoberta de que purificado H
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flagelina é um ligando pobre para TLR5 [11]. Há pouca informação disponível sobre os efeitos da H
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LPS em células epiteliais, indicando um papel ainda a ser definido no H
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epitélio infectado também. No entanto, tem sido sugerido que H
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LPS pode ser um agonista de TLR2 em células MKN45 gástricas, contribuindo para a activação do factor nuclear kappa B (NF-кB) e expressão de quimiocinas, independentemente, do receptor de LPS canónica RST4 [12]. No entanto, vários fatores têm sido bem estabelecida como H
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adesinas que têm o potencial para alterar a vias de transdução de sinal, quer por ligação directa a receptores da superfície celular ou actuando indirectamente, trazendo outros factores bacterianos em posição para interagir com estruturas de superfície de células que normalmente não têm a capacidade de transdução de sinal.
adesina Blood-grupo de ligação de antigénio (Baba)
H
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adesão tem sido correlacionada com a presença de antígenos do grupo sanguíneo fucosilados [13] e do OMP BabA foi posteriormente identificado como o primeiro adesina de H
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que se liga aos fucosilados grupo sanguíneo 0 antigénios de Lewis B (Le b) e o H1 relacionada no epitélio [14]. No entanto, a especificidade de ligação de Baba para antigénios do grupo sanguíneo 0 está restrito a certos H
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estirpes, denominados "especialistas" tensões, enquanto BabA de estirpes "generalistas" igualmente liga do grupo sanguíneo fucosilado antígenos A [15]. Recentemente, Globo H hexaglycosylceramide foi sugerido como um parceiro adicional de ligação BabA que possam desempenhar um papel na infecção de indivíduos não-secretor [16]. Curiosamente, cepas especializadas foram encontrados predominantemente em países da América do Sul, onde o grupo sanguíneo 0 fenótipo predomina na população local. Esta capacidade de adaptação na especificidade de ligação de BabA pode ser atribuída à perda de pressão selectiva no grupo sanguíneo A e B de ligação, em vez de selecção activa de estirpes especializadas, por afinidades em estirpes especializadas de ligação não se destacam as de estirpes generalistas [15]. A análise da base genética de BabA revelou dois loci BabA (BabA1 e BabA2, dos quais BabA1 não é expressa [17]) e um locus de Babb parálogos intimamente relacionado [14]. Sugeriu-se que a expressão Baba é regulada através de variação e recombinação eventos de fase com o locus Babb, como vários estudos têm mostrado deficitária e ganhar de função mutações in vitro e in vivo

[14, 18- 20]. Além disso, a configuração genética do Bab
genes tem sido demonstrado que se correlacionam com localização preferencial no estômago e a configuração BabA /B correlaciona-se com o maior risco para o cancro gástrico [21].
Adesão mediada por BabA de H
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às células epiteliais gástricas pode melhorar CagA de translocação e a indução de inflamação [22]. Além disso, triple-positiva clínica H
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isolados (Baba +, VacAs1 +, CagA +) mostram maiores densidades de colonização, níveis elevados de inflamação gástrica e uma maior incidência de metaplasia intestinal em H
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pacientes infectados em comparação com VacAs1 +, CagA + variantes duplas-positivos [23]. Epidemiologicamente, estirpes triple-positivos estão correlacionados com a maior incidência de ulceração e câncer gástrico [24].
Siálico adesina de ligação de ácidos (adesina SabA)
Independentemente da adesão aos antígenos do grupo sanguíneo fucosilados via Baba, H
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se liga a glicoesfingolipídios modificados por ácido siálico, em particular sialil-Lewis x /a (SLE X e SLE a), através da adesina bacteriana adesina SabA [25]. Curiosamente, SLE X está ausente na mucosa gástrica não inflamada saudável, e adesão, portanto, adesina SabA mediada torna-se um fator relevante para a persistência bacteriana após a colonização bem sucedida e estabelecimento de processos inflamatórios no estômago [25]. Por conseguinte, Marcos e colegas [26] foram capazes de mostrar que H
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inflamação induzida leva a uma expressão elevada da glicosiltransferase β3GnT5, que actua como um factor importante na biossíntese do antigénio X SLE . A indução de β3GnT5 era dependente de factor de necrose tumoral alfa (TNF-α), mas não de IL-8, e as células que expressam ectópica β3GnT5 deu taxas de aderência mais elevados para a H
adesina SabA-positiva. pylori
estirpes [26]. Como a situação com OIPA e Baba, expressão de Saba é sujeita a fase variação e conversão do gene com a sua par�ogo SABB [27]. Além disso, a sinalização de ácido-responsivo em H
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transcrição limites Saba, que indica que H
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adesão é um processo dinâmico e regulamentado [28, 29].
associada à adesão lipoproteína A e B (Alpa /B)
O OMPs Alpa e AlpB foram inicialmente descritas como proteínas que facilitam a ligação de H
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para Kato-3 células e a superfície apical das secções de tecido gástrico [30, 31]. Alpa e AlpB partilhar um elevado grau de homologia e são co-transcrito a partir do mesmo operão. Além disso, ambas as proteínas são necessárias para a H
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adesão mediada para biópsias gástricas [31]. Em contraste com outras adesinas, ALPA e AlpB não sejam submetidos a fase variação e praticamente todos os isolados clínicos expressar ambas as proteínas Alp [32, 33]. Importante, mutantes de deleção falta Alpa /B mostraram defeitos de colonização graves em modelos animais de rato e de cobaia [33, 34]. Em contraste, um estudo recente em gerbilos da Mongólia sugere que Alpa estirpes /B deficientes em levar a inflamação gástrica exuberante, em comparação com a estirpe de tipo selvagem adaptado-gerbilo isogénica [35]. A razão para estes resultados conflitantes em diferentes configurações experimentais permanece obscuro.
Curiosamente, Lu et al. descrito diferenças significativas na activação das vias de sinalização (proteína-quinases activadas por mitogénios [MAPKs], c-Fos, c-Jun-e, de resposta a cAMP proteína de ligação ao elemento de [CREB] -, activador de proteína-1 [AP-1] - e relacionados com a NF-kB de sinalização) induzida por H
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Alpa /B mutantes de deleção [33]. Estes dados implicam que a adesão Alpa /B mediada facilita uma mais forte activação de determinadas vias de transdução de sinal. No entanto, a injecção e a fosforilação de CagA, bem como a indução de IL-8, não foram significativamente afectados pela Alpa /B supressão [36]. H
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tem sido demonstrado que se ligam a componentes da matriz extracelular (ECM), especialmente colagénio IV e laminina [37], que têm sido propostos como factores do hospedeiro candidato que actuam como receptores. Neste contexto, Alpa /B tem sido implicada na adesão à laminina [35]. Como um dos principais componentes da ECM, laminina se liga a integrina; Assim, seria interessante investigar se Alpa /B pode indirectamente modulam integrina sinalização através da ligação à laminina.
proteína exterior Um inflamatória (OIPA)
OIPA também pertence ao grupo da OMP, e tem sido sugerido para amplificar IL -8 secreção através de elemento de resposta (ISRE), que actua estimulada-interferão em paralelo ao CAG
mecanismos de PAI-dependentes [38, 39]. Isto está em contraste com outros estudos re-complementação, indicando que OIPA funciona principalmente em H
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adesão às células do hospedeiro, enquanto que o nível de IL-8 não é afectada [36, 40]. A razão para estas observações opostas não é clara.
Yamaoka e colegas de trabalho relataram que a expressão de OIPA funcional em H
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é a fase variável, e pode ser ligado "on" ou "off" por um mecanismo pareado incorretamente vertente escorregou durante a replicação cromossômica [39, 41, 42]. O status de expressão OIPA é frequentemente associada com a presença de cag
PAI, VacAs1 e VacAm1 variantes alélicas em amostras clínicas de tipo ocidental [40, 43, 44]. Portanto, é difícil fornecer correlações relevantes entre o estado OIPA e manifestação clínica, para o status de OIPA não parece ser completamente independente de outros fatores genéticos de doenças relevantes da bactéria.
No entanto, como outras adesinas, OIPA parece ser um fator importante no modelo de infecção gerbilo da Mongólia, uma vez que as estirpes oIPA com deficiência não conseguiu estabelecer uma infecção e não induziu a inflamação crônica e metaplasia gástrica [45, 46]. Até à data, nenhuma molécula de receptor ou de superfície específica para OIPA ligação foi descrito.
No entanto, com base em infecções com um mutante de deleção oipA
, OIPA foi sugerido que induz a fosforilação da quinase de adesão focal (FAK), que conduz a activação das MAPKs jusante quinases reguladas por sinais extracelulares 1 e 2 (ERK1 /2) e a formação de fibras de stress de actina [47]. Colectivamente, estes dados indicam um receptor da célula hospedeira, com a capacidade de transmitir a transdução de sinal em resposta a OIPA; Assim, seria interessante investigar se OIPA recombinante pode se ligar a um receptor da célula hospedeira e induzir sinalização FAK. Como se conclui da genômica mutante knock-out, a ativação FAK OIPA mediada pode ser uma consequência do receptor alterado fator de crescimento epidérmico (EGFR) de sinalização [47, 48]. No entanto, a activação do EGFR foi demonstrada de forma convincente para exigir um T4SS funcional [49] e CAGL recombinante sozinho é capaz de activar o EGFR [50]. Além disso, um oipA
mutante -knock-out de H
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não era capaz de desencadear a cascata de sinalização de EGFR envolvendo phosphatidylinositide 3-quinases (PI3K) → dependente fosfoinositide-quinase-1 (PDK1) → Akt, que tem sido sugerido para contribuir para a regulação da actividade do factor de transcrição FOXO forkhead [ ,,,0],51] e, finalmente, para a indução da secreção de IL-8 [48]. Num estudo recente, foi proposto que o EGFR /FAK /Akt sinalização leva à fosforilação da proteína de adesão focal paxilina, que, em seguida, faz com que a reorganização do citoesqueleto e, subsequentemente, o alongamento das células [52]. Em resumo
, OIPA é uma interessante H
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factor de adesão, uma vez que possivelmente interfere diretamente com as vias de transdução de sinal que são predominantemente ativados por fatores /CagA T4SS. Isso pode indicar que OIPA contribui para respostas celulares T4SS-dependentes, quer através da ativação direta de um receptor ainda não identificado ou indirectamente através de mediar a adesão firme entre H
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e da célula hospedeira, conduzindo a sinalização mais forte T4SS /mediada por CagA. Neste contexto, seria interessante investigar se a OIPA disponíveis
mutantes ainda expressar pili T4SS totalmente funcional.
Outros adesinas putativos
Além do grupo bem descrito de moléculas de adesão, vários outros fatores têm sido implicado em H
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adesão à mucosa gástrica. A proteína de fase hopZ-variável tem sido sugerido para desempenhar um papel na adesão bacteriana [53] e estudos recentes têm sido capazes de demonstrar um papel na fase precoce da colonização. Re-isolados de um voluntário saudável desafiados com hopZ 'off' H
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mostrou uma forte in vivo
seleção para o hopZ 'on' estatuto [54]. Outro relatório do Snelling e colegas de trabalho propôs uma função relacionada com a adesão de Horb [55]. Como uma OMP adicional, HopQ também pode ter uma influência na aderência bacteriana. Num subconjunto de testado H
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cepas, hopQ
eliminação aumentou H
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adesão a células AGS e levou a um fenótipo hyperadherent e subsequentemente a um aumento da fosforilação CagA, enquanto a IL-8 não foi afectada por indução [56]. Por conseguinte, HopQ diminuiu significativamente injecção CagA em experiências de co-infecção de células epiteliais gástricas [57]. A questão de saber se HopQ interfere com a função de outras adesinas em determinados H
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estirpes está ainda a ser respondida. Assim, descobertas recentes mostrando que um HopQ knock-out mutante em outro H
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isolado não afectou a adesão bacteriana não são necessariamente contraditórias. A expressão de HopQ contribuiu para CAG
sinalização PAI-dependente e injeção CagA, pois estes podem ser restaurados através hopQ
re-expressão [58]. Estes dados sugerem que H
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adesinas pode agir de duas maneiras, ou em uma cooperar ou de uma forma de máscara.
H
. pylori urease
-secreted, VacA e HtrA:? priming factores na patogénese
factores segregados exibem um elevado potencial, uma vez que pode actuar no início de infecções microbianas sem a necessidade de contacto directo ou adesão às células hospedeiras. Em secretome análises de H
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, uma vasta gama de factores secretados ou extracelulares foi identificado [59-61]. Embora a maioria das proteínas extracelulares a partir de H
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permanecem em grande parte descaracterizado, o nosso conhecimento da transpeptidase γ-glutamil transferase (GGT), H
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proteína de activação de neutrófilos (HP-NAP), urease, vacuolating cytotoxin A (VacA) e exigência de alta temperatura A (HtrA) é cada vez maior. Por exemplo, GGT foi identificado na fracção solúvel em H
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[59], e tem sido mostrado para melhorar a colonização dos ratos [62]. Curiosamente, GGT recombinante pode induzir a apoptose e paragem do ciclo celular em células AGS [63, 64], mas o mecanismo molecular ainda não foi elucidado. HP-NAP é um factor quimiotáctico de H
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que, principalmente, atrai e activa neutrófilos [65]; no entanto, ele não desempenha um papel de destaque durante as interações com células epiteliais. Além disso, têm sido descritos vários efeitos directos da urease, VacA, e HtrA em células epiteliais gástricas, incluindo a indução de apoptose e a integridade enfraquecida de adesões intercelulares (Figura 2b).
Urease
O complexo de urease tem sido muitas vezes descrito como um fator de virulência apresentados à superfície da H
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. A função principal da máquina de urease é tamponar o pH acídico, convertendo a ureia CO 2 e de amoníaco, que é necessário para neutralizar o ácido gástrico em torno das bactérias. tem sido assumido que a urease é secretado ou superfície localizada e contribui significativamente para H
. 'S pylori
capacidade de colonizar e persistir no estômago, uma vez que é, na verdade, considerada como sendo uma bactéria sensível ao ácido [66]. A importância da urease para a colonização bem sucedida tem sido destacada em diversos estudos [66-68]; No entanto, um relatório individual indica que urease-negativas H
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cepas ainda são capazes de colonizar gerbilos da Mongólia [69].
Os vários genomas seqüenciados de H
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contêm um aglomerado de genes da urease, que consiste em sete genes conservados (ureia-B e E-I). Uréia e UreB representam as subunidades estruturais de um Ni 2 + dependente complexo enzimático hexamérica. Urée, UREF, UreG e UreH são proteínas acessórias envolvidas na incorporação de níquel e enzima de montagem. Juntamente com a arginase, Urei é responsável por um fornecimento sustentado de ureia em condições ambientais ácidas [70]. Em contraste com a hipótese de urease, localizada na superfície, um outro modelo de corrente assume que a actividade da urease principal reside no citoplasma bacteriana [71].
Além do seu papel na colonização bem sucedida de H
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, urease pode também interferir indiretamente com as funções da célula hospedeira. produção de amoníaco dependente da urease contribui para a perda da integridade da junção apertado no epitélio, como demonstrado pela resistência diminuída trans-epitelial eléctrico (TEER) e processamento melhorada ocludina e internalização em culturas in vitro
[72]. Aparentemente, a ruptura da integridade da junção apertada foi independente da VacA e CagA nestes estudos, que está em nítido contraste com relatórios anteriores [73, 74]. O efeito de urease em zonas de oclus foi confirmada por outro relatório mostrando que ureB
eliminação anula H
. 'S pylori
capacidade de perturbar junções apertadas como cagA- ou processo VacA-independente. Através da regulação da cinase da cadeia leve da miosina reguladora (MLCK) e Rho cinase, UreB expressão parece ser necessária para a fosforilação de MLC [75]. Mesmo que o mecanismo através do qual detalhada H
. pylori urease activa
desta via de sinalização permanece pouco claro, estes dados podem explicar como urease contribui para as respostas inflamatórias que acompanham a ruptura da barreira epitelial.
citotoxina vacuolar A (VacA)
primeira evidência para um vacúolo segregada toxina -inducing foi encontrado em experimentos usando filtrada H
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caldo de cultura em 1988 [76]. Esta toxina foi mais tarde identificada como VacA [77, 78]. As respostas celulares ao VacA variar de vacuolização e a apoptose para a inibição das funções das células T [79, 80]. Devido a estas diferentes respostas celulares, VacA é considerado como uma toxina multifuncional. No entanto, nos últimos anos tornou-se cada vez mais claro que a maioria dos efeitos são devidos à função aniónica canais de VacA em múltiplos compartimentos subcelulares e tipos de células diferentes. Dentro da sequência do gene, a diversidade da sequência de sinal (tipos de alelos S1 ou S2), a região intermédia (tipos de alelos I1 ou I2) e região média (tipos de alelos M1 ou M2) foi observada [81, 82]. Como consequência da sua estrutura de genes mosaico, a proteína de VacA é muito heterogénea e existe em diferentes variantes com diferentes actividades.
VacA é expressa como uma protoxina 140 kDa com uma região de sinal N-terminal, uma região central de formação de toxina de 88 kDa (p88) e um domínio C-terminal de Autotransporter, que é necessário para a secreção da toxina [83]. Após a secreção, VacA é processada em duas subunidades, denominada VacA p33 e VacA p55 acordo com o respectivo peso molecular, que formam hexâmeros que atravessam a membrana [84, 85]. Tem sido proposto que a VacA domínio p55 é responsável principalmente por células alvo de ligação [86], enquanto vacuolização requer uma sequência mínima composto por todo o p33 VacA e as primeiras ~ 100 aminoácidos de VacA p55 [87, 88].
o mecanismo exacto da entrada de VacA em células alvo é ainda divisório, reflectido pelo facto de vários receptores putativos foram descritos. Apresentado em células epiteliais, o EGFR pode servir como um candidato potencial para se ligarem VacA antes da sua internalização [89, 90]. Além disso, a proteína do receptor tirosina-fosfatases RPTPα [91] e RPTPβ [92] têm sido descritos como receptores VacA que promovem a vacuolização VacA-dependente. VacA ligação a esfingomielina em jangadas lipídicas foi também demonstrado ser um evento importante na vacuolização VacA mediada por [93]. Em contraste com a indução de grandes vacúolos, VacA também promove a formação de autofagossomas em células epiteliais gástricas, o que requer a sua actividade de formação de canal [94]. A relacionada com o receptor de lipoproteína de baixa densidade proteína-1 (LRP1) tem sido proposto para actuar como um receptor que interage com VacA para promover autofagia e apoptose [95]. Outros receptores das células hospedeira putativos para H
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VacA têm sido sugeridas; no entanto, ainda é incerto se eles funcionam como receptores genuínos. Uma vez que não é claro se os receptores identificados VacA funcionar independentemente uns dos outros, a identificação de uma gama diversificada de tais receptores implica uma rede complexa de interacções e poderia explicar as funções pleiotrópicas atribuídos a H
. pylori
Vaca. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final.

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